И . В течение пяти минут после приема эти препараты начинают ослаблять стридор и улучшать дыхание.

Сальбутамол и тербуталин могут вызвать тремор скелетной мускулатуры, возбужденность и нервозность, особенно, у пожилых больных. Кроме того, обнаружено, что сальбутамол вызывает доброкачественные опухоли в связке, окружающей яичники у крыс.

Если вы принимаете один из этих лекарственных препаратов и у Вас возникли негативные эффекты, то попросите врача заменить препарат.

Какое лекарственное средство из перечисленных вы бы не выбрали, используйте только ингаляционные формы. Не следует принимать таблетки, капсулы или жидкие формы, так как они обладают системным действием, повышая риск побочных эффектов. Ингаляционная форма препаратов в основном поступает в легкие, то есть непосредственно в орган-мишень.

Избегайте контактов с объектами, способными вызвать приступы аллергии или астмы, как, например, животных, постельными принадлежностями, химикатами, косметикой, лекарственными препаратами, пылью, плесенью, пищевыми продуктами, пыльцой или дымом. Ношение маски уменьшает вдыхание лекарственных препаратов, пыльцы и дыма.

Аспирин может вызвать астму у людей, с аллергией на салицилаты, то же справедливо и в отношении бета-блокаторов. Инфекции усугубляют течение данных заболеваний. Во время эпидемий респираторных заболеваний избегайте мест скопления людей и чаще мойте руки, чтобы предотвратить заражение. Если у вас астма, сделайте противогриппозную прививку.

Приведенная информация относится к случаям астмы, не требующих неотложной медицинской помощи.

Сальбутамол и тербуталин могут повысить артериальное давление. Эти препараты особенно опасны для пациентов с высоким артериальным давлением, заболеваниями ССС, диабетом или заболеваниями щитовидной железы. У пожилых пациентов старше 60 лет чаще возникают негативные эффекты препарата на сердце и артериальное давление, и у них чаще наблюдается беспокойное состояние, нервозность и спутанность сознания.

Не применяйте, если у вас имеются или имелись: аллергическая реакция к другим симпатомиметическим средствам, таким как, например, антиконгестанты средства псевдоэфедрин или фенилпропаноламин.

Сообщите своему лечащему врачу, если у Вас наблюдаются или наблюдались: аллергии на лекарственные препараты, Заболевания ССС, Повышенное артериальное давление, диабет, увеличенная предстательная железа, увеличенная щитовидная железа, длительные судороги (для тербутанила).

Сообщите своему лечащему врачу о том, какие препараты Вы принимаете, включая аспирин, травы, витамины и другие лекарства.

Не принимайте чаще и в больших дозах, чем назначено врачом. Обратитесь к врачу, если ваше состояние не улучшается после приема обычной дозы, если у вас не облегчается дыхание спустя 1 час после приема препарата, если симптомы начинают возвращаться в течение 4 часов, или, если ваше состояние ухудшается.

Если вам предстоит хирургическое вмешательство, включая лечение зубов, информируйте врача о том, что Вы принимаете данный препарат.

Не принимайте никаких других препаратов предварительно не посоветовавшись с лечащим врачом, особенно отпускаемых без рецепта анорексингенных препаратов (препаратов, снижающих аппетит), а также препаратов, применяющихся в терапии астмы, простуды, кашля, сенной лихорадки, синуситов.

Не храните препарат в ванной комнате. Не подвергайте воздействию тепла, влаги или прямого солнечного света. Не допускайте замораживания ингаляционных форм.

Для предотвращения сухости рта и горла прополаскивайте рот и горло после каждой ингаляции.

При приеме двух и более ингаляционных средств принимайте их не менее, чем с 15 минутным перерывом. Спреи содержат хлорфторуглероды, которые могут быть опасными для здоровья.

Избегайте попадания препарата в глаза

Если вы пропустили прием препарата, то примите его как только вспомните об этом и равномерно распределите во времени прием остальных доз препарата на этот день. Не принимайте препарат чаще, чем прописано врачом.

Спрей для пероральной ингаляции

Переверните контейнер и хорошо встряхните его.

Выдохните как можно полнее.

Введите мундштук в рот. Плотно сомкните губы вокруг мундштука. Наклоните ингалятор вперед, а голову назад, затем глубоко вдохните, приведя ингалятор в действие. (Некоторые врачи рекомендуют помещать ингалятор на расстоянии примерно пяти сантиметров от открытого рта.) Выньте ингалятор изо рта. Задержите дыхание на несколько секунд, затем медленно выдохните.

Избегайте попадания препарата на слизистую оболочку глаз.

Вымойте ингалятор и пластиковый мундштук с помощью теплой воды.

Не прокалывайте и не сжигайте контейнер. Он содержит фторуглероды.

Флекаинид, галотан, имипрамин, пропранолол вызывают "клинически высокозначительные" или "клинически значительные" взаимодействия при совместном использовании с данным препаратом. Некоторые другие препараты, особенно относящиеся к тем же группам, что и перечисленные ниже, при взаимодействии с описываемым препаратом могут вызывать серьезные побочные эффекты. С увеличением числа новых препаратов, рекомендованных к продаже, увеличивается и риск возникновения неблагоприятных взаимодействий при совместном применении, которые зачастую отождествляются со старыми препаратами. Будьте бдительны. Обязательно сообщите своему лечащему врачу обо всех препаратах, которые Вы принимаете, и обратите особое внимание врача если Вы принимаете какие-либо из лекарственных препаратов, взаимодействующих с рассматриваемым препаратом.

Незамедлительно вызовите врача, если у Вас наблюдаются: сильное головокружение, боль в груди, чувство удушья, раздражение или отечность в горле, прилив крови к лицу, крапивница, усиление одышки, сыпь на коже, отечность лица, губ или глазных век, ощущение сдавленности груди или стридор, затрудненное дыхание.

Вызовите врача если постоянно, в течение достаточно длительного времени, у Вас наблюдаются следующие симптомы: тахикардия, головная боль, нервозность, дрожь, кашель или иное раздражение бронхов, головокружение или состояние бреда, сухость или раздражение в полости рта или в горле, ощущение дискомфорта или боли в груди, сонливость или слабость, мышечные спазмы или судороги, тошнота, рвота, нервозность, дрожь, беспокойное состояние, нарушение сна, изжога и необычный привкус во рту (для албутерола).

В течение беременности препарат следует применять только в случае крайней необходимости. Прежде чем принимать этот препарат следует информировать своего лечащего врача, если Вы беременны или у вас есть подозрения, что Вы беременны.

Энциклопедия Лекарственной безопасности составлена на основе перевода книги Sidney M.Wolf "Worst pills Best pills", а так же данных из других источников.

Лекарственная безопасность это не отказ от применения лекарств, а грамотное применение необходимого лекарства в нужный момент.

Данная информация представлена для того, что бы пациенту вместе с врачом было легче справиться с болезнью без негативных последствий.

Все, что касается здоровья и медицины может быть потенциально опасным, даже обычная еда.

Приведено международное название лекарственных средств, в скобках указано их торговое название.

• Аминофиллин (Эуфиллин)
• Беклометазон (Бекотид)
• Будесонид (Пульмикорт)
• Ипратропиума бромид (Атровент)
• Кетотифен (Задитен)
• Натрия хромогликат (Интал)
• Орципреналин (Астмопент, алупент)
• Сальбутамол (Сальбутамол, вентолин)
• Тербуталин (Бриканил)
• Фенотерол (Беротек, фенотерол)
• Гормональные препараты для ингаляций.

Назначение лекарств для лечения астмы

Все эти лекарства используются для лечения астмы, но механизм их действия неодинаков. Раньше считалось, что астма - это резкое спастическое сужение бронхов. Теперь понятно, что помимо сужения большую роль играет воспаление и отек слизистых оболочек дыхательных путей.

• Лекарства типа сальбутамола, беротека или бриканила действуют практически мгновенно, расслабляя спазмированные мышцы дыхательных путей. Поэтому такие препараты назначают для лечения приступа астмы.
• Фенотерол также применяют в акушерстве, если начинаются преждевременные роды, поскольку он способен расслаблять мускулатуру матки так же, как мускулатуру дыхательных путей. Разница лишь в том, что беременная женщина получает препарат через капельницу или в таблетках, а не в виде аэрозоля.
• Бекотид, пульмикорт, интал и задитен используют для предупреждения приступа астмы. Действуя по-разному, все они предотвращают воспаление и отек слизистых оболочек дыхательных путей. Очень важно знать, что до наступления полного эффекта всех этих средств должно пройти некоторое время (от 1 до 6 недель аккуратного, ежедневного приема), но их эффективность очень высока.
• Бекотид и пульмикорт, хотя и являются гормональными средствами, применяются только ингаляционно и поэтому значительно безопаснее, чем гормоны для приема внутрь.
• Атровент работает двояко. Его можно использовать для лечения приступа, хотя он действует не так быстро и сильно, как сальбутамол или беротек (до наступления полного эффекта должно пройти 1-2 часа). Этот препарат также предупреждает приступ астмы, поскольку предотвращает воспаление слизистых оболочек дыхательных путей. Он весьма эффективен для больных хроническим бронхитом.

Многие пациенты при возникновении приступа астмы пользуются только беротеком, сальбутамолом или бриканилом. Однако при регулярном применении этих средств необходимо получать еще и другое лекарство для предупреждения приступов астмы, например интал или бекотид.

Астма - опасное заболевание, которое может привести к смерти. Гораздо лучше не допускать возникновения приступов, чем лечить их.

Применение во время беременности. Все описанные лекарства для лечения астмы считаются безопасными при беременности. Дозы бекотида и пульмикорта желательно ограничить до минимума.

Бронхиальная астма обычно протекает с развитием обострений и ремиссий. Для купирования приступа создается довольно много препаратов. Одним из наиболее часто используемых средств является "Сальбутамол". Отзывы о нем в большинстве своем положительные, что позволяет судить о его высокой эффективности. Что же это за препарат?

Что представляет собой это лекарство?

"Сальбутамол" - препарат, используемый для купирования приступов бронхиальной астмы, а также одышки при начальных стадиях ХОБЛ.

