Всасывание (абсорбция, от лат. absorbeo — всасываю) — процесс, в результате которого вещество поступает с места введения в кровь и/или лимфатическую си­стему. Всасывание Л В начинается сразу после введения Л В в организм. От того, каким путем Л В вводится в организм, зависит скорость и степень его всасыва­ния, а в конечном итоге скорость наступления эффекта, его величина и продол­жительность.

Пути введения лекарственных средств

Различают энтеральные (через пищеварительный тракт) и парентеральные (ми­нуя пищеварительный тракт) пути введения лекарственных средств.

А . Энтеральные пути введения

К энтеральным (от греч. ento — внутри и enteron — кишка) путям введения от­носятся:

сублингвальный (под язык);

трансбуккальный (за щеку);

пероральный (внутрь, per os);

ректальный (через прямую кишку, per rectum ).

Сублингвальное и трансбуккальное введение. При сублингвальном и трансбук-кальном путях введения через слизистую оболочку ротовой полости хорошо вса­сываются липофильные неполярные вещества (всасывание происходит путем пассивной диффузии) и относительно плохо - гидрофильные полярные.

Сублингвальный и трансбуккальный пути введения имеют ряд положитель­ных черт:

они просты и удобны для больного;

вещества, введенные сублингвально или трансбуккально, не подвергаются воздействию хлористоводородной кислоты;

вещества попадают в общий кровоток, минуя печень, что предотвращает их преждевременное разрушение и выделение с желчью, т. е. устраняется так назы­ваемый эффект первого прохождения через печень;

вследствие хорошего кровоснабжения слизистой оболочки полости рта вса­сывание Л В происходит довольно быстро, что обеспечивает быстрое развитие эф­фекта. Это позволяет использовать такие пути введения при неотложных состоя­ниях.

Однако из-за небольшой всасывающей поверхности слизистой оболочки по­лости рта сублингвально или трансбуккально можно вводить только высокоак­тивные вещества, применяемые в небольших дозах, такие как нитроглицерин, некоторые стероидные гормоны. Так, для устранения приступа стенокардии суб­лингвально применяют таблетки, содержащие 0,5 мг нитроглицерина — эффект наступает через 1—2 мин.

Пероральное введение. При введении лекарственных средств внутрь основным механизмом всасывания ЛВ является пассивная диффузия - таким образом лег­ко всасываются неполярные вещества. Всасывание гидрофильных полярных ве­ществ ограничено из-за небольшой величины межклеточных промежутков в эпи­телии ЖКТ. Немногие гидрофильные Л В (леводопа, производное пиримидина — фторурацил) всасываются в кишечнике путем активного транспорта.

Всасывание слабокислых соединений (ацетилсалициловой кислоты, барбиту­ратов и др.) начинается уже в желудке, в кислой среде которого большая часть вещества неионизирована. Но в основном всасывание всех ЛВ, включая слабые кислоты, происходит в кишечнике. Этому способствует большая всасывающая поверхность слизистой оболочки кишечника (200 м 2) и ее интенсивное крово­снабжение. Слабые основания всасываются в кишечнике лучше, чем слабые кислоты, так как в щелочной среде кишечника слабые основания в основном на­ходятся в неионизированной форме, что облегчает их проникновение через мем­браны эпителиальных клеток.

На всасывание лекарственных веществ оказывает также влияние их способ­ность растворяться в воде (для достижения места всасывания вещества должны растворяться в содержимом кишечника), размер частиц вещества и лекарствен­ная форма, в которой его назначают. При применении твердых лекарственных форм (таблеток, капсул) большое значение имеет скорость, с которой они распа­даются в кишечнике. Быстрая распадаемость таблеток (или капсул) способствует достижению более высокой концентрации вещества в месте всасывания. Для за­медления всасывания и создания более постоянной концентрации ЛВ использу­ют лекарственные формы с замедленным (контролируемым) высвобождением Л В. Таким образом можно получить препараты так называемого пролонгированного действия, которые в отличие от обычных препаратов действуют гораздо дольше (блокатор кальциевых каналов нифедипин в обычных лекарственных формах на­значают 3 раза в сутки, а его пролонгированные формы 1-2 раза в сутки).

Принятые внутрь лекарственные вещества подвергаются воздействию хлори­стоводородной кислоты и пищеварительных ферментов желудочно-кишечного тракта. Так, например, бензилпенициллин разрушается хлористоводородной кис­лотой желудочного сока, а инсулин и другие вещества полипептидной структу­ры - протеолитическими ферментами. Чтобы избежать разрушения некоторых веществ под действием хлористоводородной кислоты желудочного сока, их на­значают в специальных лекарственных формах, а именно в виде таблеток или капсул с кислоторезистентным покрытием. Такие лекарственные формы без из­менения проходят через желудок и распадаются только в тонком кишечнике (ки-шечнорастворимые лекарственные формы).

На всасывание Л В в ЖКТ могут оказывать влияние и другие факторы. В част­ности, оно зависит от моторики ЖКТ. Так, всасывание многих ЛВ, в особенности слабых оснований (пропранолола, кодеина и др.), которые в щелочной среде ки­шечника находятся преимущественно в неионизированной форме, происходит более интенсивно при ускорении опорожнения желудка (например, при приме­нении гастрокинетика метоклопрамида). Обратный эффект наблюдается при вве­дении веществ, задерживающих опорожнение желудка, таких как М-холинобло-каторы (например, атропин). В то же время усиление моторики кишечника и, следовательно, ускорение продвижения содержимого по кишечнику может нару­шить всасывание медленно всасывающихся веществ.

Количество и качественный состав содержимого кишечника также влияют на всасывание ЛВ в ЖКТ. Составные компоненты пищи могут нарушать всасыва­ние лекарственных веществ. Так, кальций, содержащийся в большом количестве в молочных продуктах, образует с тетрациклиновыми антибиотиками плохо вса­сывающиеся комплексы. Таннин, содержащийся в чае, образует с препаратами железа нерастворимые таннаты. Некоторые лекарственные средства существен­но влияют на всасывание других ЛВ, назначаемых одновременно. Так, колес-тирамин (применяется при атеросклерозе для снижения уровня атерогенных липопротеинов) связывает в кишечнике желчные кислоты и таким образом пре­пятствует всасыванию жирорастворимых соединений, в частности витаминов К, А, Е, D . Кроме того, он препятствует всасыванию тироксина, варфарина и не­которых других ЛВ.

Из тонкого кишечника вещества всасываются в воротную (портальную) вену и с током крови сначала попадают в печень и только потом в системный крово­ток. В печени большинство ЛВ частично биотрансформируется (и при этом инактивируется) и/или выделяется с желчью, поэтому в системный крово­ток поступает только часть всосавшегося вещества. Этот процесс называется эф­фектом первого прохождения через печень или элиминацией при первом про­хождении через печень (элиминация включает биотрансформацию и выведение).

В связи с тем, что лекарственные вещества оказывают резорбтивное действие только после того как они достигли системного кровотока (и затем распредели­лись по органам и тканям), вводится понятие биодоступность.

Биодоступность — часть введенной дозы лекарственного вещества, которая в неизмененном виде достигла системного кровотока. Биодоступность обычно выражают в процентах. Биодоступность вещества при внутривенном введении принимается равной 100%. При введении внутрь биодоступность, как правило, меньше. В справочной литературе обычно приводят значения биодоступности лекарственных веществ для введения внутрь.

При введении внутрь биодоступность лекарственных веществ может быть сни­жена по разным причинам. Некоторые вещества частично разрушаются под вли­янием хлористоводородной кислоты и/или пищеварительных ферментов желу­дочно-кишечного тракта. Некоторые ЛВ недостаточно хорошо всасываются в кишечнике (например, гидрофильные полярные соединения) или неполностью высвобождаются из таблетированных лекарственных форм, что также может быть причиной их низкой биодоступности. Известны вещества, которые метаболизи-руются в стенке кишечника.

Кроме того, многие вещества, перед тем как попасть в системный кровоток, подвергаются весьма интенсивной элиминации при первом прохождении через печень и по этой причине имеют низкую биодоступность. Соответственно, дозы таких Л В при введении внутрь обычно превышают дозы, необходимые для дости­жения того же эффекта при парентеральном или сублингвальном введении. Так, нитроглицерин, который практически полностью всасывается из кишечника, но при первом прохождении через печень элиминируется более чем на 90%, назна­чают сублингвально в дозе 0,5 мг, а внутрь в дозе — 6,4 мг.

Для сравнительной характеристики препаратов, в частности, препаратов, про­изводимых различными фармацевтическими предприятиями и содержащих одно и то же вещество в одинаковой дозе, используют понятие «биоэквивалентность». Два препарата считаются биоэквивалентными, если они обладают одинаковой биодоступностью и константой скорости всасывания (характеризует скорость по­ ступления ЛВ в системный кровоток из места введения). При этом биоэквива­лентные препараты должны обеспечивать одинаковую скорость достижения мак­ симальной концентрации вещества в крови.

Пероральный путь введения, так же как сублингвальный, имеет некоторые пре­ имущества перед парентеральными путями введения, а именно является наибо­ лее простым и удобным для больного, не требует стерильности препаратов и спе­ циально обученного персонала. Однако внутрь можно вводить только те вещества, которые не разрушаются в ЖКТ, кроме того, на степень всасывания оказывает влияние относительная липофильность ЛВ. К недостаткам этого пути введения можно также отнести зависимость всасывания лекарственных веществ от состоя­ния слизистой оболочки и моторики кишечника от рН среды и состава содержи­мого кишечника, в частности от взаимодействия с компонентами пищи и други­ми Л В. Значительным недостатком является также то, что многие Л В частично разрушаются при первом прохождении через печень.

Кроме того, сами ЛВ могут оказывать влияние на процесс пищеварения и вса­сывание пищевых веществ, в том числе на усвоение витаминов. Так, например, осмотические слабительные средства затрудняют всасывание пищевых веществ из кишечника, а антацидные средства, нейтрализуя хлористоводородную кисло­ту желудочного сока, нарушают процесс переваривания белков.

Использование перорального пути введения иногда просто недоступно у не­ которых больных (при отказе больного принимать лекарства, при нарушении акта глотания, упорной рвоте, в бессознательном состоянии, в раннем детском возра­ сте). В этих случаях лекарственные средства можно вводить по тонкому желудоч­ ному зонду через носовые ходы или через рот в желудок и/или двенадцатиперст­ ную кишку.

Ректальное введение. Введение лекарственных средств в прямую кишку (рек­ тально) используется в тех случаях, когда невозможен пероральный путь введе­ ния (например, при рвоте) или лекарственное вещество обладает неприятным вку­ сом и запахом и разрушается в желудке и верхних отделах кишечника. Очень часто ректальный путь введения используется в педиатрической практике.

Ректально лекарственные вещества назначаются в форме суппозиториев или в лекарственных клизмах объемом 50 мл. При введении таким путем веществ, раз­ дражающих слизистую оболочку прямой кишки, их предварительно смешивают со слизями и подогревают до температуры тела для лучшего всасывания.

Из прямой кишки лекарственные вещества быстро всасываются и поступают в общий кровоток, на 50% минуя печень. Ректальный путь не используется для введения высокомолекулярных лекарственных веществ белковой, жировой и по-лисахаридной структуры, поскольку из толстого кишечника эти вещества не вса­ сываются. Некоторые вещества вводят ректально для местного воздействия на слизистую оболочку прямой кишки, например, свечи с бензокаином (анестезином).

Б . Парентеральные пути введения

К парентеральным путям введения относятся:

внутривенный;

внутриартериальный;

интрастернальный;

внутримышечный;

подкожный;

внутрибрюшинный;

под оболочки мозга; и некоторые другие.

Внутривенное введение. При таком пути введения лекарственные вещества сразу попадают в системный кровоток, чем объясняется короткий латентный период их действия.

В вену вводят водные растворы лекарственных веществ. Введение в вену боль­шинства лекарственных веществ следует производить медленно (часто после пред­варительного разведения препарата раствором натрия хлорида или глюкозы).

Однако, если нужно быстро создать высокую концентрацию лекарственного вещества в крови, его вводят быстро, струйно. Внутривенное введение растворов больших объемов осуществляют капельным (инфузионным) способом. В этих случаях используются специальные системы с капельницами, позволяющие ре­гулировать скорость введения. Последняя обычно составляет 20—60 капель в мин, что соответствует примерно 1—3 мл раствора.

