Генно инженерные биологические препараты ксеомин. Артрит отступает под натиском генной инженерии. Побочные реакции ауротерапии

1

1. Лучихина Е.Л., Каратеев Д.Е. Актуальные вопросы применения ингибиторов фактора некроза опухоли при ревматоидном артрите // Современная ревматология. – 2008. – №4. – C. 46-51.

2. Белов Б.С. Терапия генно-инженерными препаратами и инфекции у больных ревматоидным артритом: актуальность и перспективы // Научно-практическая ревматология. – 2014. – №3(52). – C. 322-330.

3. Марусенко И.М. Терапия ревматоидного артрита с применением генно-инженерных биологических препаратов в Республике Карелия // Современная ревматология. – 2013. – №4. – C. 97-100.

4. Чичасова Н.В. Инфликсимаб (Ремикейд): возможности в лечении ревматоидного артрита // Современная ревматология. – 2011. – №1. – С. 67-75.

5. Чичасова Н.В., Насонов Е.Л. Безопасность применения генно-инженерных биологических препаратов при ревматоидном артрите // Современная ревматология. – 2010. – №1. – С. 46-58.

6. Внутренние болезни: в 2-х томах: учебник / под ред. Н.А. Мухина, В.С. Моисеева, А.И. Мартынова. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. – 1264 c.

7. Внутренние болезни: учебник / Р.И. Стрюк, И.В. Маев. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. – 496 с.

8. Насонов E.Л., Чичасова Н.В., Супоницкая Е.В. Глюкокортикоиды при ревматоидном артрите: за и против // Русский медицинский журнал. – 2004. – №6. – C. 408-415.

9. Лучихина Е.Л. Прогнозирование и длительное поддержание низкой активности заболевания на фоне терапии генно-инженерными биологическими препаратами при ревматоидном артрите // Современная ревматология. – 2014. – №2. – С. 55-59.

10. Лукина Г.В., Сигидин Я.А., Позднякова Е.С. и др. Инфликсимаб в российской клинической практике // Современная ревматология. – 2012. – №3. – С. 37-43.

11. Алексеева Е.И., Алексеева А.М., Базарова Т.М. и др. Эффективность лечения инфликсимабом резистентных форм ювенильного ревматоидного артрита // Вопросы современной педиатрии. – 2006. – №2(т5). – С. 20-30.

12. O’Gradaigh D., Ireland D., Bord S. et al. Joint erosion in RA: interaction beetween tumor necrosis factor alfa, interleukin 1 and receptor activator of nuclear factor kB ligand (RANKL) regulate osteoclasts // Annals of the Rheumatic Diseases. – 2004. – № 63. – Р. 354-363.

По современным данным ревматоидному артриту (РА) подвержено около 0,7% населения земного шара (около 0,42% в Российской Федерации) , при этом максимальное число случаев заболеваний отмечается в возрасте 35-50 лет . Недостаточная эффективность и частое развитие побочных эффектов у препаратов базисной терапии делают необходимым поиск новых способов лечения данной нозологии.

Патогенез РА заключается в развитии аутоиммунного воспаления, приводящего к деструкции суставов, околосуставной ткани, а также к генерализованным системным нарушениям. Особое значение, наряду с активацией CD4+-Т-лимфоцитов, имеет гиперсекреция провоспалительных цитокинов: интерлейкинов (ИЛ-1, ИЛ-8, ИЛ-18) и фактора некроза опухоли -альфа (ФНО-α), на фоне недостаточности противовоспалительных пептидов (ИЛ-4, ИЛ-10, ФНО-β) . ФНО-α активирует B-лимфоциты, продуцирующие в больших количествах ревматоидные факторы (IgM, IgG) к измененному Fc-фрагменту IgG. Данные иммунные комплексы обуславливают развитие висцеральных проявлений РА. Кроме того, ФНО-α способствует активации пролиферативной активности фибробластов, синовиоцитов, эндотелиоцитов в синовиальной ткани, что ведет к образованию паннуса - ткани, инфильтрирующей суставной хрящ, суставную поверхность кости и связочный аппарат сустава . Таким образом, одной из “мишеней” в терапии РА может служить ФНО-α.