Это лекарство является синтетическим Оказывает специфическое действие на данные структуры (расположенные в бронхах).

"Сальбутамол" для ингаляций входит в перечень лекарственных средств, используемых для оказания экстренной медицинской помощи.

Выпускается он преимущественно в виде аэрозоля. При нажатии на клапан происходит выделение одной дозы препарата, которой обычно достаточно для купирования приступа одышки.

В настоящее время в аптеках не всегда можно приобрести чистый "Сальбутамол". Аналоги его встречаются намного чаще, однако врачи назначают преимущественно обычный препарат.

Какое же действие оказывает это лекарство, и почему оно так ценится как больными, так и врачами?

Фармакологический эффект

Как говорилось выше, "Сальбутамол" оказывает специфическое действие на бета-2-адренорецепторы, расположенные в огромном количестве в бронхов.

Связываясь с данными структурами, препарат способствует расслаблению гладкой мускулатуры, расположенной под слизистой оболочкой. За счет этого устраняется спазм и происходит расширение бронхов.

Также происходит стимуляция мерцательного эпителия, выстилающего поверхность бронхов, в результате чего улучшаются синтез и отхождение мокроты из дыхательных путей, а также их очистка от инородных тел.

Какими же еще эффектами обладает "Сальбутамол"? Аналоги его способны оказывать некоторое действие и на клетки поджелудочной железы. За счет этого наблюдается увеличение концентрации сахара в крови (у больных диабетом это крайне важно, так как использование препарата может поспособствовать значительному ухудшению состояния и развитию гипергликемической или кетоацидотической комы).

Кроме того, при использовании препарата "Сальбутамол" наблюдается уменьшение концентрации калия в плазме крови.

Показания

В каких же случаях можно назначать "Сальбутамол" (аналоги в том числе)? Основная цель использования этого лекарственного средства - купирование приступа бронхиальной астмы. Медикамент назначается при легкой форме данного заболевания в качестве монопрепарата, а также при заболевании средней степени тяжести в комбинации с некоторыми другими средствами.

Кроме того, описываемое лекарство можно использовать при высоком риске развития при аллергии любого генеза (если нет нарушений функции внешнего дыхания и не выставлен диагноз астмы).

У пациентов старшего возраста для купирования одышки при хроническом бронхите или эмфиземе легких также можно использовать "Сальбутамол". Аналоги препарата должны назначаться только после согласования с лечащим врачом, так как в них не исключено наличие дополнительных компонентов, способных вызвать развитие осложнений.

В редких случаях можно использовать "Сальбутамол" для профилактики преждевременных родов и выкидышей (доказано, что бета-2-адренорецептооры имеются и в матке).

Противопоказания

Несмотря на большое количество эффектов, развивающихся при приеме препарата "Сальбутамол", имеются и противопоказания к его использованию. В каких же случаях нельзя назначать "Сальбутамол" (аэрозоль)? Инструкция по применению лекарства описывает следующие состояния:

• Детский возраст до 4 лет. Ни в коем случае нельзя назначать ингаляционную форму препарата детям, так как высок риск развития аритмии.
• Индивидуальная непереносимость препарата. Встречается довольно редко. Таким пациентам вместо "Сальбутамола" показан прием ингаляционных глюкокортикоидов.
• Нарушения Использование препарата при данных состояниях способствует усугублению заболевания вплоть до того, что аритмия приобретает некупируемый характер.
• Декомпенсированный сахарный диабет
• Параллельное использование неселективных (воздействующих на все (угнетается эффект обоих препаратов).

Побочное действие

Основным парадоксом в фармакологии является то, что каким бы ни был препарат, его прием так или иначе будет вызывать развитие побочных эффектов. Не является исключением и "Сальбутамол" (аэрозоль). Аналоги медикамента в зависимости от своей структуры могут не оказывать того или иного негативного эффекта.

Какие же есть побочные эффекты приема "Сальбутамола" и его синонимов? В первую очередь следует отметить развитие тремора (дрожи) в конечностях.

При воздействии на сердечно-сосудистую систему возможно развитие таких эффектов, как тахикардия (учащение сердцебиения), аритмия, расширение сосудов головного мозга (в целом является положительным эффектом, так как улучшает его кровоснабжение, однако представляет значительную опасность при подозрении на внутричерепное кровоизлияние, так как способствует увеличению размеров гематомы). Гораздо реже развиваются головокружения, рвота.

При частом использовании препарата возможно развитие толерантности к нему (т.е. должный клинический эффект развиваться не будет, в результате чего потребуется увеличение дозы).

Передозировка

В некоторых случаях возможно развитие передозировки (при несоблюдении и увеличении рекомендуемых доз). Как же это проявляется?

В первую очередь возникают симптомы перевозбуждения центральной нервной системы. К ним относятся выраженное возбужденное состояние пациента, возможны судороги.

Больший эффект "Сальбутамола" проявляется на органах сердечно-сосудистой системы. При передозировке возможно появление тахикардии более 140 ударов (что может привести к развитию пароксизмальной мерцательной аритмии), повышение артериального давления. На фоне учащенного ритма нередко развивается трепетание предсердий или желудочков, что является жизнеугрожающим состоянием и требует экстренного врачебного вмешательства.

Опасна передозировка "Сальбутамола" для больных так как он способствует увеличению концентрации глюкозы в крови, что может привести к развитию гипергликемической комы у диабетика.

Аналоги

Как и любой другой препарат, "Сальбутамол" можно найти на прилавках аптек под совершенно разными названиями. Так происходит из-за того, что многие фирмы, чтобы заработать, выпускают и патентуют свой препарат, хотя в его основе лежит тот же самый "Сальбутамол". Синонимы и аналоги препарата встречаются довольно часто, поэтому следует знать о том, что же можно приобретать, а что - нежелательно.

В состав каких же лекарств входит "Сальбутамол"? Наиболее известными препаратами являются "Алопрол", "Вентокол", "Волмакс", "Сальбен" и множество других.

Каждое из данных средств выпускается в определенной форме и содержит различную концентрацию основного действующего вещества. Имеют они свои показания и противопоказания к применению, однако практически всегда сходны по действию с основным препаратом.

Каковы же преимущества аналогов перед оригинальным медикаментом, как они действуют и чем могут отличаться?

Ингаляционные препараты

Основными аналоговыми препаратами "Сальбутамола" для ингаляторного использования являются "Вентолин сальбутамол", "Саламол", "Сальбутамол-Тева". Все они выпускаются в разных странах и имеют свою дозировку.

"Вентолин" выпускают в двух основных видах - раствор для ингаляций и аэрозоль. Занимаются производством данного препарата такие страны, как Германия, Великобритания и Франция. Стоимость препаратов практически не отличается друг от друга - средняя цена составляет около 200 рублей. За 120-130 рублей можно купить обычный "Сальбутамол". Рецепт необходимо получить у врача, так как без него препарат не реализуют.

"Саламол" как ингаляционная форма препарата стоит дороже (в среднем около 400 рублей), однако если изучить многочисленные отзывы о данном средстве, то цена себя оправдывает.

"Сальбутамол-Тева" из всех перечисленных медикаментов представляет собой оптимальное соотношение цены и качества. Стоит препарат как обычный, отечественного производства, но несколько эффективнее исходного.

Таблетированные формы

"Сальбутамол" в таблетках применяется гораздо реже, чем аэрозоль. Это обусловлено тем, что во время приступа, когда происходит спазм дыхательных путей, довольно сложно проглотить таблетку. Поэтому подобные препараты используются больше с профилактической целью, нежели с лечебной.

Среди таблетированных форм наибольшее распространение получили "Сальбутамол гемисукцинат", "Сальгим", "Цибутол циклокапс", "Сальтокс".

Как и для аэрозоля, для этих таблеток необходимо письменное разрешение врача на прием медикамента "Сальбутамол". Рецепт выдает либо лечащий врач, либо пульмонолог в отделении больницы.

Кроме профилактики приступа бронхиальной астмы данные таблетки часто используются для того, чтобы избавиться от лишней массы тела. Таблетки способствуют ускорению обмена веществ, благодаря чему и развивается их эффект. С аккуратностью их следует использовать гипертоникам, учитывая возможное побочное действие и эффекты передозировки.

Ограничения в использовании препарата "Сальбутамол" и его аналогов

Некоторые формы медикамента были запрещены или сняты с производства. К таким препаратам можно отнести "Сальбутамол Семашко". Аналоги выпускаются и в настоящее время, однако сам медикамент снят с производства и не допускается к использованию.

Запретили прием данного лекарства из-за того, что в результате производства в аэрозоле кроме чистого средства содержались еще и некоторые летучие вещества - хлорфторуглероды, которые при попадании в атмосферу способствовали и образованию озоновых дыр. Из-за этого Центром гигиены и эпидемиологии было дано предписание больше не выпускать "Сальбутамол Семашко". Аналоги препарата не содержат ХФУ, поэтому на их производство и использование ограничений нет.

Имеется ограничение на использование препарата и в спорте, так как "Сальбутамол" признан допингом в некоторых его видах. У спортсменов-астматиков может быть разрешение на его применение, другим же использовать данное средство запрещено.

ГЛАВА 16. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА БРОНХИАЛЬНУЮ ПРОХОДИМОСТЬ

ГЛАВА 16. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА БРОНХИАЛЬНУЮ ПРОХОДИМОСТЬ

Бронхорасширяющие ЛС по механизму действия подразделяют на следующие группы.

Стимуляторы адренорецепторов:

- α- и β-адреностимуляторы - эпинефрин (см. гл. 11);

- β 1 - и β 2 -адреностимуляторы (неселективные) - изопреналин, орципреналин;

- β 2 -адреностимуляторы селективные короткого (сальбутамол, тербуталин, фенотерол) и длительного (формотерол, салметерол, индакатерол) действия;

Симпатомиметики (эфедрин).

М-Холиноблокаторы:

Короткого действия (ипратропия бромид, тровентол);

Длительного действия (тиотропия бромид).

Блокаторы фосфодиэстеразы (ФДЭ) - неспецифические блокаторы ФДЭ III-IV типов (теофиллин) и специфические блокаторы ФДЭ IV типа (рофлумиласт и циломиласт).