В небольших количествах внутривенно можно вводить гипертонические ра­створы (например, 10-20 мл 40% раствора глюкозы). Из-за риска закупорки со­судов (эмболии) недопустимо внутривенное введение масляных растворов, сус­пензий, водных растворов с пузырьками газа. Введение в вену средств с раздражающим действием может привести к развитию тромбоза.

Внутриартериальное введение. Введение лекарственного вещества в артерию, кровоснабжающую определенный орган, дает возможность создать в нем высо­кую концентрацию действующего вещества. Внутриартериально вводят рентге-ноконтрастные и противоопухолевые препараты. В некоторых случаях внутриар­териально вводят антибиотики.

Интрастернальное введение (введение в грудину). Этот путь введения исполь­зуют при невозможности внутривенного введения, например, у детей, лиц стар­ческого возраста.

Внутримышечное введение. Лекарственные вещества обычно вводят в верхне-наружную область ягодичной мышцы. Внутримышечно вводят как липофильные, так и гидрофильные лекарственные вещества. Всасывание гидрофильных Л В при внутримышечном введении происходит в основном путем фильтрации через меж­клеточные промежутки в эндотелии сосудов скелетных мышц. Липофильные ЛВ всасываются в кровь путем пассивной диффузии. Мышечная ткань имеет хоро­шее кровоснабжение и поэтому всасывание лекарственных веществ в кровь про­исходит довольно быстро, что позволяет через 5-10 мин создать достаточно вы­сокую концентрацию лекарственного вещества в крови

Внутримышечно вводят водные растворы (до 10 мл), а для обеспечения дли­тельного эффекта - масляные растворы и суспензии, что задерживает всасыва­ние вещества из места введения в кровь. Внутримышечно нельзя вво­дить гипертонические растворы и раздражающие вещества.

Подкожное введение. При введении под кожу лекарственные вещества (липо­фильные и гидрофильные) всасываются такими же способами (т.е. путем пассив­ной диффузии и фильтрации), что и при внутримышечном введении. Однако из подкожной клетчатки лекарственные вещества всасываются несколько медлен­нее, чем из мышечной ткани, поскольку кровоснабжение подкожной клетчатки менее интенсивно, чем кровоснабжение скелетных мышц.

Подкожно вводят водные растворы и с осторожностью масляные растворы и суспензии. В подкожную клетчатку имплантируются силиконовые контейнеры; таблетированные стерильные твердые лекарственные формы им­плантируются в межлопаточную область. Подкожно нельзя вводить вещества с раздражающим действием и гипертонические растворы.

Внутрибрюшинное введение. Вещества вводят в полость брюшины между ее па­риетальным и висцеральными листками. Этот путь используется, например, для введения антибиотиков во время операций на брюшной полости.

Введение под оболочки мозга. Лекарственные вещества можно вводить суб-арахноидально или субдурально. Таким образом при инфекционных поражениях тканей и оболочек мозга вводят антибиотики, плохо проникающие через гемато-энцефалический барьер. Субарахноидальное введение местных анестетиков ис­пользуют для спинномозговой анестезии.

Внутривенное, внутриартериальное, интрастернальное, внутримышечное, под­кожное введение и введение под оболочки мозга требуют стерильных лекарст­венных форм и осуществляются квалифицированным медицинским персоналом.

Ингаляционное введение (от лат. inhalare — вдыхать). Ингаляционно вводят газообразные вещества, пары легко испаряющихся жидкостей, аэрозоли и воз­душные взвеси мелкодисперсных твердых веществ. Всасывание лекарственных веществ в кровь с большой поверхности легких происходит очень быстро. Таким образом вводят средства для ингаляционного наркоза.

Ингаляционное введение (обычно в виде аэрозолей) используют также для воз­действия на слизистую оболочку и гладкие мышцы дыхательных путей. Это один из самых распространенных способов введения бронхорасширяющих средств и препаратов глюкокортикоидов при бронхиальной астме. В этом случае всасыва­ние веществ в кровь является нежелательным, так как приводит к появлению си­стемных побочных эффектов.

Интраназальное введение. Вещества вводят в полость носа в виде капель или специальных интраназальных спреев. Всасывание происходит со слизистой обо­лочки полости носа. Таким путем вводят препараты некоторых пептидных гор­монов, которые назначают в малых дозах. Например, десмопрессин, аналог ан­тидиуретического гормона задней доли гипофиза, применяют интраназально при несахарном диабете в дозе 10-20 мкг.

Трансдермальное введение. Некоторые липофильные лекарственные вещества в форме дозированных мазей или пластырей (трансдермальные терапевтические системы) наносятся на кожу, всасываются с ее поверхности в кровь (при этом вещества попадают в системный кровоток, минуя печень) и оказывают резорб-тивное действие. В последнее время этот путь используют для введения нитро­глицерина. С помощью трансдермальных лекарственных форм можно длительно поддерживать постоянную терапевтическую концентрацию лекарственного ве­щества в крови и таким образом обеспечить продолжительный лечебный эффект. Так, пластыри, содержащие нитроглицерин, оказывают антиангинальное действие (лечебный эффект при стенокардии) в течение 12 ч.

Возможно введение ионизированных лекарственных веществ с помощью ионо-фореза (ионофоретическое введение). Всасывание таких веществ после нанесе­ния их на кожу или слизистые оболочки происходит под воздействием слабого электрического поля.

Кроме того, лекарственные вещества наносят на кожу или слизистые оболоч­ки для получения местного действия. В таких случаях используют специальные лекарственные формы для наружного применения (мази, кремы, растворы для наружного применения и т.д.). При этом всасывание ЛВ в кровь является неже­лательным.

Лекарственные вещества можно вводить также в полость плевры (противоту­беркулезные средства), в полость суставной сумки (введение гидрокортизона при ревматоидном артрите), в тело и в просвет органа (например, введение окситоцина в шейку и тело матки для остановки послеродовых кровотечений).

Пассивная диффузия. Пассивная диффузия всегда происходит в направлении от более высокой к более низкой концентрации ЛС и продолжается до выравнивания этой концентрации по обе сто­роны клеточной мембраны.

Процесс пассивной диффузии проте­кает без затраты энергии и может проходить в обоих направлени­ях, т.е. как внутрь клетки через клеточную мембрану, так и из нее.

Пассивная диффузия ЛС может осуществляться как через фос­фолипидный бислой клеточной мембраны, так и через ее поры (рис. 2.1). Через фосфолипидный бислой клеточной мембраны легко проникают липофильные (жирорастворимые) ЛС. Скорость пас­сивной диффузии липофильных ЛС не зависит от размеров их мо­лекул, а полностью определяется степенью их жирорастворимо­сти, и чем она выше, тем легче эти ЛС проникают через мембрану.

Рис. 2.1. Виды транспорта лекарственных средств через биологические клеточные мембраны (пояснение в тексте)

Не растворимые в жирах ЛС, т.е. гидрофильные, практически не растворяются в жирах и. следовательно, плохо или вообще не проникают через липидный бислой мембран. Это обусловлено тем, что молекулы гидрофильных ЛС полярны (несут отрицательный или положительный заряд), т.е. полностью ионизированы. В том случае, когда такое полярное (ионизированное) соединение подходит к наружной границе липидного бислоя, которая представ­ляет собой также полярные, т.е. заряженные, головки фосфоли­пидов, происходит электростатическое взаимодействие между молекулами ЛС и головками фосфолипидов. Если, например, эти молекулы имеют одинаковый электрический заряд, согласно за­конам электростатики они отталкиваются друг от друга.

Таким образом, гидрофильные (син.: водорастворимые, поляр­ные, ионизированные) ЛС путем массивной диффузии могут про­никать через клеточную мембрану только сквозь ее поры. Так как размер пор очень мал (не более 0,4 нм), то посредством этого механизма через клеточную мембрану могут проникать только мелкие гидрофильные молекулы. Следовательно, скорость пассив­ной диффузии гидрофильных ЛС обратно пропорциональна их мо­лекулярной массе.

Определенный вклад в проникновение гидрофильных ЛС через поры клеточных мембран вносит скорость прохождения через них потока (конвекции) воды. В специальной медицинской литерату­ре прохождение ЛС через поры клеточных мембран в некоторых случаях называют конвекционным транспортом ЛС.

Подавляющее большинство применяемых в клинической прак­тике ЛС являются либо слабыми кислотами, либо слабыми осно­ваниями (щелочами), т.е. относятся к неполярным или неиони­зированным соединениям, поэтому легко проникают через ли­пидный бислой мембран по градиенту концентрации. В настоящее время пассивную диффузию рассматривают как основной меха­низм, благодаря которому ЛС проникают через биологические мембраны.

Облегченная диффузия. Под облегченной диффузией понима­ют транспорт ЛС через клеточную мембрану по градиенту кон­центрации с помощью специализированных переносчиков (см. рис. 2.1). При этом скорость передвижения ЛС по градиенту кон­центрации выше, чем при пассивной диффузии. Посредством об­легченной диффузии через клеточные мембраны проникают ви­тамины, глюкоза, аминокислоты.

Так, например, путем облегченной диффузии преодолевает клеточ­ные мембраны витамин В 12 (цианокоболамин). В его транспортировке принимает участие специализированный транспортный белок - гастро­мукопротеид, который синтезируется в слизистой оболочке желудка и получил название «внутреннего фактора Кастла» (см. Т. 2, с. 153). В тех случаях, когда выработка внутреннего фактора Кастла в слизистой обо­лочке желудка по каким-либо причинам недостаточна, резко нарушает­ся процесс всасывания цианокоболамина и развивается В и -дефицитная пернициозная анемия (болезнь Бирмера).

Активный транспорт.

Под активным транспортом понимают перенос ЛС через клеточную мембрану против градиента концентрации. Этот вид транспорта всегда сопряжен с существенной зат­ратой энергии (см. рис. 2.1). Посредством активного транспорта через клеточные мембраны проникают витамины группы В, сте­роидные гормоны из группы кортикостероидов и другие биологи­чески активные вещества, которые, как правило, являются гид­рофобными полярными соединениями.

Лекарственные вещества, проникающие через клеточную мемб­рану посредством активного транспорта, могут преодолевать зна­чительные концентрационные градиенты.

Так, например, при транспорте ионов йода (I) в фолликулы щито­видной железы из плазмы крови градиент концентрации, против кото­рою осуществляется транспорт, составляет от 50 (в плазме крови) до 500 (в фолликулах щитовидной железы).

Пиноцитоз. Под пиноцитозом (от греч. ріпо - пить, поглощать н cytus - клетка, вместилище) - активным поглощением клет­кой вещества из окружающей среды с помощью вакуолей - по­нимают способ перемещения ЛС через клеточные мембраны, ко­торый осуществляется путем выпячивания (инвагинации) поверх­ности биологической мембраны с последующим образованием вокруг транспортируемой молекулы ЛС специальной вакуоли, которая мигрирует сквозь толщу мембраны, а затем высвобождает содержание вакуоли в цитоплазму (см. рис. 2.1). Таким способом через клеточную мембрану транспортируются макромолекулы (бел­ки, жирорастворимые витамины и т.д.).

После того, как ЛС абсорбировалось (всосалось) с места вве­дения, оно попадает в системный кровоток и оттуда - в органы или ткани-мишени. В системный кровоток попадает не все коли­чество ЛС, а лишь какая-то его часть, что обусловлено различ­ными факторами. Например, при энтеральном способе введения часть введенной дозы ЛС может инактивироваться вследствие вза­имодействия с желудочным соком, пищеварительными фермен­тами, флорой кишечника и т.д., а при парентеральном способе введения (кроме внутривенного и внутриартериального) потеря части введенной дозы ЛС может быть следствием его взаимодей­ствия с биологически активными веществами тканевой жидкости (например при подкожном и внутримышечном введении) или полостей тела (например при внутрибрюшинном или внутриплев­ральном введении) и т.д. Поэтому для оценки количества ЛС, в неизменном виде достигающего сосудистого русла, введен тер­мин биодоступность (биоусвояемость).

Под термином «биодоступность» понимают часть дозы ЛС, вы­раженную в процентах, поступившую в системный кровоток пос­ле внесосудистого введения. При сосудистых способах введения (внутривенно, внутриартериально) биодоступность составляет 100%.