Фармакотерапия РА основана на использовании базисных противовоспалительных препаратов, глюкокортикоидов, а также нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) .

Терапия НПВП направлена на контроль продуктивной симптоматики - боли, воспаления, отечности - и не может быть использована в виде монотерапии, поскольку не останавливает прогрессирование заболевания. Кроме того, данные препараты обуславливают развитие ряда нежелательных побочных эффектов (поражение слизистой желудочно-кишечного тракта с развитием язвенных очагов, сердечно-сосудистой патологии, аллергических реакций и др.) .

Глюкокортикоиды показаны к применению при РА в случае неэффективности или наличии противопоказаний к использованию НПВП и базисных противовоспалительных средств. Наиболее распространенным препаратом этой группы является преднизолон. Для подавления активного воспаления в короткие сроки возможно применение пульс-терапии метилпреднизолоном и дексаметазоном . Однако данный вид лечения ограничен возможностью развития остеопоретических переломов, тяжелых инфекций, гипергликемии и других побочных эффектов .

Основная роль в лечении РА отводится базисным противовоспалительным препаратам: цитостатики (метотрексат, циклофосфан, азатиоприн и др.), препараты золота, производные 5-аминосалициловой кислоты, ингибиторы матриксных металлопротеиназ. Их применение позволяет достичь ремиссии на длительный срок. Эффективность данной терапии основана на иммуносупрессии. Ограничения применения этих препаратов обусловлены их высокой токсичностью, широким спектром побочных эффектов (тяжелая иммуносупрессия, панцитопения и др.), которые, в ряде случаев, требуют прекращения лечения .

Представленные виды фармакотерапии РА в силу ряда своих отрицательных качеств (развития устойчивости к лечению, отсутствие длительной стойкой ремиссии, высокая токсичность, широкий спектр побочных эффектов и противопоказаний) показывают необходимость внедрения инновационных методов лечения, чем является антицитокиновая терапия, относящаяся к группе генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП).

ГИБП влияют непосредственно на ключевые звенья в развитии аутоиммунного воспаления - ФНО-α, ИЛ-1, ИЛ-6, Т- и B-лимфоциты и представлены следующими классами: ингибиторы ФНО и ИЛ, поверхностных антигенов лимфоцитов, рекомбинантные молекулы - рецепторы цитокинов, аналоги молекул-активаторов Т- и В-лимфоцитов. Таким образом, ряд ГИБП являются селективными ингибиторами синтеза провоспалительных цитокинов и активности лимфоцитов .

Главным достоинством генно-инженерной биологической терапии является максимальная избирательность воздействия на механизмы иммунной системы без влияния на клетки других органов и систем .

Применение препаратов антицитокинового ряда (инфликсимаб, адалимумаб и др.) особенно показано при устойчивости к предшествующей терапии базисными противовоспалительными препаратами. Их использование позволяет снизить активность аутоиммунного воспаления, замедлитель прогрессирование РА . Достоверно установлено дозозависимое торможение костной деструкции у больных РА при назначении ингибиторов ФНО-α . Замедление эрозивного процесса у больных РА при лечении моноклональными ФНО-α обусловлено тем, что блокирование антителами этого цитокина приводит к снижению не только функции, но и пролиферации остеокластов в присутствии рецептора активации лиганда ядерного фактора к В .

Ингибиторам ФНО-α свойственно достижение клинического эффекта в течение первых 12-24 недель терапии, а нередко и в первые дни лечения. Эффект сохраняется на протяжении 12 месяцев и более . Наиболее выраженный эффект препаратов группы ГИБП выявляется при их раннем назначении, а также комбинации с компонентами стандартной терапии (в частности, с метотрексатом). Комбинация метотрекстата с инфликсимабом более эффективна, чем монотерапия метотрексатом.

У части больных отмечается первичная неэффективность ингибиторов ФНО-α, что связывают с появлением к ним антител. Избежать этого осложнения можно путем назначения другого ГИБП с иным механизмом действия .