Комбинированные препараты короткого действия - беродуал (ипратропия бромид + фенотерол) и комбивент (ипратропия бромид + сальбутамол).

16.1. β-АДРЕНОСТИМУЛЯТОРЫ

Бронхорасширяющий эффект ЛС этой группы реализуется через стимуляцию β 2 -адренорецепторов, что приводит к активации аденилатциклазы, увеличению образования цАМФ, стимулирующей работу кальциевого насоса. В результате снижается концентрация Са 2 + в ГМК и расслабляются мышцы бронхов.

Классификация

Принято подразделять:

Неселективные β 1 - и β 2 -адреностимуляторы - изопротеренол (препарат в настоящее время не применянется в качестве бронхолитика) и орципреналин;

Селективные β 2 -адреностимуляторы:

Короткого действия (сальбутамол, тербуталин, фенотерол);

Длительного действия (салметерол, формотерол, индакатерол). β 2 -Адренорецепторы представляют собой трансмембранные рецепторы, связанные с регуляторными G-протеинами. Строение β 1 - и β 2 -адренергических рецепторов гомологично на 48,9%. Средства, стимулирующие β 2 -адренорецепторы, в той или иной степени способны стимулировать β 2 - и β 3 -адренорецепторы. Современные препараты этой группы обладают высокой селективностью в отношении β 2 -подвида адренорецепторов. При назначении в виде ингаляций концентрации β 2 -адреностимуляторов в крови невелики, нежелательное взаимодействие этих препаратов с β 1 -адренорецепторами миокарда актуальны только при использовании высоких доз этих средств. Интенсивная стимуляция β-адренорецепторов (частый приём β 2 -адреностимуляторов) приводит к торможению передачи сигнала (десенситизация рецептора), интернированию рецепторов (снижение числа рецепторов на поверхности клеточной мембраны), а в дальнейшем - и к прекращению синтеза новых рецепторов («down»-регуляция). Десенситизация вызывает снижение ответа на применение адреностимуляторов (на 38-40% после 2 нед приёма формотерола и на 54% после аналогичного курса салметерола). Однако вскоре после прекращения стимуляции β 2 -адренорецепторов происходит сравнительно быстрое (несколько часов) восстановление их активности. Но в случае «down-регуляции восстановление нормальной плотности рецепторов на поверхности клеток может потребовать нескольких суток для синтеза новых β-адренорецепторов. Назначение ГКС позволяет быстрее (в течение часа) восстановить активность β-адренорецепторов.

Активация β 2 -адренорецепторов дыхательных путей вызывает расслабление мышц бронхов; блокирует высвобождение лейкотриенов, интерлейкинов и TNF-а тучными клетками и эозинофилами; препятствует дегрануляции тучных клеток и эозинофилов, прекращая выделение гистамина; снижает проницаемость кровеносных сосудов; тормозит секрецию слизи и улучшает мукоцилиарный клиренс; подавляет кашлевой рефлекс; стимулирует работу дыхательных мышц.

Таким образом, β 2 -адреностимуляторы, помимо бронходилатирующего эффекта, обладают ещё и противовоспалительной активностью. При совместном назначении β 2 -адреностимуляторов с ингаляционными ГКС и антилейкотриеновыми препаратами они дополняют и усиливают противовоспалительное действие последних, применяемых в качестве базисных лекарственных средств для лечения больных бронхиальной астмой.

Избирательность β 2 -адреностимулирующего действия препаратов определяется соотношением доз, в которых они оказывают бронхорасширяющее и кардиостимулирующее действие (табл. 16-1).

Таблица 16-1. Селективность действия β-адреностимуляторов

* Обнаружены в жировой ткани, их стимуляция сопровождается липолитическим действием.

** Активность принята за 1.

При ингаляции дозированных аэрозолей и сухих порошковβ 2 -адреностимуляторов через различные приспособления (например, турбухалер, дискхалер) бронхораширяющий эффект препаратов (особенно короткого действия) развивается быстро (табл. 16-2).

Таблица 16-2. Время развития бронхорасширяющего эффекта ингаляционных β 2 -адреностимуляторов

* Порошок для ингаляций 0,2 и 0,4 мг/доза (ингалятор дозированный). ** Тербуталин выпускают в виде таблеток.

Фармакодинамика β 2 -адреностимуляторов

Общая характеристика основных β 2 -адреностимуляторов приведена в табл. 16-3. Формотерол является полным агонистом β 2 -адренорецепторов: после его назначения концентрация цАМФ в клетках увеличивается более чем в 4 раза. Частичные агонисты (сальбутамол, салметерол) увеличивают концентрацию цАМФ только в 2-2,5 раза и уступают полным агонистам по выраженности бронхолитического

эффекта. Последнее обстоятельство, впрочем, не имеет существенного клинического значения. Однако в ходе клинических исследований было показано, что полный агонист β 2 -адренорецепторов (формотерол) может быть эффективен у больных, не отвечающих на лечение сальбутамолом.

β 2 -Адреностимуляторы с быстрым началом действия (сальбутамол, фенотерол) относятся к гидрофильным лекарственным средствам, благодаря чему активно распределяются в интерстициальной жидкости и очень быстро стимулируют рецепторы. Формотерол, препарат с промежуточной липофильностью, также хорошо распределяется в интерстициальной жидкости, но при этом значительная доля его накапливается между слоями клеточных мембран, образуя депо, которое расходуется по мере уменьшения концентрации внеклеточного формотерола. Это обеспечивает более длительное (12 ч) действие препарата в отличие от сальбутамола и фенотерола, эффект которых сохраняется на протяжении 3-5 ч.

Наиболее липофильный β 2 -адреностимулятор - салметерол, быстро всасывается с поверхности клеток, его практически нет в интерстициальной жидкости. Поступая в клеточные мембраны и распределяясь вдоль них, салметерол медленно поступает к активной стороне и активирует β 2 -адренорецепторы, не выходя за пределы клеток. При этом начало действия препарата замедляется примерно на 30 мин.

Таблица 16-3. Сравнительная характеристика основных β-адреностимуляторов

Салметерол связывается с β 2 -адренорецептором примерно на 12 ч. Объясняется это тем, что достаточно протяжённая молекула препарата

прикрепляется к неактивной области рецептора. Будучи плотно связанной с рецептором, молекула салметерола подвижна, благодаря чему она многократно активирует рецептор в те моменты, когда активная салигениновая часть молекулы её оказывается в активной области рецептора. In vitro в опытах на изолированных бронхах салметерол (в отличие от формотерола) может выступать в качестве антагониста других β 2 -адреностимуляторов, но до сих пор не ясно, имеет ли этот факт клиническое значение.

Индакатерол малеат (R-энантиомер) представляет собой новый ингаляционный β 2 -адренергический агонист длительного действия, применяемый 1 раз в сутки для лечения больных астмой и ХОБЛ. Индакатерол, как и формотерол, обладает умеренной селективностью в отношении β 2 -адренорецепторов по сравнению с β 1 -адренорецепторами. Он проявляет очень низкую внутреннюю активность в отношении β 2 -адренорецепторов и гораздо большую функциональную селективность, как было выявлено in vitro при сравнении эффектов на трахею (β 2) и предсердия (β 1) морских свинок. Индакатерол обладает ограниченной селективностью в отношении β 3 -рецептора у человека и действует как полный агонист. Так же, как и у формотерола и сальбутамола, функциональное значение полноты агониста пока остаётся неясным. При исследованиях на изолированной трахее морской свинки было выявлено быстрое начало действия индакатерола (в этом он сходен с сальбутамолом и формотеролом) и длительное бронхолитическое действие (более 8 ч). У ненаркотизированных морских свинок длительность действия индакатерола значительно превышала таковую для салметерола и формотерола при применении эквипотенциальных бронхорасширяющих доз. Предотвращение бронхоконстрикции отмечалось вплоть до 24, 12, 4 ч для индакатерола, салметерола, формотерола соответственно. У макак-резусов применение индакатерола сопровождалось значительным снижением частоты системных нежелательных эффектов по сравнению с применением эквипотенциальных бронхорасширяющих доз формотерола и салметерола.

Фармакокинетика

При ингаляциях с использованием дозированного аэрозоля непосредственно в лёгкие поступает около 7% от дозы β 2 -адреностимулятора. Ещё 3-6% оказывается в альвеолах, а 77% дозы - в орофарингеальной области. Ингалированный препарат из гортани и верхней трети трахеи проникает в кровоток яремной вены, а затем в правый желудочек с последующим поступлением в лёгкие. Таким образом, следует учитывать высокую биодоступность β 2 -адреностимуляторов, так как значительная часть дозы, например до 28% при ингаляции сальбута-

мола, поступает в системный кровоток. Пиковая концентрация сальбутамола в плазме после ингаляции в зависимости от типа ингалятора составляет от 2,5 до 8,5 нг/л, что сопоставимо с уровнем концентрации после введения препарата внутривенно. При парентеральном введении β 2 -адреностимуляторы способны достигать всех уровней дыхательных путей и оказывать бронхолитический эффект. Данный фактор приобретает большую значимость при тяжёлой степени бронхообструкции. При ингаляционном введении β 2 -адреностимуляторов быстро достигаются максимальные концентрации, они регистрируются в очень малых значениях. Как правило, отсутствует зависимость между уровнем концентрации препаратов и длительностью бронхорасширяющего эффекта. Например, биологический период полувыведения, оценённый по исчезновению учащения ЧСС после в/в болюсного введения сальбутамола, составляет 15 мин, а бронхолитическое действие продолжается более 3 ч, причём при отсутствии в плазме препарата. Максимальная концентрация в сыворотке крови после ингаляции индакатерола достигается в период между 15 и 30 мин в индивидуальных профилях, а бронхолитическое действие продолжается на протяжении 24 ч. При многократном назначении индакатерола проявляется аккумулирующая способность препарата. Так, к 7-му дню максимальная концентрация его возрастала в 1,5 раза. β 2 -Адреностимуляторы связываются с белками плазмы крови по-разному: тербуталин на 14-25%, сальбутамол на 30%, формотерол на 61-64% при низких значениях концентрации (от 0,1 до 100 нг/мл) и на 31-38% при увеличении концентрации от 5 до 500 нг/мл. Салметерол отличается высокой связью с белками плазмы - в среднем 96%, включая связь с альбуминами и α 1 -гликопротеинами. Индакатерол связывался с белками плазмы на 90,6-96,2% независимо от уровня концентрации препарата.