На биодоступность ЛС при приеме per os влияют не только по­тери его на этапе «Ж КТ-сосудистое русло», но и его потеря при прохождении через печень. Всосавшись из кишечника в кровь. ЛС попадает в систему воротной вены печени и далее в печень. Так как печень является основным дезинтоксикационным органом, а ЛС - ксенобиотиком (от греч. xenos - чужой, bios - жизнь) чужеродным веществом, то при прохождении через печень оно частично инактивируется, т.е. теряет свою фармакологическую активность. Кроме того, определенная часть принятой дозы ЛС экскретируется (выделяется) с желчью. Потеря при всасывании в ки­шечнике и первом прохождении ЛС через печень носит название «потеря», или «элиминация, первого прохождения», а процесс называют пресистемной (первого прохождения) элиминацией.

В той или иной мере пресистемная элиминация влияет на био­усвояемость ЛС.

Например, морфин очень хорошо всасывается в тонком кишечнике (до 99% принятой дозы). Однако при первом прохождении через печень теряется до 67 % всосавшегося из кишечника в систему воротной вены количества препарата, т.е. биодоступность морфина при приеме per os составляет не более 32 %.

лекарственный антиаритмический сократительный матка

Механизмы всасывания лекарственных веществ в организме.

Всасывание - процесс поступления лекарства из места введения в кровеносное русло. Независимо от пути введения скорость всасывания препарата определяется тремя факторами:

• а) лекарственной формой (таблетки, свечи, аэрозоли);
• б) растворимостью в тканях;
• в) кровотоком в месте введения.

Существует ряд последовательных этапов всасывания лекарственных средств через биологические барьеры:

1) Пассивная диффузия . Таким путем проникают хорошо растворимые в липоидах лекарственные вещества. Диффузия происходит прямо через мембраны клеток по градиенту концентрации путем растворения в липидах мембран. Это наиболее значимый механизм, так как для большинства лекарств характерна существенно большая растворимость в липидах, чем в воде. Таким образом, для осуществления всасывания (абсорбции) по второму пути пассивной диффузии лекарство должно быть липофильно, то есть должно быть со слабой степенью ионизации. Другими словами, оно должно быть мало ионизировано, недиссоциировано.

Установлено, что если лекарственное вещество при значениях pH, свойственных средам организма, находится главным образом в неионизированном виде (то есть в липофильной форме), оно лучше растворимо в липидах, чем в воде и хорошо проникает через биологические мембраны.

И наоборот, если вещество ионизировано, оно плохо проникает через мембраны клеток в различные органы и ткани, но обладает лучшей водорастворимостью.

Таким образом, скорость и степень всасывания лекарств, например, в желудке и кишечнике зависят от того, является ли вещество преимущественно водорастворимым (ионизированным, диссоциированным) или жирорастворимым (неионизированным), а это во многом определяется тем, является ли оно (лекарство) слабой кислотой или слабым основанием.

Зная физико-химические свойства лекарственных средств и характеристику процессов проникновения ксенобиотика через различные тканевые барьеры, можно предсказать, как тот или иной препарат будет всасываться в кровь, распределяться в органах и тканях, выводиться из организма.

Лекарственные средства со свойствами сильных кислот или щелочей при pH крови и содержимого кишечника находятся в ионизированной форме и поэтому плохо абсорбируются. Например, стрептомицин, канамицин являются препаратами, обладающими свойствами сильных щелочей, поэтому всасывание их из желудочно-кишечного тракта незначительно и непостоянно. Отсюда вывод, что такие лекарства нужно вводить только парентерально.

Замечено, что всасывание лекарств снижается, замедлятся при усилении перистальтики кишечника, а также при: диареи (поносе). Изменяется абсорбция и под влияние средств, снижающих двигательную активность кишечника, например, под влиянием холинолитических средств (препараты группы атропина).

Воспалительные процессы слизистой кишечника, ее отек также сопровождаются угнетением абсорбции лекарственных средств, например резко снижается всасывание, гипотиазида у больных с застойной недостаточностью сердца.

На абсорбцию влияет и химико-физическое строение лекарственного вещества. Например, некоторые четвертичные аммониевые соединения (содержащие четырехвалентный атом азота N), являющиеся курареподатными препаратами (тубокурарин, анатруксоний, дитилин и др.) - миорелаксантами, совершенно не проникают через липидный слой клеток, а поэтому их необходимо вводить только внутривенно.

На всасывание препарата влияет и размер его частиц. Таблетки, состоящие из больших агрегатов активного вещества, даже при длительном пребывании в ЖКТ плохо распадаются и поэтому плохо всасываются. Лекарственные вещества в дисперсной форме или эмульгированные всасываются лучше.

2) Активный транспорт . В этом случае перемещение веществ через мембраны происходит с помощью транспортных систем, содержащихся в самих мембранах;

Активный транспорт предполагает, что всасывание происходит с помощью специальных носителей (облегченное всасывание) - переносчиков, то есть оно предполагает перенос некоторых веществ через клеточные мембраны с помощью имеющихся в них белковых переносчиков (белков-ферментов или транспортных белков). Так осуществляется перенос аминокислот (сахаров, пиримидиновых оснований) через гематоэнцефалический барьер, плаценту, слабых кислот - в проксимальных канальцах почек.

Активный транспорт - осуществляется специальными носителями с потреблением энергии и может протекать против градиента концентрации; для данного механизма характерны избирательность, конкуренция двух веществ за один носитель и «насыщаемость», то есть достижение максимальной скорости процесса, лимитируемой количеством носителя и не увеличивающейся при дальнейшем повышении концентрации абсорбируемого вещества; таким способом всасываются гидрофильные полярные молекулы, ряд неорганических ионов, сахаров, аминокислот и др.;

Важно помнить, что влиять на активный транспорт мы практически не можем.

• 3) Фильтрация (конвекционный транспорт) - прохождение молекул лекарственного вещества через поры мембран, что имеет достаточно ограниченное значение в связи с незначительной величиной пор (в среднем до 1 нм); кроме величины молекул фильтрация зависит от их гидрофильности, способности к диссоциации, соотношения заряда частиц и пор, а также от гидростатического, осмотического и онкотического давлений; таким путем всасываются вода, некоторые ионы и мелкие гидрофильные молекулы;
• 4) Пиноцитоз . Лекарственные средства, молекулярная масса которых превышает 1000 дальтон, могут войти в клетку только с помощью пиноцитоза, то есть поглощения внеклеточного материала мембранными везикулами. Данный процесс особенно важен для лекарственных средств полипептидной структуры, а также, по-видимому, комплекса цианокобаламина (витамин В-12) с внутренним фактором Касла.

Перечисленные механизмы абсорбции (всасывания) «работают», как правило, параллельно, но преобладающий вклад вносит обычно один из них (пассивная диффузия, активный транспорт, фильтрация, пиноцитоз). Так, в ротовой полости и в желудке главным образом реализуется пассивная диффузия, в меньшей степени - фильтрация. Другие механизмы практически не задействованы.

В тонком кишечнике нет препятствий для реализации всех механизмов всасывания; какой из них доминирует, зависит от лекарственного средства.

В толстом кишечнике и прямой кишке преобладают процессы пассивной диффузии и фильтрации. Они же являются основными механизмами всасывания лекарственных средств через кожу.

Применение любого лекарства с лечебной или профилактической целью начинается с его введения в организм или нанесения на поверхность тела. От путей введения зависят скорость развития эффекта, его выраженность и продолжительность.

Распределение и транспорт лекарственных веществ в организме

После абсорбции лекарственные вещества попадают, как правило, в кровь, а затем разносятся в разные органы и ткани. Характер распределения лекарственного средства определяется множеством факторов, в зависимости от которых лекарство будет распределяться в организме равномерно или неравномерно. Следует сказать, что большинство лекарственных средств распределяется неравномерно и лишь незначительная часть - относительно равномерно (ингаляционные средства для наркоза). Наиболее важными факторами, влияющими на характер распределения лекарственного средства, являются:

• 1) растворимость в липидах,
• 2) степень связывания с белками плазмы крови,
• 3) интенсивность регионарного кровотока.

Растворимость в липидах лекарственного средства определяет способность его проникать через биологические барьеры. Это прежде всего, стенка капилляров и клеточные мембраны, являющиеся основными структурами различных гистогематических барьеров, в частности, таких как, гематоэнцефалический и плацентарный барьеры. Неионизированные жирорастворимые лекарственные средства легко проникают через клеточные мембраны и распределяются во всех жидких средах организма. Распределение лекарственных средств, плохо проникающих через клеточные мембраны (ионизированные лекарственные вещества), осуществляется не столь равномерно.

Проницаемость ГЭБ возрастает при повышении осмотического давления плазмы крови. Различные заболевания могут изменять распределение лекарств в организме. Так развитие ацидоза может способствовать проникновению в ткани лекарств - слабых кислот, которые меньше диссоциируются в таких условиях.

Иногда распределение лекарственного вещества зависит от сродства препарата к тем или иным тканям, что приводит к их накоплению в отдельных органах и тканях. В качестве примера можно назвать образование тканевого депо в случае использования препаратов, содержащих йод (J) в тканях щитовидной железы. При использовании тетрациклинов последние могут избирательно накапливаться в костной ткане, в частности, зубах. Зубы в таком случае, особенно у детей, могут приобрести желтую окраску.

Такая избирательность действия обусловлена сродством тетрациклинов к биологическим субстратам костной ткани, а именно образованием

тетрациклинкальциевых комплексов по типу хелатов (hela - клешня рака). Данные факты важно помнить, особенно педиатрам и акушер-гинекологам.

Некоторые препараты могут в больших количествах накапливаться внутри клеток, образуя клеточные депо (акрихин). Происходит это за счет связывания лекарственного вещества с внутриклеточными белками, нуклепротеидами, фосфолипидами.

Некоторые средства для наркоза в силу своейлипофильности могут образовывать жировые депо, что также следует учитывать.

Депонируются лекарственные средства, как правило, за счет обратимых связей, что в принципе, определяет продолжительность их нахождения в тканевых депо. Однако если образуются стойкие комплексы с белками крови (сульфадиметоксин) или тканей (соли тяжелых металлов), то нахождение этих средств в депо существенно удлиняется.

Следует также иметь ввиду, что после всасывания в системный кровоток большая часть лекарственного вещества в первые минуты попадает в те органы и ткани, которые наиболее активно перфузируются кровью (сердце, печень, почки). Медленнее происходит насыщение лекарственным средством мышц, слизистных оболочек, кожи и жировой ткани. Для достижения терапевтических концентраций лекарственных веществ в этих тканях требуется время от нескольких минут до нескольких часов.

От пути введения лекарственного средства во многом зависит, сможет ли оно попасть к месту действия (в биофазу) (например, в очаг воспаления) и оказать лечебный эффект.

Прохождение лекарственных средств через пищеварительный тракт тесно связано с их растворимостью в липидах и ионизацией. Установлено, что при приеме лекарственных веществ внутрь скорость их абсорбции в различных отделах ЖКТ неодинакова. Пройдя через слизистую оболочку желудка и кишечника, вещество поступает в печень, где под действием ферментов печени подвергается значительным изменениям. На процесс всасывания лекарства в желудке и кишечнике оказывает влияние рН. Так, в желудке рН 1-3, что способствует более легкому всасыванию кислот, а повышение в тонкой и толстой кишках рН до 8 оснований. В то же время в кислой среде желудка некоторые препараты могут разрушаться, например бензилпенициллин. Ферменты ЖКТ инактивируют белки и полипептиды, а соли желчных кислот могут ускорить всасывание лекарств или замедлить, образуя нерастворимые соединения. На скорость всасывания в желудке влияют состав пищи, моторика желудка, интервал времени между едой и приемом препаратов. После введения в кровеносное русло лекарство распределяется по всем тканям организма, при этом важны растворимость его в липидах, качество связи с белками плазмы крови, интенсивность регионарного кровотока и другие факторы. Значительная часть лекарства в первое время после всасывания попадает в органы и ткани, наиболее активно кровоснабжающиеся (сердце, печень, легкие, почки), а мышцы, слизистые оболочки, жировая ткань и кожные покровы насыщаются лекарственными веществами медленно. Водорастворимые препараты, плохо всасывающиеся в пищеварительной системе, вводятся только парентерально (например, стрептомицин). Жирорастворимые препараты (газообразные анестетики) быстро распределяются по всему организму.

Фармакокинетика – это раздел фармакологии, который изучает различные этапы прохождения распределение по органам и тканям, биотрансформация, выведение ЛС из организма.