Назначение антицитокиновых антител должно сочетаться с выявлением скрытых и стертых инфекционных заболеваний, так как в условиях данной терапии возрастает риск обострения латентных вирусных и бактериальных инфекционных заболеваний дыхательных путей (пневмония) и системы мочевыделения. Возможно развитие тяжелой специфической инфекции: туберкулеза легких (необходимо проведение рентгенографии органов грудной клетки и постановка реакции Манту), вирусного гепатита, прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии, гнойничковых поражений кожи и мягких тканей . Отмечается повышение риска малигнизации в случае применения ГИБП в дозах, превышающих предусмотренные производителем. Кроме того, терапия отдельными антицитокиновыми препаратами, по некоторым данным, сопряжена с возможностью развития лимфомы . К другим нежелательным последствиям антицитокиновой терапии относятся постинфузионные реакции в первые 2 часа: одышка, незначительные гипертензия и гипертермия. В связи с возможными осложенениями, предварительно показано внутривенное введение 100 мг метилпреднизолона. При подкожном введении может развиваться зуд, отек, гиперемия на месте инъекции . Возможно развитие анафилактоидных реакций .

Ограниченное применение ГИБП в ревматологии, как и других областях медицины, связано с высокой стоимостью курсового лечения . Однако применение генно-инженерных биологических препаратов, несмотря на ряд нежелательных эффектов, является перспективным направлением в терапии ревматоидного артрита в комбинации со стандартным лечением или в виде монотерапии.

Библиографическая ссылка

Аксенов М.В., Пятых Е.А. ВОЗМОЖНОСТИ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ГЕННО-ИНЖЕНЕРНЫХ БИОЛОГИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ В ЛЕЧЕНИИ РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА // Международный студенческий научный вестник. – 2015. – № 2-3.;
URL: http://eduherald.ru/ru/article/view?id=12348 (дата обращения: 25.07.2019). Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»

Для лечения РА используются ГИБП, к которым относятся ингибиторы ФНО-α (этанерцепт, инфликсимаб, голимумаб), анти- В клеточный препарат – ритуксимаб (РТМ) и блокатор рецепторов интерлейкина 6 – тоцилизумаб (ТЦЗ).

Показания : больные РА, недостаточно отвечающим на МТ и/или другие синтетические БПВП, при умеренной/высокой активности РА у больных с наличием признаков плохого

прогноза: высокая активность болезни, РФ + /АЦЦП + , раннее появление эрозий, быстрое прогрессирование (появление более 2 эрозий за 12 мес даже при снижении активности); сохранение умеренной/высокой активности или плохая переносимость терапии, по крайней мере, двумя стандартными БПВП, одним из которых должен быть МТ в течение 6 месяцев и более или менее 6 месяцев в случае необходимости отмены БПВП из-за развития побочных эффектов (но обычно не менее 2 мес.); наличие умеренной/высокой активности РА или нарастание титров серологических тестов (РФ + /АЦЦП +) должно быть подтверждено в процессе 2-кратного определения в течение 1 мес.

Противопоказания : беременность и лактация; тяжелые инфекции (сепсис, абсцесс, туберкулез и другие оппортунистические инфекции, септический артрит непротезированных суставов в течение предшествующих 12 месяцев, ВИЧ инфекция, гепатиты В и С и др.); сердечная недостаточность III-IV функционального класса (NYHA); демиелинизирующие заболевания нервной системы в анамнезе; возраст менее 18 лет (решение по каждому случаю индивидуально).

Лечение ГИБП взрослых пациентов с тяжелым активным РА в случае неэффективности или непереносимости других БПВП, можно начинать с ингибирования фактора некроза опухоли (этанерцепт, инфликсимаб).

Этанерцепт назначается взрослым при лечении активного ревматоидного артрита средней и высокой степени тяжести в комбинации с метотрексатом, когда ответ на базисные противовоспалительные препараты (БПВП), включая метотрексат, был неадекватным.

Этанерцепт может назначаться в виде монотерапии в случае неэффективности или непереносимости метотрексата. Этанерцепт показан для лечения тяжелого, активного и прогрессирующего ревматоидного артрита у взрослых, не получавших ранее терапии метотрексатом.