Метаболизм

β 2 -Адреностимуляторы подвергаются пресистемной биотрансформации в печени, тканях и плазме крови под действием ферментов моноаминоксидазы (МАО) и катехоламин-О-метилтрансферазы (КОМТ). Метаболиты выводятся с мочой. Некоторые из них обладают фармакологической активностью, например эфирный сульфат сальбутамола. В метаболизме салметерола участвует CYP3A4, в основном он подвергается алифатическому окислению с образованием альфа-гидроксильных метаболитов, обладающих фармакологической активностью, и лишь незначительная часть - с образованием О-деалкилированных дериватов. Главный метаболит салметерола по своей активности в 3-4 раза превосходит активность салметерола, однако длительность действия его составляет менее 20 мин. Формотерол метаболизируется

первично прямым глюкурированием фенольной или алифатической гидроксильной группы или окислительным О-деметилированием вслед за прямым конъюгированием феноксигидроксильной группы, причём наиболее постоянным путём является О-деметилирование, в котором принимают участие 4 изофермента P-450 (CYP2D6, CYP2C19, СYР2С9 и CYP2A6). На терапевтическом уровне концентрации формотерола не ингибирует метаболизм лекарственных средств, метаболизирующихся при участии этих изоферментов. Индакатерол метаболизируется прямым фенольным О-глюкурированием с образование неактивных глюкуронидных метаболитов. Дополнительные метаболиты окислительных путей с бензольным гидроксилированием могут обладать фармакологической активностью. CYP3A4 является основным изоферментом P-450; ответственным за окислительный метаболизм индакатерола. На основании результатов ферментативной кинетики и результатов исследований по ингибированию цитохрома P-450 предполагают, что индакатерол не будет оказывать значительного эффекта на фармакокинетику совместно принимаемых с ним препаратов, а также что безопасность его применения не будет изменяться при его совместном применении с соединениями, индуцирующими или ингибирующими фермент метаболизма индакатерола. Период полувыведения препаратов значительно различается: для сальбутамола и его метаболитов он равен 5 ч, для тербуталина в среднем 3 ч, для салметерола - 5,5 ч, для формотерола - 10 ч, для индакатерола - 85-117 ч. Продукты метаболизма β 2 -агонистов в основном экскретируются почками, за исключением салметерола, метаболиты которого выводятся с жёлчью.

β-Адреностимуляторы применяются при бронхиальной астме (препараты короткого действия - для купирования обострений, а длительного действия - для профилактики приступов удушья, особенно ночных), при хроническом обструктивном бронхите, для лечения больных с нарушением АВ-проводимости (изопреналин и орципреналин), в качестве кардиотонических средств при противопоказаниях к приёму сердечных гликозидов (например, при кардиогенном шоке, нормоволемической форме септического шока со снижением сердечного выброса и высоким ОПСС), при длительном спазме сосудов головного мозга, угрозе преждевременных родов или самопроизвольного выкидыша.

Дозы и режимы дозирования препаратов представлены в табл. 16-2.

Наиболее распространённые побочные эффекты препаратов этой группы - тахикардия, тремор, головные боли. Частота возникновения

и интенсивность побочного действия эффектов зависят от селективности действия препаратов на рецепторы, дозы и способа введения. После ингаляции терапевтических доз β 2 -адреностимуляторов побочные эффекты минимальны, при применении неселективных β 1 - и β 2 -адреностимуляторов наиболее часто развиваются тахикардия и тремор (у 30%), реже - аритмии, гипокалиемия, учащение приступов стенокардии. При приёме β 2 -адреностимуляторов возможно повышение концентрации свободных жирных кислот. β 2 -Aдреностимуляторы могут вызывать гипергликемию (при интоксикации после гипергликемии развивается гипогликемия). При тяжёлом течении бронхиальной астмы β 2 -адреностимуляторы могут вызывать резкое снижение парциального давления кислорода в крови (результат нарушенного соотношения вентиляция/перфузия). При применении β 2 -адреностимуляторов иногда возможно развитие тошноты, рвоты, запора, деструкции мерцательного эпителия слизистой оболочки бронхов.

При длительном применении β-адреностимуляторов к ним развивается резистентность, после перерыва в приёме препаратов их бронхорасширяющее действие восстанавливается.

Снижение эффективности адреностимуляторов и как следствие - ухудшение бронхиальной проходимости связано с десенситизацией β 2 -адренорецепторов и уменьшением их плотности вследствие длительного воздействия агонистов, а также с развитием синдрома «рикошета», характеризующегося резким бронхоспазмом. Толерантность к препаратам чаще развивается при ингаляционном пути введения.

Синдром «рикошета» вызван блокадой β 2 -адренорецепторов бронхов продуктами метаболизма и нарушением дренажной функции бронхиального дерева из-за развития синдрома «замыкания лёгких». Резкое ухудшение бронхиальной проходимости может приводить к развитию «немого лёгкого» вследствие закупорки бронхиального дерева вязким секретом.

Абсолютное противопоказание к применению β-адреностимуляторов - повышенная чувствительность к препарату; относительные противопоказания - артериальная гипертензия, стенокардия, гипертиреоз, тахиаритмии.

Лекарственное взаимодействие

Сочетание β-адреностимуляторов с м-холиноблокаторами или теофиллином усиливает и удлиняет их бронхорасширяющее действие. В последнем случае наряду с усилением бронхолитического эффекта может отмечаться увеличение выраженности нежелательных эффектов агонистов β 2 -адренорецепторов и препаратов теофиллина (например, проаритмогенное действие). Одновременное назначение блокаторов

β-адренорецепторов несущественно снижает эффективность агонистов β 2 -адренорецепторов, но может представлять существенный риск для больных с бронхообструктивным синдромом. Убедительных доказательств нежелательных взаимодействий между длительно действующими агонистами β 2 -адренорецепторов и другими лекарственными средствами в настоящее время не существует, однако данные некоторых исследований указывают, что подобные взаимодействия могут играть важную роль в клинике. В частности, недавно из-за высокой частоты летальных исходов в группе больных, получавших салметерол, было досрочно приостановлено крупное многоцентровое исследование этого препарата Salmeterol Multi-center Asthma Research Trial (SMART). Оказалось, что применение салметерола существенно увеличивает риск летальных исходов, связанных с БА и другими заболеваниями бронхолёгочной системы, а также риск угрожающих жизни больных событий, таких как интубация и проведение искуственной вентиляции лёгких. В 2006 г. утверждены соответствующие аннотации для салметерола (серевент) и комбинированного препарата салметерол + флутиказон (ингаляционный ГКС) - адваир (у нас в стране зарегистрирован под названием серетид). В аннотации указано о необходимости применения длительно действующих агонистов β 2 -адренорецепторов салметерола только в их комбинации с иГКС. Механизм нежелательного действия салметерола всё ещё не изучен. За метаболизм салметерола в человеческом организме отвечает изофермент 3А4 цитохрома P-450 (CYP3A4). В настоящее время практически нет данных о генетическом полиморфизме CYP3A4, что не исключает возможности существования больных, у которых активность изофермента 3А4 недостаточна, и, как следствие, при назначении салметерола у таких пациентов системная концентрация этого препарата будет существенно выше.

Многие лекарственные средства (азитромицин, эритромицин, кларитромицин, дилтиазем, зафирлукаст, зилеутон, кетоконазол, омепразол, пароксетин, флуоксетин, флуконазол, ципрофлоксацин и др.) и даже пищевые продукты, такие, как сок грейпфрута, являются ингибиторами изофермента 3А4. Это означает, что при одновременном назначении эти лекарственные средства вызывают более или менее существенное увеличение концентрации салметерола и, как следствие, - повышение риска нежелательных эффектов.

В отношении формотерола подобной проблемы не существует. Вопервых, формотерол, по сравнению с салметеролом, обладает более широким диапазоном безопасных терапевтических концентраций: имеются данные, позволяющие говорить о безопасности формотерола в дозах 54 мкг и даже 228 мкг. Во-вторых, за метаболизм формотерола отвечают одновременно четыре изофермента системы цитохрома

P-450 (CYP2D6, CYP2C19, CYP2С9 и CYP2A6). Хотя известно, что часть пациентов (около 5-7%) имеют генетически обусловленный дефицит активности CYP2D6 и CYP2C19, не доказано, что он может приводить к повышению системной концентрации и развитию нежелательных лекарственных реакций. Проблема нежелательных комбинаций формотерола с другими лекарственными средствами - ингибиторами цитохрома P-450 тоже не стоит так остро, как в случае с салметеролом. Кроме того, взаимодействие с системой цитохрома P-450 - важнейший путь метаболизма формотерола, но далеко не единственный.

Глюкокортикоиды повышают чувствительность рецепторов к β-адреностимуляторам.

Выбор препарата

β-Адреностимуляторы короткого действия в дозированных аэрозолях и в виде сухого порошка для ингаляций служат средством выбора для купирования приступов бронхиальной астмы любой формы. При ночных приступах бронхиальной астмы предпочтительнее применение β 2 -адреностимуляторов длительного действия, в том числе и препаратов с замедленным высвобождением сальбутамола. Больным с сопутствующими заболеваниями ССС рекомендовано назначение селективных β 2 -адреностимуляторов.

При парентеральном введении β 2 -адреностимуляторы оказывают влияние и на мелкие бронхи, что особенно важно при тяжёлой степени бронхиальной обструкции, особенно сопровождающейся затруднением эвакуации вязкого секрета из просвета дыхательных путей и набуханием слизистой оболочки бронхов.

Для купирования тяжёлых приступов эффективна ингаляция раствора сальбутамола (2,5-5 мг) с помощью небулайзеров.