От пути введения препарата в организм зависит:

Скорость и полнота доставки ЛС в очаг болезни;- эффективность и безопасность применения лекарств

1. Энтеральный путь введения – путь поступления лекарств в организм через ЖКТ.

Удобство применения;- безопасность - проявление местного и резорбтивного эффектов.

К энтеральному пути относится:- пероральный - сублингвальный - интрадуоденальный - ректальный

2. Парентеральный путь введения –минуя органы ЖКТ.- достижение точной дозировки;

Быстрая реализация эффекта ЛС.

1. Всасывание - процесс поступления лекарства из места его введения в системный кровоток при внесосудистом введении.

Скорость всасывания ЛС зависит от:- лекарственной формы препарата;- степени растворимости ЛС в жирах или в воде;- дозы или концентрации ЛС;- пути введения;- интенсивности кровоснаб орг и тканей.

Скорость всасывания при пероральном применении ЛС зависит от:

РН среды в различных отделах ЖКТ;

Характера и объема содержимого желудка;

Микробной обсемененности кишок;

Активности пищевых ферментов;

Состояния моторики ЖКТ;

Процесс всасывания ЛС характеризуется следующими фармакокинетическими параметрами:

Биодоступность (f) – относительное количество препарата, которое поступает из места введения в кровь

Период полуабсорбции (t .α) – время, необходимое для всасывания из места введения в кровь. введенной дозы (ч, мин).

Время достижения максимальной концентрации (tmax) – это время, за которое достигается максимальная концентрация ЛС в крови

2. Биотранспорт – обратимые взаимодействия ЛВ с транспортными белками плазмы крови и мембранами эритроцитов.

Фармакологической активностью обладает лишь несвязанная с белком) фракция, а связанная – является своего рода резервом препарата в крови.

Связанная часть ЛС с транспортным белком определяет:

Силу фармакологического действия лекарства;

Продолжительность фармакотерапевтическогоего действия.

3. Распределение лекарств в организме.

Как правило, лекарства в организме распределяются по органам и тканям неравномерно с учетом их тропности (сродства).

На характер распределения лекарств в организме влияют следующие факторы:

Степень растворимости в липидах;

Интенсивность местного) кровоснабжения;

Степень сродства к транспортным белкам;

Состояние био барьеров

Основными местами распределения ЛС в организме являются:

Внеклеточная жидкость;

Внутриклеточная жидкость;

Жировая ткань.

Основные механизмы всасывания:

пассивная диффузия – через мембрану, по градиенту концентрации веществ, без затраты энергии. Легко всасываются липофильные вещества. Чем липофильность вещества, тем легче они проникают через клеточную мембрану.

фильтрация – через поры мембраны. Диффундируют вода, некоторые ионы, гидрофильные молекулы.

Активный транспорт – транспортные системы клеточных мембран =>избирательность к определенным соединениям, возможность конкуренции, насыщаемость, против градиента концентрации. Всасываются гидрофильные полярные молекулы, неорганические.ионы, сахара, а/кислоты.

Пиноцитоз – инвагинация клеточной мембраны с последующим образованием пузырька. Он мигрирует по цитоплазме к противоположной стороне клетки =>экзоцитоз.

Всасывание зависит от: функционального состояния слизистой, рН среды, кол-ва и качества содержимого клетки.

Биодоступность – кол-во неизмененного вещества, которое достигло плазмы крови, относительно.исходной дозы препарата. Системное действие вещества – после его попадания в кровоток.

Определение биодоступности :

Измерить площадь под кривой, которая отражает зависимость между концентрацией вещества в плазме и временем (прямопропорц. количеству вещества, попавшему в системный кровоток).

Определить мах концентрацию свободного вещества в плазме и время для ее достижения

В/в – биоД=100%

Ректально=>всасывание быстро, минуя ЖКТ, без токсического действия на печень.

Парентерально:п/к, в/м, в/в, в/а, в/брюшинно, ингаляционно, субарахноидально, субокципитально, интрастернально, интраплеврально, интраназально.

Распределение лекарств.средств в организме. Депонирование.

Биологические барьеры: клеточная стенка, стенка капилляров, ГЭБ, плацентарный,

Стенка капилляров – пористая мембрана 2 нм, белки плазмы плохо проходят.

Клет.мембрана – гидрофильные соединения не диффундируют.

ГЭБ – нет пор, нет пиноцитоза, плохо проходят полярные соединения, липофильные молекулы легко. Основной механизм – диффузия, активный транспорт. Не эффективен – эпифиз, задн.доля гипофиза. При патологических состояниях его проницаемость .

Плацентарный барьер – липофильные соединения диффузно, ионизирующие полярные вещества плохо проходят.

Экстарцеллюлярное депо – белки плазмы.

Места депонирования: соединительная ткань, костная ткань. + клет. и жировые депо.

Депонирование веществ за счет обратимых связей.

Vd – кажущийся объем распределения.

Vd = общее количество вещества в организме/ концентрация вещества в плазме =>картина офракции вещ-ва

Vd для липофильных соединений -(в плазме) Vd -↓ (в крови)

Kelim – скорость элиминации, t 1/2 – период п/жизни.

ГЛАВА 3 ВСАСЫВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

ГЛАВА 3 ВСАСЫВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

М.И. Савельева

3.1. ОБЩИЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ВСАСЫВАНИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Абсорбция, распределение, метаболизм и выделение - биологические процессы, важные в оценке фармакокинетики ЛС. На эти процессы влияют физико-химическая природа ЛС и пути их введения в организм, что определяет начало действия, его продолжительность и интенсивность фармакологического ответа ЛС. Например, парентеральный (внутрисосудистый) путь введения ЛС лишён стадии абсорбции, что обеспечивает непосредственное начало его действия при введении в организм человека. Для внесосудистых (энтеральных, аппликационных и специализированных) путей введения ЛС, когда ЛС перед достижением системного кровотока диффундируют через барьер, характерна задержка начала действия, величина которой зависит от сложности барьера, физико-химических особенностей препарата и его лекарственной формы. Многочисленность путей введения обусловлена стремлением врача либо быстрее воздействовать на патологический процесс, либо осуществлять постоянное на него воздействие при длительной терапии, минуя пути разрушения ЛС в организме. Немаловажный фактор при выборе пути введения препарата - его доступность, возможность обойтись без посто-

янного наблюдения медперсонала, избежать развития нежелательных лекарственных реакций. Следующие разделы в этой главе систематизируют абсорбционный процесс и его особенности, в зависимости от путей введения ЛС в организм человека.

3.2. ПУТИ ВВЕДЕНИЯ ПРЕПАРАТОВ

Эти ЛС необходимо вводить непосредственно в системный кровоток, поэтому эти пути введения называют «парентеральные» или «внутрисосудистые».

Инъекционный путь введения непосредственно в сосудистую систему:

Внутривенный;

Внутриартериальный.

Основное достоинство внутривенного способа введения - непосредственное поступление препарата в кровь - обеспечивает быстроту наступления эффекта, а также точность дозировки. Внутривенный путь введения незаменим в экстренных ситуациях. ЛС можно вводить быстро (болюсно), относительно медленно (в течение нескольких минут), медленно и длительно (капельно). Последний способ нередко применяют в комбинации с болюсным внутривенным введением с целью быстрого достижения в крови терапевтической концентрации ЛС и последующего длительного его поддержания (например, введение лидокаина у больных с острым инфарктом миокарда, осложненным желудочковой экстрасистолией). Как внутривенный, так и внутриартериальный путь введения позволяет избежать быстрой биотрансформации препарата в печени, характерной для многих ЛС, применяемых перорально (пропранолол, верапамил, лидокаин и т.д.). Поэтому при внутриартериальном и внутривенном введении доза их в несколько раз меньше пероральной. Внутриартериальный путь введения используют значительно реже, чем внутривенный, и только по особым показаниям.

К этой категории относят ЛС, которые перед достижением системного кровотока должны пройти через тканевой барьер. Цель использования этих внесосудистых путей введения - достижение системного, а не местного эффекта.

Пероральные пути введения:

Пероральный;

Сублингвальный;

Буккальный.

Ингаляционный путь.

Инъекция в тело, но не в сосудистую систему:

Подкожная;

Внутримышечная;

Внутрикожная.

Назальный;

Ректальный;

Влагалищный.

К этой категории относят местные, или аппликационные внесосудистые пути введения ЛС, цель которых - достижение системного эффекта посредством нанесения ЛС на кожу. Абсорбция через кожу, которая представлена наиболее удалённым от сосудов роговым слоем (stratum corneum), - это более сложный путь, чем пути введения первой категории. В дополнение к физико-химическим особенностям препарата и его лекарственной форме, такие экологические факторы, как влажность, температура и физиологические условия кожи играют важную роль в абсорбционном процессе. Абсорбция ЛС, даже очень липофильных, происходит не сразу, так как концентрация препарата в плазме постепенно повышается после преодоления порога наименьшей концентрации.

Местные пути введения:

Трансдермальный;

К этой категории относят ЛС, имеющие специализированные пути введения, которые предназначены для местной и целевой терапии. В частности, эти внесосудистые пути введения используют врачи хирургических специальностей (нейрохирурги, торакальные и абдоминальные хирурги, офтальмологи, нефрологи, гинекологи и урологи). Несмотря на то, что цель их использования - достижение местного и целевого эффекта, часть препарата может достигать системного кровотока и соответственно вызывать системный эффект.

Вид инъекции:

Непосредственно в поражённый орган или в ткань;

Эпидуральный (также используют термины «перидуральный» и «экстрадуральный»);

Интрацекальный;

Интрацистернальный;

Интракардиальный;

Интравентрикулярный;

Интраокулярный;

Интраартикулярный;

Интраперитонеальный.

Пути введения через естественные отверстия:

Интрааурикулярный;

Внутриматочный;

Интрауретральный;

Конъюнктивальный.

Конъюнктивальное введение ЛС применяют для местной терапии заболеваний глаз. Конъюнктива хорошо абсорбирует препараты. Примером этого может служить местное использование различных ЛС для лечения глаукомы или офтальмологических инфекций.

В следующих разделах рассмотрим только те пути введения, где препараты должны пересечь барьер перед тем, как попасть в системный кровоток для общего распределения. Пути введения, которые обходят абсорбционный процесс и вызывают только местный эффект, в этой главе не рассмотрены.

3.2.1. Абсорбция ЛС в желудочно-кишечном тракте

Попадание ЛС в системный кровоток после всасывания из пищеварительного тракта определяется как последовательность проникновения препарата из просвета тонкой кишки через её стенку и последующей диффузией через капилляры в кровь.

3.2.1.1. Факторы, влияющие на абсорбцию в желудочно-кишечном тракте

Среди факторов, которые влияют на абсорбцию ЛС, введённых пероральным путём, важными считаются следующие.

Влияние различной региональной рН пищеварительного тракта на фармакокинетику (рКа) препарата.

Процесс эвакуации содержимого из желудка в кишечник, или желудочное опорожнение.

Кишечная подвижность, определяемая как наименьшее время транзита через тонкий кишечник (SITT).

Первичное прохождение:

Печёночное;

Желудочно-кишечная микрофлора;

Кишечные метаболические ферменты, типа цитохрома Р450 3А4 (СУР3А4);

Гликопротеин-Р.

Заболевания.

Другие факторы.

3.2.1.2. Влияние различного рН в пищеварительном тракте на абсорбцию препаратов

ЛС, введённые перорально, проходят через две различные среды: желудочную и тонкого кишечника. Кроме анатомических различий, существуют различия в рН, что влияет на абсорбцию слабокислых и основных веществ. Желудочный рН натощак очень низкий и сопоставим c pH 0,15 М HCl. Однако во время еды, из-за буферной роли пищи, желудочная рН повышается и таким образом она изменяется в течение всего дня. Щелочная среда тонкого кишечника остаётся более стабильной и мало меняется в течение жизни; рН тонкого кишечника возрастает от 5,5-6,0 - в двенадцатиперстной кишке до 9-11 - в подвздошной кишке (приблизительно).