Лечение этанерцептом должно назначаться и контролироваться врачом, имеющим опыт в диагностике и лечении ревматоидного артрита.

Этанерцепт в виде готового раствора используется для пациентов, имеющих массу тела более 62,5 кг.У пациентов с массой тела менее 62,5 кг следует использовать лиофилизат для приготовления раствора.

Терапию этанерцептом следует проводить до тех пор, пока не будет достигнута ремиссия, как правило, не более 24 недель. Введение препарата следует прекратить, если после 12 недель лечения не наблюдается положительной динамики симптомов.

При необходимости повторного назначения этанерцепта, следует соблюдать длительность лечения, указанную выше. Рекомендуется назначать дозу 25 мг дважды в неделю или 50 мг один раз в неделю.

Длительность терапии у некоторых больных может превышать 24 недели.

Пожилые пациенты (65 лет и старше)

Нет необходимости корректировать ни дозу, ни способ применения.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к этанерцепту или любому другому компоненту лекарственной формы

Сепсис или риск возникновения сепсиса

Активная инфекция, включая хронические или локализованные инфекции (в т.ч. туберкулез)

Беременность и период лактации

Пациенты с массой тела менее 62,5 кг

С осторожностью

Демиелинизирующие заболевания, застойная сердечная недостаточность, состояния иммунодефицита, дискразия крови, заболевания, предрасполагающие к развитию или активации инфекций (сахарный диабет, гепатиты и др.)

Инфликсимаб назначается с соблюдением дозы и кратности введения, в комбинации с Лечение ГИБП взрослых пациентов с тяжелым активным РА в случае неэффективности или непереносимости других БПВП, можно начинать с ингибирования фактора некроза опухоли (инфликсимаб). Инфликсимаб назначается с соблюдением дозы и кратности введения, в комбинации с МТ.

Инфликсимаб из расчета 3 мг/кг веса по схеме. Применяется в комбинации с МТ при его недостаточной эффективности, реже с другими БПВП. Эффективен у пациентов с недостаточным «ответом» на МТ при раннем и позднем РА. Относительно безопасен у носителей вируса гепатита С. Побочные эффекты, требующие прерывания лечения, возникают реже, чем на фоне лечения другими БПВП.

Перед назначением инфликсимаба все пациенты должны быть обследованы на наличие микобактериальной инфекции в соответствии с текущими национальными рекомендациями

Показания:

♦Отсутствие эффекта («неприемлемо высокая активность болезни») на фоне лечения метотрексатом в максимально эффективной и переносимой дозе (до 20 мг/нед) в течение 3 мес или другими БПВП

♦ 5 и более припухших суставов

♦ увеличение СОЭ более 30 мм/ч или СРБ более 20 мг/л.

♦ активность соответствует DAS>3,2

♦ Неэффективность других БПВП (при наличии противопоказаний для назначения метотрексата)

♦ Необходимость снижений дозы ГК.

♦ При наличии противопоказаний к назначению стандартных БПВП инфликсимаб можно использовать в качестве первого БПВП.

Инфликсимаб назначается с соблюдением дозы и кратности введения, в комбинации с метотрексатом. Терапия инфликсимабом продолжается только в том случае, если через 6 месяцев после начала терапии отмечается адекватный эффект. Эффект считается адекватным, если отмечается уменьшение счета активности болезни (DAS28) на 1, 2 пункта или более. Мониторинг лечения с проведением оценки DAS28 каждые 6 месяцев.

Противопоказания:

Тяжёлые инфекционные заболевания (сепсис, септический артрит, пиелонефрит, остеомиелит, туберкулёзная и грибковая инфекции, ВИЧ, гепатиты В и С и др.); -злокачественные новообразования;

· Лечение проводится под контролем врача-ревматолога, имеющего опыт диагностики и лечения РА;

· внутривенные инфузии в дозе 3 мг/кг, продолжительность инфузии - 2 ч.,

· через 2 и 6 нед после первого введения назначаются дополнительные инфузии по 3 мг/кг каждая, затем введения повторяют каждые 8 нед.;

· повторное назначение инфликсимаба через 2-4 года после предшествующей инъекции может привести к развитию реакций гиперчувствительности замед­ленного типа.