16.2. М-ХОЛИНОБЛОКАТОРЫ

Существует пять подтипов м-холинорецепторов. Для регуляции тонуса бронхов основное значение имеют м 1 , м 2 , м 3 .

М 1 -подтип - эти рецепторы находятся в парасимпатических ганглиях, их активация сопровождается ускорением передачи нервного импульса.

М 2 -подтип рецепторов располагается в парасимпатических постганглионарных волокнах. Активация этого подтипа рецепторов сопровождается ингибированием высвобождения ацетилхолина. Избирательная активация этого подвида холинорецепторов in vivo вызывает 80% уменьшение выраженности бронхоспазма, индуци-

рованного повышенной активностью блуждающего нерва. Блокада м 2 -рецепторов приводит к увеличению уровня бронхоспазма в 5-10 раз.

М 3 -подтип располагается на поверхности мышечных клеток бронхов. При активации этих рецепторов происходит сокращение мышечного слоя бронхов.

Атропин, ипратропия бромид и тровентол неселективно блокируют все три подтипа м-холинорецепторов в бронхах. При этом за счёт блокады м 2 -рецепторов эффективность этих средств ниже, чем могла быть. Тиотропия бромид отчасти лишён этого недостатка. Он также, как ипратропия бромид, является антагонистом всех трёх подтипов холинорецепторов. Однако, если время Т 1 / 2 для связи с м 1 - и м 3 -рецепторами у тиотропия составляет 14,6 и 34,7 ч соответственно, то для м 2 -рецепторов эта величина равна всего лишь 3,6 ч. Следовательно, тиотропия бромид обладает временной селективностью по отношению к м 1 - и м 3 -подвидам холинорецепторов. Кроме того, высокая продолжительность связи этого препарата с холинорецепторами позволяет использовать его 1 раз в сутки, что существенно удобнее, чем использование ипратропия бромида 3-4 раза в день.

Основные фармакодинамические эффекты

По бронхорасширяющему действию ипратропия бромид в 10 раз сильнее атропина. После однократной ингаляции 80 мкг (2 вдоха) тровентола или 40 мкг (2 вдоха) ипратропия бромида действие начинается через 20-40 мин, достигает максимума через 60 мин и продолжается в течение 5-6 ч.

В отличие от атропина, в дозах, оказывающих бронхорасширяющее действие, эти препараты не проникают в ЦНС, в меньшей степени тормозят секрецию слюнных желез, не оказывают влияния на двигательную активность мерцательного эпителия трахеи и не изменяют АД и ЧСС. Тровентол обладает слабыми адреноблокирующим, антигистаминным и антисеротониновым свойствами.

При концентрации препарата в крови ниже 10 нг/мл не выявлено значительных изменений ЧСС, в то время как бронхорасширяющее действие отмечено при концентрации 3 нг/мл.

Проглатываемая часть аэрозолей ипратропия бромида и тровентола плохо всасывается из ЖКТ, поэтому системные холиноблокирующие эффекты не развиваются.

Фармакокинетика ипратропия бромида

После однократной ингаляции (2 вдоха по 20 мкг) максимальную концентрацию препарата в плазме крови (во много раз ниже, чем после приёма внутрь) отмечают через 0,5-2 ч, при внутривенном,

внутримышечном и пероральном применении в дозе 10 мг - через 5, 15 и 80 мин соответственно.

Объём распределения при введении в той же дозе внутривенно составляет 50 л, перорально - 83 л, период, биодоступность 90% и 6% соответственно.

Т 1/2 ипратропия бромида варьирует в пределах от 3,2 до 3,8 ч.

Ипратропия бромид подвергается биотрансформации в печени, 1/2 дозы выводится с жёлчью в течение 24 ч, метаболиты и небольшая часть неизменённого вещества экскретируются также почками. Препарат не секретируется с молоком.

Тиотропия бромид - выраженный антагонист мускариновых рецепторов. Он обладает значительной продолжительностью действия и кинетической селективностью в отношении м 3 - и в меньшей степени м 1 -подвидов холинорецепторов. Эти свойства делают тиотропия бромид средством, не имеющим аналогов, - селективным м 3 -, м 1 -холинолитиком длительного действия. У больных с бронхиальной астмой применение тиотропия бромида вызывало значимое лучшение спирометрических показателей, сокращение потребности в сальбутамоле. У больных ХОБЛ применение тиотропия бромида снижает выраженность одышки, ночных симптомов, уменьшает потребность в сальбутамоле, снижает число обострений, улучшает качество жизни и предотвращает ежегодное снижение показателей спирометрии.

Фармакокинетика тиотропия бромида

При ингаляционном способе введения абсолютная биодоступность тиотропия бромида составляет 19,5%, свидетельствуя о том, что фракция препарата, достигающая лёгких, высокобиодоступна. Связывание тиотропия с белками плазмы составляет 72%, объём распределения - 32 л/кг. Тиотропия бромид не проникает через гематоэнцефалический барьер. Степень биотрансформации незначительна; это подтверждается тем, что после в/в введения препарата здоровым добровольцам в моче обнаруживается 74% неизменённого препарата. Тиотропия бромид расщепляется неферментативным способом до алкоголь-N-метил- скопина и дитиенилгликолевой кислоты, которые не связываются с мускариновыми рецепторами. После в/в введения менее 20% тиотропия метаболизируется при участии ферментов системы цитохрома P-450, этот процесс зависит от процессов окисления и последующей конъюгации с глутатионом с образованием различных метаболитов. Нарушение метаболизма возможно при применении ингибиторов изоферментов системы цитохрома P-450 CYP2D6 и 3A4 (хинидина, кетоконазола, гестодена). Таким образом, CYP2D6 и 3A4 включаются в метаболизм тиотро-

пия. Даже в сверхвысоких дозах тиотропия бромид не ингибирует цитохром P-450, 1А1, 1А2, 2В6, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 или ЗА в микросомах печени человека.

У животных после ингаляции в высокой дозе (1,2 мг/кг) максимальная концентрация препарата в плазме составляет 2З,8 нг/мл, а концентрация спустя 6 ч после ингаляции - 1,15 нг/мл.

У здоровых добровольцев максимальный уровень концентрации препарата в плазме крови зарегистрирован через 5 мин, а затем концентрация препарата быстро снижалась, составляя спустя 1 ч после ингаляции З пг/мл. Конечное значение периода полувыведения (для плазмы) составляет 5-6 дней.

При долговременном приёме тиотропия (ингаляции 1 раз в день в дозе 18 мкг) равновесная концентрация препарата в плазме устанавливается спустя 25 сут и составляет 16-19 пг/мл.

У пациентов пожилого возраста наблюдается снижение почечного клиренса тиотропия (З26 мл/мин у пациентов с ХОБЛ до 58 лет, до 16З мл/мин у пациентов с ХОБЛ старше 70 лет), что обусловлено, по-видимому, снижением функции почек с возрастом. После ингаляции экскреция тиотропия с мочой снижается с 14 (молодые здоровые добровольцы) до 7% (пациенты с ХОБЛ).

Показания к применению и режим дозирования

Показаниями к применению м-холиноблокаторов являются ХОБЛ и бронхиальная астма.

Режим дозирования - 2-4 вдоха аэрозоля ипратропия бромида (40-80 мкг) или тровентола (80-160 мкг) 3-4 раза в сутки. Для купирования приступа бронхиальной астмы раствор ипратропия бромида для ингаляций можно вдыхать через небулайзер.

Тиотропия бромид применяют в качестве поддерживающей терапии у пациентов с хронической обструктивной болезнью лёгких (ХОБЛ), включая хронический бронхит и эмфизему (при сохраняющейся одышке и для предупреждения обострений).

Тиотропия бромид назначают ингаляционно с помощью ингалятора ХандиХалер (HandiHaler), по 1 капсуле (18 мкг) в сутки в одно и то же время. Капсулы не следует глотать.

Побочное действие и противопоказания

Со стороны пищеварительной системы: сухость во рту (обычно лёгкой степени выраженности, часто исчезает при продолжении лечения), запор. Со стороны дыхательной системы: кашель, местное раздражение, возможно развитие бронхоспазма, также как и при приёме других ингаляционных средств.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия; в единичных случаях - суправентрикулярная тахикардия и мерцательная аритмия. Со стороны мочевыделительной системы: затруднение или задержка мочеиспускания (у мужчин с предрасполагающими факторами).

Аллергические реакции: реакции повышенной чувствительности, включая единичные случаи ангионевротического отёка. Прочие: нечёткое зрение, острая глаукома (связаны с антихолинергическим действием).

Большинство приведённых выше побочных реакций может быть связано с антихолинергическим действием препаратов.

16.3. ИНГИБИТОРЫ ФОСФОДИЭСТЕРАЗЫ

Из 11 изоформ фермента фосфодиэстеразы, идентифицированных в настоящее время, в бронхиальном дереве имеет большее значение функция III и IV типов ФДЭ, причём от способности лекарственных средств ингибировать те или иные типы ФДЭ зависит проявление преимущественного бронхолитического (III тип), противовоспалительного (IV тип) или сочетания бронхолитического и противовоспалительного эффектов (III и IV типы ФДЭ). Классификация ингибиторов ФДЭ основана на их способности ингибировать различные типы фермента: неселективные блокируют ФДЭ III-IV типов, а селективные - ФДЭ IV типа. К неселективным ингибиторам фосфодиэстеразы III-IV типов относят теофиллин. Его механизм действия связывают с блокадой ФДЭ III-V типов в гладких мышцах дыхательных путей, вызывающих бронходилатацию, торможение агрегации тромбоцитов и вазодилатацию (снижение давления в системе лёгочной артерии). Снижение активности ФДЭ IV типа тормозит высвобождение медиаторов воспаления из тучных клеток, эозинофилов, Т-лимфоцитов.