Поскольку способность к всасыванию многих ксенобиотиков, которые являются либо слабыми кислотами или слабыми основаниями, зависит от константы диссоциации, то только неионизированные формы молекул способны к проникновению через мембрану барьера. Поэтому низкий рН желудка увеличивает концентрацию неионизированных слабокислых препаратов, а высокий рН кишечника формирует неионизированные слабоосновные препараты. Таким образом, слабоосновные препараты в желудке и слабокислые препараты в кишечнике находятся в ионизированной форме. Уравнение Гендерсона-Хассельбаха может быть использовано к взаимоотношениям между фармакокинетикой (рКа) препарата и рН пищеварительного тракта как отношение между ионизированными и неионизированными разновидностями молекул.

Поэтому при рН=2 для каждых 10 неионизированных молекул препарата А с рКа=3 только одна молекула будет ионизирована. Отношение меняется значительно для препарата В с рКа=8, где для каждой неионизированной молекулы 10 6 молекул будут ионизированы. При рН=7 отношения для препаратов А и В будут выглядеть как 10 -4 и 10 -1 соответственно. Таким образом, чем выше рН для слабоосновных препаратов, тем больше неионизированных молекул, а для кислых препаратов - больше ионизированных молекул и наоборот - при низком рН.

Было замечено, что, хотя слабокислые препараты находятся в основном в неионизированной форме в желудке, они абсорбируются главным образом в кишечнике. Причины этого: ограниченная поверхность желудка, непроницаемость желудочной стенки для малых гидрофильных молекул и короткий по времени промежуток нахождения ЛС в желудке. Таким образом, разумно предположить, что большинство слабокислых ЛС также абсорбируется в тонком кишечнике. Однако начало действия для кислых препаратов более раннее (непосредственно при попадании в тонкий кишечник), чем для основных препаратов.

3.2.1.3. Опорожнение желудка, или желудочная эвакуация

Опорожнение желудка и прохождение пищи в кишечник регулируется гуморальной и нервной системами. Сокращения желудка и тонкой кишки скоординированы между собой. Этот процесс можно представить в виде следующей схемы. Проглоченная пища, предварительно измельчённая в ротовой полости и смешанная со слюной, поступает в кардиальный отдел желудка. За счёт постоянных перистальтических движений пищевой комок перемещается в дистальный отдел. Дистальная часть желудка растирает пищу до мелких частиц и выполняет функцию ворот, пропуская в двенадцатиперстную кишку только жидкость и малые частицы, и не допуская обратного заброса пищи. Перистальтические сокращения проксимального и дистального отде-

лов желудка находятся под контролем блуждающего нерва, основным нейромедиатором которого выступает ацетилхолин. Ацетилхолин взаимодействует с рецепторами гладкомышечных клеток желудка, тем самым стимулируя их сокращение и расслабление во время акта глотания. Помимо этого, ряд гормонов также оказывает влияние на сокращения желудка, усиливая или ослабляя их. Например, холецистокинин снижает перистальтику проксимального отдела желудка, в то же время стимулируя сокращения дистального отдела, а секретин и соматостатин ослабляют сокращения обоих отделов.

Желудочная эвакуация занимает то время, за которое желудок освобождается от своего содержимого, которое дальше попадает в двенадцатиперстную кишку. Отклонение от нормального времени желудочной эвакуации в сторону увеличения способствует развитию задержки начала действия определённых ксенобиотиков и/или различных лекарственных форм препаратов. Согласно теории зависимости способности всасывания от константы диссоциации, слабоосновные препараты, ожидающие перехода в ионизированную форму в желудке, при медленной скорости желудочной эвакуации могли бы отсрочить начало действия основных ЛС. На скорость желудочной эвакуации влияют следующие факторы.

Препараты, которые блокируют ацетилхолиновые рецепторы гладкомышечных клеток желудка, задерживая эвакуацию желудочного содержимого (например, пропантелин ¤).

Высокая кислотность желудочного химуса также задерживает эвакуацию содержимого желудка.

Химический состав химуса в пределах желудка определяет время желудочной эвакуации. У людей жидкости выводятся приблизительно за 12 мин, а твёрдые частицы - приблизительно за 2 ч, в зависимости от химического состава химуса. Углеводы эвакуируются быстрее, чем белки, а белки быстрее, чем жиры.

Желудочная эвакуация соответствует калорийности содержимого желудка так, что число калорий, переданных тонкому кишечнику, остается постоянным для различных питательных веществ в течение долгого времени, но эвакуация содержимого из желудка идёт тем медленнее, чем более богата пища калориями.

Скорость желудочной эвакуации зависит от количества потребленной пищи. Например, изменение количества твёрдой пищи с 300 до 1692 г увеличивает время эвакуации из желудка с 77 до 277 мин. Размер частиц пищи также имеет значение, так как

крупные частицы пищи оказывают давление на стенки желудка, тем самым стимулируя эвакуацию содержимого желудка.

Моделирование рецепторов тонкого кишечника (например, дуоденальных рецепторов, чувствительных к осмотическому давлению) гипертоническим или гипотоническим раствором замедляет желудочную эвакуацию.

Температура твёрдой или жидкой пищи может влиять на скорость желудочной эвакуации. Температура выше или ниже физиологической нормы (37 °С) может пропорционально уменьшить эвакуацию содержимого желудка.

Другие факторы, такие, как гнев или ажитация могут увеличить скорость эвакуации из желудка, тогда как депрессии или травмы, предположительно, уменьшают её. Положение тела также имеет значение. Например, стоя или лёжа на правом боку, можно облегчить прохождение содержимого в тонкую кишку за счёт увеличения давления в проксимальной части желудка.

3.2.1.4. Кишечная подвижность, определяемая как наименьшее время транзита через тонкий кишечник

Тонкая кишка имеет длину приблизительно 300-400 см со щелочной средой. Тонкая кишка начинается с пилорического сфинктера, продолжается двенадцатиперстной кишкой, затем переходит в тощую кишку, далее - в проксимальный и дистальный отделы подвздошной кишки и заканчивается илеоцекальным клапаном, открывающимся в толстую кишку. В двенадцатиперстной кишке рН приблизительно 6,0 и постепенно увеличивается всюду по ходу тонкого кишечника. Тонкая кишка очень богата пищеварительными ферментами (липазы, протеазы, амилазы, эстеразы и нуклеазы). Кроме того, в ее просвет выделяется жёлчь, богатая мицеллами жёлчных солей и которая, в свою очередь, добавляется к содержимому тонкой кишки. Подвижность тонкого кишечника представляет собой сегментарное сокращение, состоящее из смешивающей и пропульсивной фаз. Но главный участок абсорбции в пищеварительном тракте находится в тощей кишке, так как желудок и ободочная кишка имеют небольшую всасывающую (абсорбционную) поверхность, а в просвете ободочной кишки имеется много бактерий, препятствующих абсорбционному процессу.

Кишечная подвижность имеет четко определенную цикличность и состоит из чередования пищеварительных и межпищеварительных

циклов. Один полный цикл может длиться от 90 до 120 мин у здоровых субъектов. Пищеварительный цикл, во время которого происходят основные процессы переваривания пищи, осуществляется тогда, когда перистальтическая деятельность желудка и тонкого кишечника замедляется. На 30-40 мин минимальной сократительной деятельности гладкой мускулатуры этих органов запускается межпищеварительный цикл, который представляет собой нарастающие круговые и мигрирующие по тонкой кишке сокращения, получившие название «перистальтические». За время перистальтического цикла из тонкого кишечника удаляется всё, что поступило и переварилось в тонкой кишке. Наконец, сокращения уменьшают частоту и интенсивность, и цикл повторяется снова. Прием пищи приостанавливает межпищеварительный цикл и устанавливает кишечный тип подвижности для пищеварительного цикла. Пищеварительный цикл включает в себя, главным образом, смешивающие сокращения с немногочисленными продвигающими (пропульсивными) сокращениями. Время транзита через тонкий кишечник (SITT) в течение пищеварительного цикла довольно трудно определить, и рассмотрение изменчивости среди людей и типов пищи остается вопросом открытым. Одно сообщение, однако, указывало, что SITT для 95% (SITT 95) здоровых людей составляет приблизительно 80 мин, со стандартным отклонением в 70 мин. Время транзита через пищевод, двенадцатиперстную кишку и тощую кишку для здоровых субъектов, которых кормили картофельным пюре, помеченным серой, как сообщалось, составило 378+90 мин.

Большинство факторов, которые играют важную роль в скорости желудочной эвакуации, такие, как присутствие жиров и/или увеличенный объём пищи, также влияют и на кишечную подвижность. Например, обильная пища, богатая жирами, требует более долгих и сильных кишечных сокращений.

3.2.1.5. Первичное прохождение через печень

После того, как препараты и питательные вещества были абсорбированы эпителием, они попадают в капилляры подслизистой оболочки, которые, в свою очередь, подходят к венам тонкой кишки. Вены тонкой кишки, после соединения с венами селезёнки и поджелудочной железы, транспортируют препарат и питательные вещества через систему воротной вены в печень. В печени ретикулоэндотелиальные клетки абсорбируют питательные вещества, мелкие части-

цы и капли, а гепатоциты метаболизируют свободные ЛС и питательные вещества. Ферментативная деятельность - самая важная составляющая всего цикла первичного прохождения через печень. Количество препарата, который элиминируется путём печёночного метаболизма, может быть оценен как процент удаления или как экстракционное отношение (ER), которое является отношением нормы метаболизма препарата через печень к норме поступления препарата в печень (рис. 3-1):

где Q - кровоток; С - концентрация препарата; ER - отношение извлечения.

Количество препарата, которое будет доступно для проявления системного эффекта, можно оценить в терминах фракции доступности (F оступности), которая избегает метаболизма первичного прохождения через печень:

Рис. 3-1. Схематичное представление абсорбции препарата из капилляров тонкой кишки через гепатопортальную вену в печень, где осуществляется метаболизм первичного прохождения, и то количество препарата, которое, избежав метаболизма первичного прохождения через печень, поступает в системный кровоток

Вышеприведённое уравнение основывается на метаболизме первого порядка и предполагается, что экстракционное отношение является постоянным для данного состава. В случае нелинейного метаболизма, из-за ограниченной вместимости ферментов для метаболизма, отношение извлечения будет являться дозозависимой переменной, которая уменьшается с увеличением дозы. Поэтому фракция доступности для системного эффекта (т.е. биодоступность) значительно увеличивается с увеличением дозы препарата.

3.2.1.6. Желудочно-кишечный метаболизм посредством микрофлоры

Желудочно-кишечная микрофлора представлена различными прокариотами и эукариотами, которые поселяются в пищеварительном тракте вскоре после рождения человека. Они колонизируют не только толстую кишку, но также и дистальный отдел подвздошной кишки. Все млекопитающие, включая человека, находятся в симбиозе с микробами. Примерами местной микрофлоры пищеварительного тракта у людей являются Bifidobacterium, Bacteroides fragilis и Bacteroides thetaiotaomicron. Во многих случаях они имеют важное значение для жизни хозяина. Поскольку желудочно-кишечная среда фактически существует без кислорода, то там отсутствует окисление, а для выживания в желудочно-кишечной среде бактерии выполняют биохимические реакции, и главным образом, - гидролиз. Микроорганизмы также способны разрушать коньюгированные метаболиты типа глюкуронидов, сульфатов, глутатионов и других форм коньюгатов. Другие эффекты микрофлоры пищеварительного тракта - сокращение кишечного времени транзита, гидролиз макромолекул, а также диетических полимеров в толстой кишке.

Тонкая кишка свободна от бактерий до дистального отдела подвздошной кишки, где микрофлора начинает увеличиваться в числе и разнообразии форм. В том случае, если бы активный компонент формы дозировки препарата не полностью абсорбировался перед достижением дистального отдела подвздошной кишки, то микрофлора метаболизировала бы его и переработанные продукты были бы полностью абсорбированы. Рассматривая разнообразие микрофлоры и их метаболических побочных продуктов, которые могут изменяться

от человека к человеку, следует иметь в виду, что тем самым они могут снижать биодоступность, эффективность и безопасность ЛС.