· больным с РА, у которых имеются признаки возможного латентного туберкулеза (туберкулез в анамнезе или изменения на рентгенограмме органов грудной клетки), до начала ГИБТ должны быть даны рекомендации по профилактической антитуберкулезной терапии, в соответствии с текущими национальными рекомендациями.

· при наличии клинических оснований пациенты с РА должны обследоваться в отношении возможных опухолей. В случае выявления злокачественной опухоли лечение анти-ФНО препаратами должно прекращаться.

Голимумаб применяется в комбинации с МТ. Голимумаб эффективен у пациентов, ранее не получавших МТ, у пациентов с недостаточным «ответом» на МТ при раннем и позднем РА, а также у пациентов, не отвечающих на другие ингибиторы ФНО-альфа. Применяется подкожно.

Перед назначением голимумаба все пациенты должны быть обследованы на наличие активных инфекционных процессов (включая туберкулез) в соответствии с текущими национальными рекомендациями

Показания:

Голимумаб в комбинации с метотрексатом (МТ) показан для применения в

качестве:

· терапии умеренного и тяжелого активного ревматоидного артрита у взрослых, у которых отмечается неудовлетворительный ответ на терапию БПВП, включая МТ

· терапии тяжелого, активного и прогрессирующего ревматоидного артрита у взрослых, которые ранее не получали терапию МТ

Показано, что голимумаб в комбинации с МТ снижает частоту прогрессирования патологии суставов, что было продемонстрировано при помощи рентгенографии, и улучшает их функциональное состояние

Голимумаб назначается с соблюдением дозы и кратности введения, в комбинации с МТ.Терапия голимумабом продолжается только в том случае, если через 6 месяцев после начала терапии отмечается адекватный эффект. Эффект считается адекватным, если отмечается уменьшение счета активности болезни (DAS28) на 1,2 пункта или более. Мониторинг лечения с проведением оценки DAS28 каждые 6 месяцев.

Противопоказания:

Гиперчувствительность к активному веществу или любым вспомогательным веществам

Туберкулез (ТБ) в активной форме или другие тяжелые инфекции, например, сепсис и оппортунистические инфекции

Умеренная или тяжелая сердечная недостаточность (NYHA класса III/IV).

Лечение проводится под контролем врача-ревматолога, имеющего опыт диагностики и лечения РА;

Голимумаб в дозе 50 мг вводится подкожно один раз в месяц, в один и тот же день месяца.

Голимумаб у пациентов с РА необходимо применять в комбинации с МТ

У пациентов с массой тела более 100 кг, у которых не было достигнуто удовлетворительного клинического ответа после введения 3-4 доз препарата, может быть рассмотрен вопрос о повышении дозы голимумаба до 100 мг 1 раз в месяц.

Больным с РА, у которых имеются признаки возможного латентного туберкулеза (туберкулез в анамнезе или изменения на рентгенограмме органов грудной клетки), до начала ГИБТ должны быть даны рекомендации по профилактической антитуберкулезной терапии, в соответствии с текущими национальными рекомендациями.

При наличии клинических оснований пациенты с РА должны обследоваться в отношении возможных опухолей. В случае выявления злокачественной опухоли лечение анти-ФНО препаратами должно прекращаться.

Ритуксимаб. Терапия рассматривается в качестве варианта лечения взрослых пациентов с тяжелым активным РА, при недостаточной эффективности, непереносимости ингибиторов ФНО-а или имеющих противопоказания к их назначению (наличие в анамнезе туберкулеза, лимфопролиферативных опухолей), а также при ревматоидном васкулите или наличии признаков неблагоприятного прогноза (высокие титры РФ, увеличение концентрации АЦЦП, увеличение СОЭ и концентрации СРБ, быстрое развитие деструкции в суставах) в течение 3-6 месяцев от начала терапии. Ритуксимаб назначается с соблюдением дозы и кратности введения (не реже, чем каждые 6 месяцев), в комбинации с метотрексатом. Терапия ритуксимабом продолжается, если после начала терапии наблюдается адекватный эффект и если этот эффект поддерживается после повторного применения ритуксимаба по крайней мере через 6 месяцев. Эффект считается адекватным, если отмечается уменьшение счета активности болезни (DAS28) на 1,2 пункта или более.