НЕСЕЛЕКТИВНЫЕ БЛОКАТОРЫ ФОСФОДИЭСТЕРАЗЫ

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты

Метилксантины вызывают увеличение концентрации циклических нуклеотидов в миофибриллах вследствие блокады ферментов фосфодиэстеразы типов III-V в ГМК бронхов. Циклический 3,5-АМФ (цАМФ) стимулирует работу кальциевого «насоса», снижает концентрацию внутриклеточного Са 2 +, и, как следствие, развивается бронходилатация. Препараты этой группы также тормозят высвобождение медиаторов воспаления из тучных клеток, моноцитов, эозинофилов и нейтрофилов (содержат фосфодиэстеразу типа IV), тормозят агрегацию тромбоцитов (содержат фосфодиэстеразу типов III и IV).

Теофиллин также блокирует аденозиновые рецепторы (А 1 , А 2 , Р 1), устраняя вызываемые аденозином сокращение ГМК дыхательных путей, увеличение высвобождения гистамина из клеток лёгких, торможение высвобождения катехоламинов из нервных окончаний. Препарат ингибирует активность простагландинов и фактора некроза опухоли-а, увеличивает активность фермента гистондеацетилазы и, таким образом, повышает эффективность ГКС. Благодаря этому механизму теофиллин обладает не только бронхолитическим дозозависимым действием, но и слабым противовоспалительным эффектом. В опытах in vitro установлено, что эффекты аденозина препарат устраняет уже в концентрации 10-30 мкг/мл.

Теофиллин вызывает широкий спектр фармакологических эффектов.

Улучшение бронхиальной проходимости вследствие снятия бронхоспазма, стабилизации мембран тучных клеток, торможения высвобождения медиаторов анафилактических реакций, стимуляции мукоцилиарного клиренса.

Слабое диуретическое действие вследствие увеличения почечного кровотока и снижения канальцевой реабсорбции Na+.

Увеличение коронарного кровотока, обусловленное расширением коронарных сосудов.

Увеличение силы и частоты сердечных сокращений, связанное с рефлекторной реакцией на снижение ОПСС и прямой стимуляцией миокарда.

Снижение давления в малом круге кровообращения вследствие расширения артериол и венул и уменьшение лёгочного сосудистого сопротивления.

Возбуждение дыхательного центра, повышение сократимости дыхательных мышц, особенно диафрагмы.

Усиление вентиляции лёгких в условиях гипокалиемии и при расстройствах дыхания по типу Чейна-Стокса.

Расширение внепечёночных жёлчных путей.

В связи с тем что препарат одновременно расширяет сосуды большого круга кровообращения и возбуждает сосудодвигательный центр продолговатого мозга, его влияние на АД вариабельно.

Фармакокинетика

Достоинства препарата существенно ограничены тем обстоятельством, что теофиллин обладает очень узким диапазоном терапевтической концентрации (от 10 до 15-20 мкг/мл); кроме того, на фармакокинетику теофиллина оказывает разнонаправленное влияние большое число различных факторов. Таким образом, безопасное применение

теофиллина возможно лишь при индивидуальном подборе дозы и требует терапевтического мониторинга концентрации препарата в крови.

Теофиллин плохо растворим в воде, что затрудняет его парентеральное применение. Поиски веществ, повышающих его растворимость, привели к созданию аминофиллина, содержащего теофиллин (80%) и этилендиамин (20%). Большое распространение получили также пероральные пролонгированные теофиллина, например теопэк, теотард, спофиллин.

При приёме внутрь эуфиллин хорошо всасывается, его концентрация в плазме крови зависит от дозы и функционального состояния печени (табл. 16-4).

Таблица 16-4. Концентрация теофиллина в сыворотке крови в зависимости от дозы и пути введения

Теофиллин - слабое основание, при приёме внутрь относительно быстро и почти полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта, достигая в плазме приблизительно таких же концентраций, что и при внутривенном введении простых форм теофиллина (в соединении с этилендиамином в соотношении 80:20), применяемых для купирования острого тяжёлого бронхоспазма. При этом терапевтического уровня можно достичь за 30 мин, назначая соответствующую насыщающую дозу из расчёта 5,6 мг/кг массы тела больного; поддерживающую дозу рассчитывают в соответствии с клиренсом препарата - 0,5 мг/(кгхч) при нормальных значениях клубочковой фильтрации. Метаболизм теофиллина имеет значительную индивидуальную вариабельность: 85-90% дозы метаболизируется в печени при участии ферментов микросомального окисления (изофермент цитохрома P-450 - 1A2) и ксантиноксидаз; 65% введённой дозы теофиллина связывается с белками плазмы крови; при циррозе печени этот показатель равен 29-37%. Почками выводится 90% дозы в виде метаболитов и 10% в неизменённом состоянии. Основные метаболиты теофиллина - 1,3-диметилмочевая кислота (44,3%), 3-метилксантин (12,9%) и 1-ме- тилмочевая кислота (24%). В процессе деметилирования образуется 3-метилксантин, в процессе окисления - мочевая кислота. Из метаболитов фармакологической активностью обладает 3-метилксантин

(30-50% эффективности теофиллина). При печёночной и почечной недостаточности возможна кумуляция теофиллина в организме. Общий клиренс препарата у взрослых, не курящих табак, составляет 0,65 мл/кг/мин, у детей 4-17 лет - 1,4 мл/кг/мин, 1-4 лет - 1,7 мл/кг/мин (табл. 16-5).

Таблица 16-5. Факторы, влияющие на Т теофиллина

Концентрация теофиллина в мокроте и слюне соответствует концентрации его свободной фракции в плазме крови. Объём распределения составляет 0,5 л/кг (0,3-0,7 л/кг), он увеличивается при циррозе печени, а также у пациентов пожилого возраста.

Теофиллин имеет небольшую широту терапевтического действия. Оптимальный терапевтический эффект (противовоспалительный и бронхорасширяющий) достигается при концентрации препарата в сыворотке крови в пределах 5-20 мкг/мл. При повышении концентрации теофиллина на 1 мкг/мл наблюдается увеличение объёма форсированного выдоха за 1 с (ОФВ 1) на 2,5% по отношению к исходному. При введении 1 мг/кг теофиллина его концентрация в сыворотке крови равна 2 мкг/мл, при концентрации выше 20 мкг/мл повышается вероятность развития побочных эффектов.

Теофиллин проникает через плацентарный барьер и содержится в крови плода в той же концентрации, что и в крови беременной; препарат проникает в грудное молоко. В слюне концентрация теофиллина составляет 50-70% от содержания его в плазме крови.

Приём водно-спиртовых растворов эуфиллина внутрь повышает всасываемость теофиллина, при этом концентрация его в сыворотке крови и терапевтический эффект близки к таковым при внутривенном

введении. Из ректальных суппозиториев теофиллин всасывается частично, медленно и непостоянно. При внутривенном введении эуфиллина концентрация теофиллина в крови снижается до 5 мкг/л к концу 1 ч, через 7 ч препарат в крови отсутствует. При приёме пролонгированных препаратов теофиллина в сыворотке крови его обнаруживают через 2 ч, C max отмечают в течение 4-8 ч, а через 12 ч концентрация теофиллина составляет 20-30% от максимальной.

Показания к применению и режим дозирования

Показания к применению теофиллина - бронхиальная астма, ХОБЛ, лёгочная гипертензия, расстройства дыхания (синдром Чей- на-Стокса), мигрень, нарушения мозгового кровообращения.

Эуфиллин (внутривенно) - препарат выбора для купирования острой тяжёлой бронхиальной обструкции.

Если больной не принимал препарат теофиллина, эуфиллин вводят в ударных (5,6 мг/кг в течение 30 мин) и поддерживающих (0,9 мг/кг в течение 3,5 ч) дозах внутривенно капельно.

Если больной принимал препарат теофиллина, дозу эуфиллина следует снизить на 50% и более.

Пероральные пролонгированные препараты теофиллина (таблетки или капсулы, содержащие микрокапсулированый теофиллин в дозах 100, 200 и 300 мг) - средства выбора для лечения больных с ночными приступами бронхиальной обструкции, а также для длительного лечения тяжёлой обструкции дыхательных путей и лёгочной гипертензии.

При хронической обструкции дыхательных путей лечение начинают с малых доз, постепенно их повышая (при отсутствии побочных эффектов) до достижения желаемого результата. Например, в 1-3-й дни лечения назначают 200-400 мг/сут, на 4-6-й дни - 400-600 мг/сут, на 7-9-й дни - 600-800 мг/сут и выше (не более 1000-1200 мкг/сут).

■ При необходимости концентрацию теофиллина в сыворотке крови определяют через 4 ч после очередного приёма (при условии, что режим дозирования не изменяли в течение 3 предшествующих дней).

Побочное действие и противопоказания

Побочное действие. Характер и выраженность побочных и токсических эффектов теофиллина зависят от его концентрации в плазме крови. При концентрации 15-20 мкг/мл побочные эффекты теофиллина подобны таковым кофеина: преходящая тошнота, сердцебиение, тремор, головная боль, головокружение и нарушение сна. Эти эффек-

ты чаще развиваются на ранних стадиях применения теофиллина; при длительном приёме к ним развивается резистентность. При концентрации 20-35 мкг/мл развиваются выраженная тахикардия, тахиаритмия, гипервентиляция лёгких, обострение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки (вследствие усиления желудочной секреции), бессонница, беспокойство, возбуждение, головная боль, тошнота и рвота (вследствие раздражения триггерной зоны или самого рвотного центра и местного раздражающего действия на слизистую оболочку желудка), судорожные приступы. При концентрациях выше 35 мкг/мл развиваются симптомы гипоксии мозга, заторможенность, судороги, аритмии сердца, сердечно-лёгочная недостаточность.

Противопоказания - выраженная артериальная гипотензия, пароксизмальная тахикардия, частая желудочковая экстрасистолия, острый инфаркт миокарда, распространённый атеросклероз, судорожные припадки в анамнезе.

Лекарственное взаимодействие

Теофиллин фармацевтически несовместим с солями кальция, алкалоидами и дибазолом; инактивирует бензилпенициллина натриевую соль; с амидопирином, анестезином, дифенгидрамином, никотиновой и аскорбиновой кислотами образует гигроскопичные соединения.

Фармакокинетическое взаимодействие особенно выражено при сочетании теофиллина с ингибиторами и индукторами микросомального окисления (прил. 3).