3.2.1.7. Желудочно-кишечный метаболизм посредством изоферментов цитохрома Р-450 (СУР3А4)

Среди важнейших ферментов, ответственных за метаболизм ксенобиотиков в организме человека, изозимы цитохрома Р-450 (СУР) - самая важная и исследованная группа ферментов. Их роль, классификация и функции будут обсуждены в отдельной главе. Подсемейство СУР, известное как СУР3А, наиболее изучено, поскольку СУР3А вовлечён в метаболизм более чем 50% всех ксенобиотиков. Член подсемейства СУР3А, изофермент СУР3А4 - основной цитохром Р-450 в человеческой печени. Его количество составляет в среднем около 30% от всех печёночных цитохромов Р-450 и это соотношение, возможно, возрастёт до 60% в индуцированной печени. В эпителиальном барьере тонкой кишки количество CУP3A4 составляет приблизительно 70% от общего числа цитохромов Р-450, представленных в тонкой кишке. Поэтому они играют важнейшую роль в кишечном метаболизме первичного прохождения препаратов, и эти препараты следует считать субстратами для СУР3А4. На системную доступность этих препаратов значимо влияет присутствие этого фермента не только в кишечнике, но также и в печени. Очевидно, присутствие ингибиторов или индукторов ферментативной системы увеличили бы или, наоборот, уменьшили бы соответственно доступность ЛС.

3.2.1.8. Эффект гликопротеина-Р

Гликопротеин-Р принадлежит к большой белковой группе мембранных активных транспортёров, которые существуют в различных областях организма человека, и известный как АТФ-транспортёр. В пищеварительном тракте этот белок присутствует на мембране эпителиальных клеток, обращённых в просвет тонкого кишечника, где выполняет функции транспортёра выведения или эффлюкса. Он является универсальным мембранным транспортёром, который действует в широком диапазоне эндогенных и экзогенных компонентов. Гликопротеин-Р структурирован таким образом, что играет определяющую роль в прохождении препарата сквозь мембрану клетки. Гликопротеин-Р - часть защитного механизма, который способствует вытеснению множества структурно разнообразных

ксенобиотиков из эпителиальных клеток. Таким образом, путём переноса ксенобиотиков из клеток этот белок уменьшает системную доступность ЛС, введённых в организм пероральным путём. В химиотерапии рака гликопротеин-Р является фокусом для стимулирования области множественного лекарственного сопротивления. В большом количестве исследований in vitro и in vivo было показано, что этот трансмембранный белок влияет на утечку числа структурно несвязанных ЛС, включая широко используемые противоопухолевые препараты (антрациклин р), блокаторы медленных кальциевых каналов (верапамил) и химиотерапевтических агентов (тамоксифен). Самая главная функция этого гликопротеина заключается в том, что он вызывает увеличение вытеснения химиотерапевтических агентов из опухолевых клеток. Такая точка зрения была предложена из-за близости гликопротеина-Р к СУР3А4, подобию их взаимодействию с различными веществами в тонком кишечнике и то, что их функции в кишечном барьере не только равны по значимости, но также дополняют друг друга.

3.2.1.9. Влияние пищи на абсорбцию в пищеварительном тракте

В общем виде, эффект пищевых продуктов на абсорбцию препаратов основан на их влиянии на уровень и степень всасывания. В определённых ситуациях уровень всасывания может меняться (задерживаться или ускоряться) в присутствии пищи, но степень абсорбции остаётся неизменной. Однако в некоторых случаях степень абсорбции уменьшается, а уровень всасывания остаётся неизменным. Очевидно, любое изменение в уровне всасывания затрагивает начало фармакологического ответа, тогда как изменение степени абсорбции может влиять на продолжительность действия препарата.

Взаимодействие пищи с ЛС в кишечнике - многостороннее и неоднозначное. Во-первых, пища может быть механическим барьером, препятствующим контакту ЛС с эпителием кишечника. Во-вторых, пища, стимулируя кровоток в пищеварительном тракте, способствует ускорению всасывания. В-третьих, пища может вступать с ЛС во взаимодействие, образуя хелатные комплексы (молоко, молочные продукты и другие пищевые смеси, содержащие ионы кальция, магния, железа, могут связываться с тетрациклинами, образуя нерастворимые

комплексы). Пища с высоким содержанием углеводов, жиров или белков значительно снижает всасывание ампициллина, оксациллина, изониазида. В то же время указанный состав пищи способствует лучшему всасыванию гризеофульвина. Необходимо также учитывать, что в пищевой массе лучше растворяются ЛС с большой молекулярной массой (спиронолактон, нитрофураны, гризеофульвин). Пища усиливает секрецию жёлчных кислот, в результате повышается растворимость, а следовательно, и абсорбция жирорастворимых ЛС (карбамазепина, спиронолактона, дикумарина, гризеофульвина и циклоспорина). Другой пример: увеличение степени абсорбции мидазолама, триазолама ¤ , нифедипина и циклоспорина, когда эти препараты запивают соком грейпфрута.

Не всегда замедление всасывания сопровождается уменьшением общего количества ЛС, попадающего в системное кровообращение, а приводит лишь к снижению максимальной концентрации его в крови и увеличению времени её достижения. Тем не менее, поскольку терапевтический эффект зависит от концентрации ЛС в крови, а не от поступившей в организм дозы, то замедление всасывания может привести к утрате эффекта, особенно в случае назначения препаратов с небольшим периодом полувыведения (например, фуросемид). Следовательно, если нужно быстро создать высокую концентрацию, то лучше принимать препарат до еды (если нет индивидуальных противопоказаний). При отсутствии экстренных ситуаций, когда необходимо проводить поддерживающую терапию, то целесообразнее назначать препараты после еды. Пищеварительные ферменты и витамины целесообразнее назначать во время еды, солевые препараты и большинство растительных настоек - после еды (если нет специальных показаний). В то же время следует учесть, что снижение всасывания (и биодоступности) при приёме с пищей некоторых препаратов еще не является показанием к их назначению перед едой, так как при этом ЛС может оказывать раздражающее действие, вызывать обострение гастрита, язвенной болезни или способствовать развитию диспепсических явлений.

Таким образом, влияние пищи на абсорбцию большинства ЛС неоднозначно, так как, наряду с действием пиши на кровоток, секрецию ферментов, количество сока, перистальтику, включаются и другие механизмы (исходное состояние функциональных систем, печени, характер пищи и многие другие факторы).

Таблица 3-1. Влияние пищи на всасывание препарата

Говоря о взаимодействии ЛС и пищи, следует отметить, что многие ЛС, особенно при длительном применении, могут нарушать всасывание некоторых ингредиентов пищи и в итоге вызывать различные патологические состояния. Например, гормональные пероральные контрацептивы нарушают всасывание фолиевой, аскорбиновой кислот, рибофлавина; антикоагулянты непрямого действия подавляют всасывание витамина К ♠ , слабительные средства - всасывание всех жирорастворимых витаминов и т.д.

3.2.1.10. Влияние заболеваний

Такие серьезные заболевания, как язвенный колит и болезнь Крона (воспалительные заболевания кишечника) могут значительно уменьшать степень всасывания препаратов. Кроме того, сообщалось, что освобождение желудка может быть отсрочено у пациентов с сахарным диабетом. Болевой синдром, снижение АД, кровотечение также вызывают достоверное снижение абсорбции ЛС из пищеварительного тракта.

В зависимости от типа болезни, можно ожидать различные изменения в процессе абсорбции препаратов.

3.2.1.11. Другие факторы, влияющие на абсорбцию при пероральном приеме лекарственных средств

Так называемые нефизиологические факторы, которые также могут влиять на всасывание препаратов.

ЛС могут существовать в виде рацемической смеси R и S энантиомеров. Различные энантиомеры имеют различный уровень и степень абсорбции и поэтому могут давать различные фармакологические ответы.

Составные части различных лекарственных форм препарата могут приводить к различному уровню и степени всасывания. Например, так называемая пероральная форма управляемого медленного высвобождения имеет другой профиль абсорбции, отличающийся от обычных твёрдых лекарственных форм, которые готовятся путём прямого сжатия.

Физико-химические свойства препаратов (гидрофобность и гидрофильность) влияют на абсорбцию. Препараты с более высоким коэффициентом разделения обычно всасываются быстрее и более полно. Например, гидрофобные β-адреноблокаторы пропранолол и метопролол имеют более быстрый уровень всасывания и высокую степень абсорбции, чем гидрофильньные атенолол и надолол ® . Тип соли или кристалла, входящего в препарат, может иметь различную плотность и, следовательно, может изменять абсорбционное поведение препарата.

Выбор времени приёма препаратов относительно режима питания - также важный фактор, который может повлиять на их абсорбцию. Например, прием пенициллина G или эритромицина за 1 ч до еды или спустя 2 ч после того, улучшает уровень и степень всасывания этих препаратов. Приём препаратов непосредственно во время еды вызовет снижение скорости желудочной эвакуации и увеличит время нахождения в кислой среде желудка. Уровень и степень всасывания некоторых препаратов, типа галофантрина p , улучшается при совместном приёме с жирными пищевыми продуктами.

Разрушение и растворение твёрдой формы может также ограничить степень абсорбции препаратов. Различия в характере наполнителей лекарственных форм могут быть причиной значительных отличий в концентрациях ЛС в крови у одного и того же больного. В таких случаях говорят об отсутствии биоэквивалентности разных лекарственных форм.

3.2.2. Основные механизмы абсорбции в пищеварительном тракте

Основные механизмы, вовлечённые в транспорт препаратов через всасывающий эпителий пищеварительного тракта в системное кровообращение, заключаются в следующих этапах.

Пассивная диффузия:

Транцеллюлярная (чрезклеточная) диффузия;

Парацеллюлярная (околоклеточная) диффузия.

Трансцеллюлярная диффузия, опосредованная носителем или курьером (облегчённая диффузия).

Транцеллюлярная диффузия посредством гликопротеиного-Р эффлюкса.

Активный транспорт.

Пиноцитоз.

Два других механизма могут, по возможности, быть вовлечены в абсорбцию препаратов из пищеварительного тракта:

Сопротивление растворителю;

Ион-парная абсорбция.

3.2.2.1. Пассивная диффузия: трансклеточная и параклеточная

Пассивная диффузия играет важную роль в большом количестве физиологических процессов. Большинство ЛС транспортируется через мембрану пищеварительного тракта путём пассивной диффузии. Движущая сила в этом типе проникновения через барьер - разность концентрации между средой в полости пищеварительного тракта и системным кровообращением. Это означает, что концентрация препарата больше на участке поглощения. Рассматривая большой объём системного кровотока и меньший объём жидкости в пищеварительном тракте, можно констатировать, что концентрация препарата на участке всасывания больше, чем концентрация свободного препарата в системном кровотоке.

3.2.2.2. Трансцеллюлярная диффузия посредством переносчика (облегченная диффузия)

Когда абсорбция напоминает пассивную диффузию, но при этом опосредованно использует носитель или курьера, то этот процесс называют трансцеллюлярной диффузией, опосредованной носите-

лем, или облегчённой диффузией. Крупные гидрофильные молекулы, которые не распадаются в липидной части барьера, и если их размеры больше, чем поры барьера, то они могут использовать другой тип транспорта. Мембрана содержит макромолекулы, которые действуют как переносчик и тем самым облегчают прохождение препарата через мембрану, не затрачивая при этом энергию. Скорость прохождения зависит от следующих факторов:

Градиента концентрации препарата;

Количества макромолекул, т.е. переносчиков, предоставленных для абсорбции;

Уровня взаимодействия препарата с переносчиком (т.е., и вместе - на входе в мембрану, и порознь - на выходе из мембраны);

Коэффициента прохождения комплекса переносчик-препарат через мембрану.

Очевидно, что воздействие любого из предложенных механизмов может ограничивать абсорбцию.

Хотя облёгченный транспорт - это процесс, не требующий энергетических затрат и который не противостоит градиенту концентрации, тем не менее он имеет существенные отличия от пассивной диффузии: этот процесс зависит от количества курьеров, находящихся в барьере, что, в свою очередь, может проявиться так называемым феноменом насыщения. Поэтому при высоких концентрациях препаратов абсорбционная кинетика может стать нелинейной. Важно отметить, что только несколько экзогенных составляющих используют облегчённый транспорт. Среди них - эндокринные стероиды (рецептор - опосредованная клеточная абсорбция) и витамин В 12 (гликопротеин-опосредо- ванный кишечный транспорт).