Многие лекарственные средства, влияющие на активность изоферментов цитохрома P-450, оказывают существенное влияние на клиренс теофиллина, модифицируя его печёночный метаболизм. Например, аллопуринол в дозе 600 мг/сут снижает клиренс на 25%, эритромицин к 5-му дню приёма уменьшает на 25%, олеандомицин - на 50%, гормональные контрацептивы - в среднем на 30%, а циметидин - на 40%. Эффект циметидина проявляется через 24 ч после начала приёма и исчезает только через 3 дня после его отмены; рифампицин и дифенин способны увеличить клиренс креатинина на 50-75%; зафирлукаст является ингибитором активности изоферментов цитохрома P-450 CYP2C9 и CYP3A4. Таким образом, при одновременном назначении с препаратами - субстратами этого изофермента - возможен целый ряд нежелательных взаимодействий. В частности, при его назначении с теофиллином происходит повышение концентрации теофиллина в плазме крови и увеличение риска развития побочных эффектов. Теофиллин, в свою очередь, вызывает снижение концентрации зафирлукаста на 30%. Зилеутон ингибирует изофермент CYP3A4 и может увеличивать концентрацию препаратов, метаболизируемых этим изоферментом.

Фторхинолоны удлиняют Т 1 / 2 теофиллина: ципрофлоксацин > норфлоксацин > офлоксацин > спарфлоксацин. На этом фоне концентрация теофиллина в крови может увеличиться в 4 раза со всеми вытекающими последствиями.

Изопреналин при парентеральном введении увеличивает системный клиренс теофиллина, а он в свою очередь увеличивает общий клиренс препаратов лития. При сочетании теофиллина и пиридоксина содержание последнего в крови снижается.

Теофиллин потенцирует действие диуретиков (увеличивает клубочковую фильтрацию и уменьшает канальцевую реабсорбцию Na+), потенцирует бронхорасширяющее действие β-адреностимуляторов. Эфедрин повышает токсичность теофиллина.

НЕСЕЛЕКТИВНЫЕ БЛОКАТОРЫ ФОСФОДИЭСТЕРАЗЫ IV ТИПА

Специфические ингибиторы фосфодиэстеразы IV типа (ФДЭ-4) увеличивают внутриклеточную концентрацию цАМФ, вызывают расслабление гладкой мускулатуры бронхов, блокируют ФДЭ-4 на клетках воспаления и тем самым оказывают противовоспалительное действие и вазодилатацию.

В настоящее время идентифицированы четыре изофермента ФДЭ- 4: ФДЭ-4А, ФДЭ-4В, ФДЭ-4С и ФДЭ-4D. Исследованиями показано, что блокада ФДЭ-4В ответственна за противовоспалительные эффекты, а блокада ФДЭ-4D вызывает тошноту, которая является одним из трёх проявлений нежелательных эффектов ФДЭ-4 (тошнота, диарея и абдоминальные боли). Показано существование различий в селективности блокады изоферментов ФДЭ: циломиласт обладает в 10 раз и большей селективностью в отношении блокады ФДЭ-4D, поэтому рофлумиласт обладает лучшей переносимостью, чем циломиласт (табл. 16-6). Достоинством препаратов считается возможность их орального приёма.

Таблица 16-6. Сравнительная эффективность ингибиторов ФДЭ-4

Фармакокинетика

Ингибиторы ФДЭ-4 быстро всасываются из кишечника, биодоступность после перорального приёма рофлумиласта в дозе 500 мкг составляет 79%. После внутривенного введения 150 мкг рофлумиласта выявлены быстрое его распределение и длительное выведение из терминальной камеры (Т 1/2 около 15 ч). Поэтому объём распределения препарата большой - 2,94 л/кг, а средние значения клиренса составляют 0,14 л/(кгхч). Рофлумиласт имеет линейную фармакокинетику при применении в дозах 250-1000 мкг. Имеет высокую связь с белками плазмы, равную 98,9%, а его активного метаболита несколько ниже - 96,6%. Метаболизируется препарат в печени с участием цитохрома P-450, его изоферментов CYP1A2, CYP3A4/5; главный метаболит - N-оксид. Рофлумиласт обладает фармакологической активностью: плато концентрации его выявляется к 4 ч после в/в введения, достигает максимума к 8-му часу и затем медленно снижается с Т 1 / 2 = 25 ч. Были выявлены половые различия в фармакокинетических параметрах ФДЭ-4. Так, например, у женщин был более низкий клиренс рофлумиласта и его метаболита, AUC был больше на 19%, чем у мужчин. Выведение рофлумиласта и его N-оксида происходило через почки (70% с мочой и до 20% с фекалиями), причём в моче соединения определяются меньше, чем в 0,1% случаев, так как они оба максимально подвергаются метаболизму в печени.

В экспериментах in vitro было установлено взаимодействие этих препаратов с печёночными энзимами семейства цитохромов P-450, которые вовлечены в метаболизм большинства лекарственных средств, используемых в практической медицине. Потенциал лекарственных взаимодействий с различными препаратами, применяемыми у пациентов с ХОБЛ или астмой, был также определён на группе здоровых субъектов. Не выявлено статистически и клинически значимых взаимодействий рофлумиласта с такими препаратами, как сальбутамол, будесонид, формотерол, мидазолам (субстрат CYP3A4), теофиллин (субстрат CYP1A2), дигоксин (субстрат Р-гликопротеина), монтелукаст, варфарин (субстрат CYP2A6 и CYP2C9), маалокс.

16.4. АЛГОРИТМ ВЫБОРА БРОНХОРАСШИРЯЮЩИХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Для купирования редких приступов бронхоспазма любого генеза обычно назначают ингаляции β-адреностимуляторов короткого действия.

Для купирования и профилактики приступов бронхоспазма применяют комбинированные бронхорасширяющие препараты в ин-

галяциях, например ипратропия бромид + фенотерол (беродуал 50 мкг + атровент 20 мкг в одной дозе аэрозоля), фенотерол + кромоглициевая кислота (дитек, беротек 50 мкг + интал 20 мкг в одной дозе аэрозоля). Бронхорасширяющее действие беродуала после однократной ингаляции начинается через 15 мин, достигает максимума через 1-2 ч и продолжается 6 ч (дитека - до 5-

При учащении приступов (1-2 в неделю) или появлении ночных приступов удушья, даже редких (1-2 раза в месяц), назначают β 2 -адреностимуляторы длительного действия или пролонгированные препараты теофиллина. В дальнейшем β 2 -адреностимуляторы короткого действия применяют лишь для купирования приступов удушья при любой тяжести бронхиальной астмы, а β 2 -адреностимуляторы длительного действия и препараты теофиллина (в виде монотерапии, а чаще в сочетании, например, с ингаляционными глюкокортикоидами, кромоглициевой кислотой) - для профилактического лечения.

Для купирования тяжёлых приступов бронхиальной астмы и астматического статуса β 2 -адреностимуляторы (сальбутамол, фенотерол), ипратропия бромид + фенотерол применяют через небулайзеры.

Внутривенное введение эуфиллина может применяться для купирования тяжёлых и затянувшихся приступов удушья (астматического статуса).

М-Холиноблокатор или его комбинация с β 2 -адреностимулятором (например, ипратропия бромид + фенотерол) в виде ингаляций из дозирующего баллончика или раствора через небулайзер чаще применяют при хронической обструктивной болезни лёгких. При этом заболевании возможно также применение β 2 -адреностимуляторов длительного действия и препаратов теофиллина.

16.5. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ БРОНХОЛИТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ

Значение фармакодинамического взаимодействия между β 2 - адреностимуляторами длительного действия и ингаляционными глюкокортикостероидами

Комбинированные ЛС для ингаляционного введения, содержащие в своём составе ГКС и β 2 -адреностимуляторы длительного действия, появились в медицинской практике сравнительно недавно. Несмотря на короткий срок, они успели занять центральное место в фармакотерапии БA и являются одними из самых перспективных ЛС и в оптимизации лечения больных с ХОБЛ.

Метаанализ ряда исследований показал, что у пациентов с недостаточным контролем за симптомами, добавление салметерола к терапии как низкими, так и высокими дозами ГКС способствует большему увеличению функции лёгких и уменьшению выраженности симптомов, чем двукратное увеличение дозы ГКС. Aналогичные данные получены и при использовании формотерола, позволяющем снизить дозу ингаляционных ГКС более чем на 60%. Использование комбинированных ЛС обладает и другими преимуществами. При назначении ГКС и β 2 -адреностимуляторов в виде одной ингаляции из одного ингалятора, препараты проявляют большую эффективность, чем при назначении отдельно, так как оба препарата попадают на одни и те же участки слизистой оболочки бронхов, благодаря чему могут лучше взаимодействовать друг с другом. При назначении ГКС и β 2 -адреностимуляторов отдельно области, в которых происходит абсорбция ЛС, не всегда совпадают. Кроме того, комбинированные ЛС обеспечивают лучшую приверженность больных к лечению, а их использование обходится дешевле, чем применение двух препаратов отдельно.

По сравнению с β 2 -адреностимуляторами ГКС обладают значительно большей противовоспалительной активностью, но не влияют непосредственно на тонус бронхов. С другой стороны, ГКС увеличивают не только чувствительность, но и количество β 2 -адренорецепторов в бронхах, благодаря чему усиливается бронхолитическое действие эндогенных катехоламинов и β 2 -адреностимуляторов. Применение ГКС препятствует развитию десенситизации и «down-регуляции» (интернализации и разрушению) β 2 -рецепторов, которые возникают при многократном применении β 2 -адреностимуляторов. Противовоспалительные эффекты β 2 -адреностимуляторов в сравнении с действием ГКС следует расценивать как незначительные. Однако применение этих ЛС при бронхообструктивном синдроме приводит к существенно более быстрому улучшению бронхиальной проходимости за счёт непосредственного воздействия на мышечный слой бронхов. Улучшение показателей спирометрии отмечается уже через несколько минут (1-5 мин) после назначения β 2 -адреностимуляторов (за исключением салметерола, эффект которого наступает замедленно - через 30 мин после ингаляции, потому его не используют в качестве средства спасательной медицины или используют по необходимости), в то время как положительное влияние ГКС наблюдается только к концу первых суток лечения. Эффекты β 2 -адреностимуляторов длительного действия и ГКС у больных с бронхообструктивными заболеваниями взаимно дополняют друг друга. Комбинированные ЛС в сравнении с ингаляционными ГКС обладают более быстрым началом действия и более выраженным бронхорасширяющим эффектом. В сравнении с β 2 -адреностимуляторами эти

ЛС отличает значительно 6олее выраженное противовоспалительное действие. Кроме того, использование комбинированных ЛС повышает количество и чувствительность β 2 -адренорецепторов.

Показаниями к применению комбинированных ингаляционных ЛС, содержащих β 2 -адреностимуляторы и ГКС, являются бронхиальная астма и ХОБЛ. Особенности применения комбинированных ЛС зависят от свойств β 2 -адреностимуляторов, входящих в их состав.

При бронхиальной астме комбинированная терапия способна значительно улучшить функцию лёгких, уменьшить число ночных симптомов, снизить потребность в β 2 -адреностимуляторах короткого действия и число обострений. Эти данные позволяют рекомендовать комбинированную терапию всем больным с персистирующим течением БA, начиная от лёгкого до тяжёлого персистирующего варианта течения.

ЛС, имеющие в своем составе салметерол, должны использоваться только в качестве средств базисной терапии (1 или 2 приёма в сутки). Если в процессе лечения возникает необходимость увеличения дозы ГКС, больному следует назначить препарат, в составе которого имеется большая доза ГКС. Увеличивать дозу ГКС за счёт более частого (более 2 раз в день) назначения ЛС не следует из-за возможного риска передозировки салметерола.

Препараты, имеющие в своём составе формотерол, могут использоваться как ЛС для базисной терапии и (при необходимости) для купирования симптомов БA (вследствие быстрого наступления бронхолитического эффекта, причём последний носит и дозозависимый характер). Поэтому в отличие от ЛС, содержащих салметерол, комбинированные препараты иГКС и формотерола можно назначать чаще 2 раз в день, при этом повышение дозы ГКС будет сопровождаться увеличением дозы и формотерола, что обеспечивает усиление и противоспалительного, и бронхолитического действия этого ЛС.

Применение комбинации ГКС и β 2 -адреностимуляторов длительного действия показано части больных с ХОБЛ, отвечающих на пробный курс приёма ГКС внутрь улучшением состояния.

Специфических противопоказаний для использования комбинированных ЛС не существует. В отдельных случаях противопоказанием к назначению комбинированных ЛС является индивидуальная непереносимость веществ, входящих в их состав. Побочные эффекты соответствуют таковым входящих в состав компонентов.

Взаимодействие β 2 -адреностимуляторов и м-холинолитиков

Взаимодействие между β 2 -адреностимуляторами и м-холинолитиками - ещё один пример фармакодинамического взаимодействия,

имеющего положительное клиническое значение и лежащего в основе рациональной комбинации ЛС, применяемой для терапии тяжё- лых обострений БA и в качестве средства скорой помощи у больных ХОБЛ. В нашей стране доступно одно комбинированное ЛС, содержащее β 2 - адреностимулятор быстрого и короткого действия фенотерол и м-холинолитик ипратропия бромид.

Метаанализ ряда клинических исследований больных с обострением БA показал, что назначение ипратропия бромида в сочетании с β 2 -агонистами короткого действия оказывает позитивное действие в отношении функции лёгких и значительно снижает риск госпитализации больного. Хотя холинолитики не обладают преимуществами в контроле за симптомами заболевания при долговременной терапии бронхиальной астмы, имеются указания, что к ним не развивается толерантность при длительном назначении, на период более 3 мес, в то время как к β 2 -агонистам короткого действия она может наступить довольно быстро. Однако данный факт не имеет существенного значения в клинике, поскольку больные принимают их не изолированно, а в обязательной комбинации с ГКС. Комбинация β 2 -агонистов с ипратропия бромидом обеспечивает быстрое начало и более продолжительное бронхолитическое действие, чем каждый из ЛС по отдельности, уменьшает риск госпитализации при обострениях бронхиальной астмы, а также имеет преимущества перед назначением других бронхолитиков, например теофиллина.

Показаниями к назначению комбинированных ингаляционных ЛС, содержащих β 2 -адреностимулятор и м-холинолитик, являются бронхиальная астма и ХОБЛ, особенно в период их обострений, при необходимости применения небулайзерной терапии бронхолитиками

при ХОБЛ.

Нежелательные эффекты, возникающие при назначении комбинированных ЛС, так же, как и противопоказания к их применению, не отличаются от соответствующих характеристик составляющих их компонентов. Комбинированные ингаляционные ЛС, содержащие β 2 -агонисты короткого действия и м-холинолитики, не рекомендуется назначать в сочетании с β-адреноблокаторами вследствие взаимного ослабления эффектов.

Взаимодействие β 2 - адреностимуляторов и стабилизаторов мембран тучных клеток

Известно, что ингаляция производных кромоглициевой кислоты, применяемых с целью базисной (противовоспалительной) терапии, у больных бронхиальной астмой нередко провоцирует кашель и рефлекторный бронхоспазм. Данный побочный эффект связан с меха-

ническим раздражением дыхательных путей у больных с выраженной гиперреактивностью. Для его предупреждения у таких пациентов непосредственно перед ингаляцией динатрия кромогликата или недокромила натрия рекомендуется использование ингаляционного β 2 -адреностимулятора. В связи с этим создано несколько комбинированных ингаляционных ЛС, содержащих в различных вариациях β 2 -адреностимуляторы и стабилизаторы мембран тучных клеток: динатрия кромогликат + фенотерол, динатрия кромогликат + сальбутамол, динатрия кромогликат + изопреналин. Кроме того что они предотвращают рефлекторный кашель и бронхоспазм, комбинированные ЛС отличаются большей эффективностью, чем каждый из компонентов в отдельности, и могут применяться не только для профилактики, но и для купирования приступов бронхиальной астмы. Назначение указанных комбинированных ЛС по сравнению с раздельным использованием их компонентов имеет преимущества в связи с большим удобством, экономическими выгодами и приверженностью больных к лечению.

16.6. КОНТРОЛЬ ЗА ЭФФЕКТИВНОСТЬЮ И БЕЗОПАСНОСТЬЮ ПРИМЕНЕНИЯ БРОНХОРАСШИРЯЮЩИХ ПРЕПАРАТОВ

1. Оценка динамики клинического состояния: купирование приступа удушья, начало и длительность улучшения функции внешнего дыхания, отхождение мокроты, уменьшение одышки; данные физикального обследования больных и лёгочных функциональных тестов после однократного и длительного применения ЛС.

2. Коррекция режима дозирования теофиллина по его концентрации в сыворотке крови. Для длительного эффективного и безопасного лечения препарат назначают в суточной дозе, необходимой для создания равновесной концентрации в пределах 5- 15 мкг/мл.

3. Для правильного выбора бронхорасширяющего препарата и оценки его эффективности проводят фармакологическую пробу с β 2 -адреностимулятором (для определения характера и степени обратимости обструкции дыхательных путей). Наиболее простой и доступный метод - оценка изменения величины объёма фиксированного выдоха за 1 с (ОФВ 1) до и после однократной ингаляции β 2 -адреностимулятора.

Увеличение ОФВ 1 более чем на 12% свидетельствует о положительном бронхорасширяющем действии препарата и наличии обратимого компонента (спазм гладких мышц бронхов) бронхиальной обструкции.

Увеличение ОФВ 1 на 20% и более - показатель полной обратимости бронхиальной обструкции.

Чрезмерное увеличение ОФВ 1 (на 30% и более) свидетельствует о выраженной гиперреактивности бронхов и необходимости назначения препаратов с противовоспалительным механизмом действия (ингаляционных глюкокортикоидов, кромоглициевой кислоты, недокромила) или же увеличения дозы ингаляционных глюкокортикоидов.

Изменение ОФВ 1 менее чем на 12% - показатель необратимости обструкции, причиной которой могут быть отёк слизистой оболочки бронхов, наличие в просвете бронхиального дерева вязкой мокроты или наличие деструктивных изменений брон- холёгочной системы. В этом случае также необходимо изменить тактику терапии и назначить противовоспалительные (чаще ингаляционные глюкокортикоиды), муколитические средства.

4. Для более детальной оценки эффективности бронхорасширяющих средств используют бодиплетизмографию (общую плетизмографию тела, т.е. измерение и запись изменений объёма части органа, органа или всего тела), позволяющую дополнительно оценить вентиляционную функцию лёгких.

5. При длительном лечении бронхорасширяющими препаратами также необходимо проводить динамический контроль функции внешнего дыхания (ФВД) с использованием лёгочных функциональных тестов с фармакологической пробой на любой β 2 -адреностимулятор или м-холиноблокатор.

Увеличение ОФВ 1 с приближением к должному ОФВ 1 и снижение обратимости обструкции (по приросту ОФВ 1) свидетельствуют о положительном эффекте лечения.

При обратной динамике ОФВ 1 или отсутствии реакции на лекарственную пробу с β 2 -адреностимулятором (необратимость обструкции) необходимо пересмотреть тактику лечения (как правило, решают вопрос о назначении или увеличении дозы ингаляционного глюкокортикоида, кромоглициевой кислоты, недокромила, β 2 -адреностимулятора длительного действия или теофиллина).

Оценка эффективности м-холиноблокаторов у больных хроническим обструктивным бронхитом затруднительна, так как у них чаще выявляют необратимость обструкции дыхательных путей при низких значениях ОФВ 1 . Поэтому необходимо длительное (многолетнее) лечение больных м-холиноблокаторами с динамическим контролем за величиной ОФВ 1 и проведением фармакологической пробы с β 2 -адреностимулятором. Улучше-

ние клинического течения, появление обратимости обструкции и отсутствие тенденции к прогрессирующему снижению ОФВ 1 (не более 40 мл в год) свидетельствуют о положительном эффекте препаратов. То же самое относится и к длительному применению препаратов теофиллина или β 2 -адреностимуляторов длительного действия.