3.2.2.3. Транцеллюлярная диффузия посредством P-гликопротеинного эффлюкса

Гликопротеин-Р с молекулярной массой 170 кД - АТФ-зависимый транспортёр эффлюкса, взаимодействует с большим количеством ксенобиотиков. Этот белок распространён в большом количестве тканей, особенно в эпителиальных клетках пищеварительного тракта, печени, почках, поджелудочной железе и в капиллярах эндотелия мозга и яичек. Его главная физиологическая роль - предотвратить смерть клетки путём перекачки препарата из клетки против градиента концентрации. Этот белок известен как ответственный за так называемое множественное лекарственное сопротивление. Снижая внутрикле-

точные концентрации препаратов, он препятствует им в достижении их терапевтических целей. Роль гликопротеина-Р состоит в ограничении абсорбции в пищеварительном тракте и в биодоступности ЛС, имеет важное защитное значение для организма человека.

3.2.2.4. Активный транспорт

В активном транспорте, подобном облегчённому транспорту, переносчики используются, чтобы передать через барьер определённые молекулы. Переносчики - это белки, и как противоположность облегчённого транспорта, они требуют затрат энергии для абсорбции. Активный транспорт происходит, главным образом, против градиента концентрации и только в некоторых органах - в кишечнике, печени и почках. Поскольку процесс требует затрат энергии, а концентрация переносчиков белка ограничена, то активный транспорт способен к проявлению эффекта насыщения. Кроме того, курьеры белка подвержены конкурентному ингибированию составами подобной структуры. Пути активного транспорта в тонком кишечнике необходимы для транспорта определённых питательных веществ, типа урацила, холина, производных фолата и солей жёлчи. Молекулы препарата, структурно похожие на эти питательные вещества, используют те же самые пути абсорбции. Например, противоопухолевый препарат фторурацил использует путь урацила, а другой протиопухолевый препарат - метотрексат - использует путь производных фолата.

Точный механизм активного транспорта неизвестен. Очевидно, переносчики должны быть весьма специфичными для определён- ных составов ЛС. Например, белковый переносчик может захватить молекулу препарата, пройти через не требующее энергии конформационное изменение и, перевернувшись на 180°, выпустить его в противоположной стороне (рис. 3-2, а). Другой сценарий: белковый курьер мог бы быть очень большой молекулой со связанными между собой участками и функциональными группами через всю её поверхность, позволив тем самым перевозить молекулы препарата между связанными участками к противоположной стороне (рис. 3-2, б).

3.2.2.5. Пиноцитоз

В этом типе абсорбции ЛС с большими молекулами, типа белковых или липофильных переносчиков, таких как липосомы или капельки микроэмульсии, могут пересекать мембрану путём впитывания этой

Рис. 3-2. Гипотетические механизмы активного транспорта: а - прямая гипотеза; б - курсирующая гипотеза

мембраной молекулы препарата или комплекса (препарата вместе с переносчиком). Процесс начинается, когда мембрана охватывает молекулу или частицу, прерывается и формирует покрытую мембраной частицу. Затем покрытая молекула или частица транспортируется сквозь барьер, где препарат или частица высвобождается из мембраны.

Мы знаем очень немного о физиологическом значении пиноцитоза. Он не относится к главным механизмам абсорбции препаратов, хотя этот процесс мог бы быть ответственным за транспортировку малых количеств макромолекул.

3.2.2.6. Абсорбция, зависимая от растворителя

Предполагается, что в этом типе механизма абсорбция препарата зависит от физико-химических особенностей растворителя. Поэтому проникновение растворителя будет способствовать транспорту рас- творённых в нём молекул препарата сквозь мембрану.

3.2.2.7. Ион-парная абсорбция

Согласно теории зависимости степени абсорбции от константы диссоциации, ионизированные формы препаратов не могут непосредственно диффундировать через биологический барьер, однако много

ионизированных препаратов, типа четвертичных аммониевых соединений и серных кислот, абсорбируются после перорального приёма. Механизм абсорбции ионизированных молекул не совсем ясен. Одно из объяснений - гипотеза абсорбции ионной пары. Согласно этой гипотезе, противоположно заряженные молекулы могут взаимодействовать и формировать нейтральный комплекс. Затем нейтральный комплекс пересекает биологический барьер путём пассивной диффузии. Поскольку формирование нейтрального комплекса представляет собой простое химическое равновесие, то избыток одного иона может увеличить формирование комплекса. Таким образом, формирование и поглощение комплекса зависит от концентрации одного или обоих ионов, и эта зависимость вносит свой вклад в беспорядочное поглощение препарата. Это означает, что формирование комплекса может ограничивать абсорбционный процесс. Разрушение комплекса также базируется на химическом равновесии. При попадании нейтрального комплекса внутрь мембраны установится новое равновесие, и все три химические разновидности молекулярных частиц - положительные, отрицательные и нейтральные - будут присутствовать в мембране одновременно. Как только заряженные молекулы покидают барьер, так больше нейтральных комплексов распадается на заряженные молекулы. Эта гипотеза полностью подтверждена экспериментальными данными in vivo.

3.2.3. Абсорбция при других существующих путях введения препаратов

3.2.3.1. Сублингвальная и буккальная абсорбция

Абсорбция происходит в присутствии слюны с рН, приблизительно равной 6,0 или 7,0. Всасывание препаратов осуществляется через обильно васкуляризированную слизистую оболочку в системный кровоток только посредством пассивной диффузии или пиноцитоза и ограничено молекулярной массой препарата. Этот путь введения наиболее подходит для препаратов, которые нестабильны при низкой рН желудка, разрушаются пищеварительными ферментами или подвергаются метаболизму в печени. Однако поток собственной слюны со скоростью 0,5 мл/мин может смывать препарат с участка абсорбции в желудок. Поэтому лекарственная форма может также играть важную роль в сублингвальном/буккальном всасывании и его биодоступнос-

ти. Кроме того, известно, что с возрастом абсорбция в пищеварительном тракте постепенно уменьшается, а сублингвальное/буккальное всасывание сохраняет свое постоянство.

Известную способность нитроглицерина и изосорбида динитрата всасываться через слизистую оболочку полости рта используют в новых буккальных лекарственных формах этих препаратов, способных достаточно длительно поддерживать терапевтическую концентрацию препаратов в крови.

3.2.3.2. Ингаляционный путь

Абсорбция ингалируемых субстанций, выпускаемых в виде аэрозолей или газов, осуществляется от мембраны или слизистой оболочки носа, глотки, трахеи, бронхов, бронхиол, альвеолярных мешочков и альвеол. Этот путь введения используют для достижения местного, а также системного эффекта. Всасывание жирорастворимых и летучих газов, типа эфира и хлороформа, осуществляется очень быстро, а системный анестезирующий эффект проявляется практически мгновенно. Водорастворимые газы не проникают дальше носоглоточной области. Абсорбция препаратов в форме аэрозолей, представляющих рассеянные твёрдые частицы или капельки, зависит от депозиции этих частиц или капелек. Размер частиц и скорость воздушного потока ограничивает их перемещение через лёгочную систему. Крупные частицы (5-30 мкм) остаются в носоглоточной области. Мелкие частицы (1-5 мкм) оседают в трахее, бронхах и бронхиолах в виде осадка. Самые мелкие частицы (1 мкм) проникают глубоко в лёгочное дерево, достигают альвеолярных мешочков и растворяются в имеющейся там жидкости. Поэтому всасывание мелких частиц, которые как бы пойманы в жидкостную ловушку, происходит главным образом через пассивную диффузию. Частицы также могут проникать непосредственно через эпителиальную мембрану и абсорбироваться посредством пиноцитоза. Ингаляционный путь введения широко используют в анестезиологии для проведения ингаляционного наркоза (введение анестетиков) и в пульмонологии, где в последние годы с успехом применяют β 2 -адреномиметики, ингаляционные глюкокортикоиды и М-холиноблокаторы.

Препараты, введённые ингаляционным путём, оказывают системный эффект, избегая этапов прохождения низкого рН желудка и первичного прохождения через печень. Однако абсорбция и биодоступность препаратов, введённых путём ингаляции, может быть непосто-

янной из-за случайного удаления частиц при выдохе или кашле. Стоит отметить, что максимальная воздушная вместимость лёгких равна приблизительно 5700 см З, а общий воздушный поток, проходящий через лёгкие при вдохе и выдохе, при активном нормальном дыхании равен приблизительно 4500 см З; поэтому в лёгких сохраняется только 1200 см З воздуха. Число дыханий в минуту - около 12-20. В покое этот объём воздуха снижается до 500 см З. Скорость потока воздуха очень высока в носоглоточной области и уменьшается по мере достижения альвеол. Следовательно, если частицы не успели абсорбироваться, то при выдохе они удаляются с участка абсорбции. Для мелких частиц всегда существует большая вероятность быть удалёнными при выдохе. Само собой разумеется, что при кашле или чихании может быть удалено с участка абсорбции существенное число частиц, особенно если это происходит сразу же после ингаляции препарата.

3.2.3.3. Подкожное всасывание

Подкожное введение обычно используют для инъекции маленьких объёмов вакцин или препаратов, типа инсулина и местных анестетиков. Этот способ также используют для имплантирования препаратов с лекарственной формой по типу медленного высвобождения, в виде полимерных палочек и шариков. После введения препараты распространяются путём пассивной диффузии, чтобы достигнуть первичной мембраны капиллярной стенки. Если состав ЛС является липофильным, то он может распространиться непосредственно через капиллярную мембрану путём трансцеллюлярной пассивной диффузии. Водорастворимые препараты диффундируют через проложенные поры и везикулярные каналы мембраны путём параклеточной пассивной диффузии. Таким образом, подкожное введение способствует быстрому всасыванию водорастворимых веществ, масляные же растворы всасываются медленно, и их всасывание обычно сопровождается выраженными болевыми ощущениями. Достижение системного эффекта при подкожном введении зависит от лекарственной формы препарата и скорости кровотока в данной области. Поэтому факторы, вызывающие сужение капилляров (охлаждение, приём вазоконстрикторов), значительно уменьшают абсорбцию препаратов с этого участка.

3.2.3.4. Внутримышечное всасывание

Абсорбция при внутримышечном введении препаратов похожа на абсорбцию при подкожном введении. Липофильные составы всасы-

ваются очень быстро путём трансцеллюлярной пассивной диффузии, тогда как жиронерастворимые молекулы абсорбируются путём параклеточной пассивной диффузии через проложенные поры и везикулярные каналы. Уровень абсорбции зависит от следующих факторов:

Препараты всасываются быстрее из дельтовидной мышцы, чем из ягодичной.

Абсорбция препаратов из ягодичной мышцы у людей с более низким соотношением жировой ткани к мышечной быстрее, чем у людей с более высоким соотношением.

Местное проникновение жирорастворимых веществ выше у людей с более высоким соотношением жировой ткани к мышечной, чем у людей с более низким соотношением.

Абсорбция препаратов при внутримышечном введении зависит от кровотока. Кровоток в мышцах в покое равен приблизительно 3-4 мл/мин в 100 г мышечной массы. Он увеличивается до максимума, который составляет 80-90 мл/мин в 100 г мышечной массы. Поэтому абсорбция препаратов из мышц у активных людей происходит быстрее, чем у людей, ведущих малоподвижный образ жизни.

Препараты, введённые в мышцу или подкожную область, в отличие от попавших в пищеварительный тракт, не ограничены в сроках нахождения в данных областях, поэтому возможно использование форм медленного высвобождения.

Если препараты введены в форме раствора, эмульсии или суспензии, то максимальный объём не должен превышать 10 мл.

Внутримышечное введение может использоваться для препаратов, которые разрушаются в пищеварительном тракте или же плохо всасываются, однако неполное всасывание может также проявиться и в мышцах из-за выпадения в осадок или разложения препаратов. Кроме того, некоторые состояния (гипотония и болезни органов кровообращения) могут также уменьшать уровень и степень абсорбции.

3.2.3.5 Внутрибрюшинная абсорбция

Брюшина с её большой площадью поверхности и богатым кровоснабжением представляет собой участок абсорбции или ресорбции препаратов для внутрибрюшинного введения. Препарат, поступивший в кровь брюшинной капиллярной сети, достигает портального кровообращения и доставляется в печень, а затем и в ткани организма. Поэтому препарат может подвергаться элиминации при первичном прохождении через печень. В практической медицине внутрибрю-

шинный обмен препаратами используют при проведении перитонеального диализа. Препараты, добавленные к диализату (растворы для диализа), попадают в системное обращение посредством пассивной диффузии или могут быть удалены из системного обращения вместе с диализатом, который не содержит никакого препарата.

3.2.3.6. Внутрикожная абсорбция

Участок инъекции при внутрикожном введении ЛС расположен ниже рогового слоя (stratum corneum). Этот путь введения не используют для достижения системного эффекта. Внутрикожную инъекцию часто применяют для аллергического тестирования ЛС или для введения нескольких вакцин, которые предназначены для определения местной реакции, например, с диагностической целью.

3.2.3.7. Интраназальная абсорбция

Назальный путь введения ЛС можно рассматривать как удобный способ введения для достижения системного эффекта. Носовой проход покрыт высокоспециализированным и уникальным эпителием, в состав которого входят: обонятельный эпителий, щёточные клетки, бокаловидные клетки, ресничатые и базальные клетки. Важная особенность этого участка абсорбции - способность эпителия метаболизировать ксенобиотики. Число изоформ цитохрома Р-450, типа СУР1А1, СУР2В1 и СYР4В1 выявлено в полости носа в нескольких различных разновидностях. Поэтому носовой метаболизм может уменьшать биодоступность препаратов. Область всасывания начинается в носовых ходах и заканчивается в глотке. Абсорбция препаратов из этого участка осуществляется также посредством пассивной диффузии. Жирорастворимые газы абсорбируются или метаболизируются эпителием. Нерастворимые частицы обычно удаляются или проглатываются после их депозиции. Водорастворимые газы или частицы, растворённые в слизи, проходят через эпителий и проникают в капилляры. Другие факторы, которые могут влиять на абсорбцию препаратов с этого участка, - это кровоснабжение данной области, вязкость слизи и скорость её выработки, рН, доза ЛС, экологические факторы (влажность и температура).

3.2.3.8. Ректальная абсорбция

Прямая кишка длиной 15-20 см и площадью поверхности 200- 400 см 2 расположена в терминальной части толстой кишки. Этот

участок абсорбции имеет рН между 7,4 и 8,0 с ограниченной буферной ёмкостью и температурой 37 °С. Это - высоковаскуляризированная область. Верхняя ректальная артерия - главная артерия, а венозная сеть ректальной области включает верхнюю ректальную вену, среднюю ректальную вену и нижнюю венозную ректальную систему. Верхняя ректальная вена связана с гепатопортальной венозной системой; средняя и нижняя вены впадают в нижнюю кавальную вену. Поэтому препараты, абсорбируемые в верхней части прямой кишки, попадают в верхнюю ректальную вену и подвергаются метаболизму при первичном прохождении через печень перед распределением в тканях. Препараты, которые всасываются в среднюю и нижнюю ректальные вены, избегают печени и распределяются по телу, путем абсорбции попадая в системное кровообращение. Механизмы абсорбции на этом участке соответствуют трансцеллюлярной и параклеточной пассивной диффузии. Доказано, что в прямой кишке отсутствуют активные виды абсорбции и курьер-опосредованный транспорт. Немногие преимущества использования этого пути введения препаратов заключаются в следующем.

Это устойчивая среда для всасывания препаратов; рН, вязкость и температура постоянны, ректальная подвижность очень низкая, и время нахождения препаратов в прямой кишке зависит от акта дефекации. Данные условия подходят для препаратов с лекарственной формой по типу медленного высвобождения.

Лимфатическая циркуляция в ректальной области существенна, и поэтому препараты, действие которых направлено на лимфу, можно вводить ректально.

В прямой кишке нет ферментов, и поэтому нет метаболизма на этом участке, однако метаболическая деятельность кишечной флоры продолжает оставаться существенной проблемой.

Альтернативный путь введения препаратов, для которых характерна низкая биодоступность после перорального приёма.

Это удобный путь введения препаратов для пациентов, которые не могут принять твёрдые формы дозировки через рот, например, младенцы, пациенты в бессознательном состоянии, пожилые люди.

Ректальный путь введения препаратов имеет несколько недостатков:

Элиминация при первичном прохождении через печень препарата, абсорбированного в верхней части прямой кишки.

Непригодность введения раздражающих препаратов.

Непостоянная биодоступность.

3.2.3.9. Внутривлагалищная абсорбция

Абсорбция происходит в высоковаскуляризированной области влагалища; рН этой среды во взрослой популяции обычно кислая - между 4,0 и 5,0. Низкая рН обусловлена ферментативным процессом брожения нормально секретируемого гликогена в молочную кислоту посредством бактерий, которые обычно колонизируют этот участок. Большинство вагинальных форм дозировок предназначено для проявления местного эффекта (клотримазол, флуконазол, препараты, нормализующие микрофлору влагалища и др.); однако этот участок может быть эффективно использован для достижения системного эффекта, например, для препаратов, содержащих прогестерон. Абсорбция из этого участка происходит посредством трансцеллюлярной и парацеллюлярной пассивной диффузии.

3.2.3.10. Трансдермальная абсорбция

Механизм чрезкожной абсорбции ксенобиотиков, хотя и базируется на диффузии, но отличается от вышеупомянутых путей введения препаратов из-за сложности этого барьера. Кожа состоит из следующих слоёв.

Эпидермис, состоящий из рогового, зернистого, шиповатого и зародышевого (базального) слоя.

Дерма представлена соединительной тканью, жировой тканью, капиллярами и железистой тканью.

Придатки кожи включают: потовые железы, сальные железы и волосяные фолликулы.

Внешний роговой слой (stratum corneum) ограничивает абсорбцию. Роговой слой представлен плотно упакованным кератином, поэтому он предотвращает всасывание. Возможность прохождения через кожу ксенобиотиков обеспечивают придатки кожи, которые составляют приблизительно 1% от общей площади поверхности тела. Передача препаратов через эти открытые доступы быстра, но не представляет существенной важности, по сравнению с абсорбцией через 99% оставшейся площади поверхности. Поэтому два главных механизма, чрезкожная абсорбция и абсорбция через придатки кожи, участвуют во всасывании препаратов через кожу. Дерма или собственно кожа - слой выше подкожной области. Когда препараты достигают дермы,

то они могут свободно диффундировать в капилляры подкожной области и попасть в системное обращение. Уровень и степень трансдермальной абсорбции зависят от следующих факторов:

Факторы, связанные с кожей:

Целостность кожи и её состояние;

Частота применения (нанесения) препаратов;

Место нанесения препарата;

Площадь нанесения препарата;

Кожная биотрансформация из-за присутствия на ней ферментов.

Изоферменты цитохрома Р-450:

Ферменты II фазы метаболизма.

UDP-глюкуронозил трансфераза:

Рибизозимы трансферазы глутатиона;

Катаболические ферменты:

Протеазы;

Гликозидазы;

Фосфатазы.

Факторы, связанные с препаратом:

Коэффициент разделения (разведения) препарата;

Частица и молекулярный размер;

Вязкость;

Коэффициент диффузии препарата в лекарственной форме;

Коэффициент диффузии препарата в коже.

Экологические факторы:

Температура;

Влажность;

Скорость воздушного потока.

Дополнения, усиливающие проникновение агентов в лекарственной форме:

Алкоголь или другие органические растворители;

Сурфактанты (сульфат лаурила натрия);

Запрещенные составы, такие, как диметилсульфоксид (dmso), диметилформамид (dmf), диметилацетамид (dma).

Традиционно накожные аппликации применяли для местных воздействий, в последние годы трансдермальный путь введения при- обрёл большое значение и для системного введения ЛС. Например, в кардиологии для профилактики приступов стенокардии широко используют нитроглицериновую мазь, пластыри. Дерма проницаема как для жирорастворимых, так и для полярных водорастворимых соединений. Через эпидермис хорошо проникают только жирорастворимые соединения, а ионы, не растворимые в липидах, проникают медленно, минуя липидный барьер эпидермиса через волосяные луковицы и сальные железы.

Таким образом, знание особенностей всасывания ЛС при различных способах введения помогает врачу правильно назначать препарат, определять дозу ксенобиотика и схему его приёма.

Литература

Amlacher R., Hartl А., Neubert R. et al. Influence of ion-pair formation оп the pharmacokinetic properties of drugs: pharmacokinetic interactions of bretylium and hexasalicylic acid in rabbit // J Pharm. Pharmacol. - 1991. - Vol. 43. - P. 794.

Burks T.F., Galligan J.J., Porreca F., Barker W.D. Regulation of gastric emptying // Fed. Proc. - 1985. - Vol. 44. - P. 2897.

Christian Р.Е., More J.G., Sorenson J.A. et al. Effect of meal size and correction technique оп gastric emptying time: studies with two tracers and opposed detectors // J. Nucl. Med. - 1980. - Vol. 21. - P. 883.

Ehle F. R., Robertson J. В., Van Soest. Inf1uence of dietary fibers оп fermentation in human large intestine // J. Nutr. - 1982. - Vol. 112. - P. 156.

Finegold S.M., Sutter V.L., Mathisen G.E. Normal indigenous intestinal flora // Human Intestinal Microflora in Health and Disease / Ed. D.J. Hentges. - N.Y.: Academic Press, 1983.

Gibaldi М. Limitation of classical theories of drug absorption // Drug Absorption / Eds L.E. Prescott, W.S. Nimmo. - Lancaster: МТР Press Limited Falcon House, 1981.

Guyton А.С., Hall J.E. Textbook of Medical Physiology. - Philadelphia: W.B. Saunders, 1996. - 793 p.

Hall S.D., Thummel К. Е, Watkins Р.В. et al. Molecular and physical mechanism of first-pass extraction // Drug Metab. Dispos. - 1999. -

Vol. 27. - P. 161.

Hartl А., Amlacher R., Neubert R., Hause. С. Influence of ion-pair formation of beryllium and hexylsalicylic acid оп their blood levels in dogs //

Pharmazie. - 1990. - Vol. 45. - P. 295.

Hayton W.L. Rate-limiting barriers to intestinal drug absorption: а review // J. Pharmacokinet. Biopharm. - 1980. - Vol. 8. - P. 321.

Kim R.B., Fromm M.F., Wandel С. et al. The drug transporter P-glycoprotein limits oral absorption and brain entry of protease inhibitors // J. Clin.

Invest. - 1998. - Vol. 101. - P. 289.

Lown K. S., Baily D. G., Fontana .R. J. et al. Grapefruit juice increases felodipine oral availability in humans by decreasing intestinal СУР3А4 protein expression // J. Clin. Invest. - 1997. - Vol. 99. - P. 25-45.

Lown K. S., Мауо R. R., Leichtman А. B. et al. Role of intestinal P-glycoprotein (mdr 1) in interpatient variation in the oral bioavailability of cyclosporin А // Clin. Pharmacol. Ther. - 1997. - Vol. 62. - P. 248.

Nimmo W.S. Gastric emptying and drug absorption // Drug Absorption / Eds L.E. Prescott, W.S. Nimmo. - Lancaster: МТР Press Limited Falcon

Oberle R.L., Amidon G.L. The influence of variable gastric emptying and intestinal transit rates оп the plasma level curve of cimetidine: ап explanation for double peak phenomenon // J. Pharтасоkiπеt. Biopharm. - 1987. - Vol. 15. - P. 529.

O"Reilly S, Wison C.G., Hardy J.G. The influence of food оп the gastric emptying of multiparticulate dosage forms // Int. J. Pharm. - 1987. -

Vol. 34. - P. 213.

Pond S.M., Tozer T.N. First-pass elimination: basic concepts and clinical consequences // Clin. Pharтасоkin. - 1984. - Vol. 9.

Rabinson P.H., Moran Т., McHugh P.R. Inhibition of gastric emptying and feeding by fenfluramine // J. Physiol. - 1986. - Vol. 250.

Savage D.C. Gastrointestinal microflora in mammalian nutrition // Аnnu.

Rev Nutr. - 1986. - Vol. 6. - P. 155.

Ueda K., Yoshida А., Amachi Т. Recent progress in P-glycoprotein research //

Anticancer Drug Des. - 1999. - Vol. 14. - P. 115.

van der Ohe М., Camillari М. Measurements of small bowel and colonic transit: indications and methods // Мауо Clin. Proc. - 1992. - Vol. 67. -

Welling P.G. Effect offood оп drug absorption //Аnnu. Rev. Nutr. - 1996. -

Vol. 16. - P. 383.

Yu D.K. The contribution of P-glycoprotein to pharmacokinetic drug-drug interaction // J. Clin. Pharmacol. - 1999. - Vol. 39. - P. 1203-1211.

Клиническая фармакокинетика: теоретические, прикладные и аналитические аспекты: руководство / Под ред. В.Г. Кукеса. - 2009. - 432 с