Тоцилизумаб. Применяется при длительности РА более 6 месяцев, высокой активности болезни, наличии признаков плохого прогноза (РФ+, АЦЦП+, наличие множественных эрозий, быстрое прогрессирование). Тоцилизумаб назначается с соблюдением дозы и кратности введения (1 раз в месяц) в режиме монотерапии или комбинации с БПВП у больных с ревматоидным артритом умеренной и тяжелой степени. Приводит к стойкому объективному клиническому улучшению и повышению качества жизни больных. Лечение в режиме монотерапии или в комбинации с метотрексатом следует продолжать, если через 4 месяца после начала терапии отмечается адекватный эффект. Эффект считается адекватным, если отмечается уменьшение счета активности болезни (DAS28) на 1,2 пункта или более. При внутривенном введении тоцилизумаба в сыворотке крови снижается уровень маркеров острого воспалительного процесса, таких как С-реактивный белок и амилоид-А, а также скорость оседания эритроцитов. Повышается уровень гемоглобина, так как тоцилизумаб уменьшает действие IL-6 на выработку гепцидина, что приводит к повышению доступности железа. Наибольший эффект отмечается у больных ревматоидным артритом с сопуствующей анемией. Наряду с торможением факторов острой фазы воспаления, лечению тоцилизумабом сопутствует снижение числа тромбоцитов в пределах нормальных значений.

Показания к применению: ревматоидный артрит средней или высокой степени активности в монотерапии или в составе комплексной терапии (метотрексат, базисные противовоспалительные препараты) в том числе для предотвращения прогрессирования рентгенологически доказанной деструкции суставов. Системный ювенильный идиопатический артрит в монотерапии или в комбинации с метотрекстатом у детей старше 2 лет.

Способ применения и дозы: рекомендуемая доза для взрослых – 8 мг/кг массы тела один раз в 4 недели в виде внутривенной инфузии в течение 1 часа. Тоцилизумаб применяется в виде монотерапии или в комбинации с метотрексатом и/или другими препаратами базовой терапии. Рекомендуемые дозы у детей.

Д.Е. Каратеев, ГУ Институт ревматологии РАМН, Москва, Современная ревматология №2 ’08

Ревматоидный артрит (РА) - аутоиммунное ревматическое заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся хроническим эрозивным артритом (синовитом) и системным поражением внутренних органов. Для РА характерно прогрессирующее течение с формированием деформаций суставов, развитием тяжелых функциональных нарушений и поражений внутренних органов, инвалидизацией больных, сокращением продолжительности жизни. Заболевание представляет собой 3серьезную социальную проблему.

В последние 10-15 лет наблюдается существенный прогресс в возможности контролировать течение болезни. Это связано как с изменением подходов к ведению больных (концепции «раннего РА» и «окна возможности»), так и со значительным расширением спектра лекарственных препаратов . Современная патогенетическая терапия РА базируется на применении трех категорий иммуносупрессивных средств - базисных противовоспалительных препаратов (БПВП), глюкокортикоидов (ГК) и биологических генно-инженерных препаратов.

Широкое использование биологических препаратов, которое знаменует собой внедрение концепции молекулярной медицины в ревматологии, стало наиболее радикальным шагом в лечении РА за последние 10 лет. Особенно широко применяются ингибиторы (блокаторы) ФНО α: химерное моноклональное антитело к ФНО α - инфликсимаб; человеческое моноклональное антитело к ФНО α - адалимумаб ; этанерсепт, представляющий собой растворимый рецептор ФНО α . В нашей стране в течение нескольких лет единственным препаратом из этой группы являлся инфликсимаб, разрешенный к применению при всех стадиях РА, включая ранний РА, и входящий в основные схемы терапии активных, прогрессирующих вариантов болезни .

В 2007 г. в РФ был зарегистрирован первый и единственный на сегодняшний день препарат нового класса ингибиторов ФНО α , являющийся полностью человеческим белком - адалимумаб . Препарат обладает низкой иммуногенностью и хорошо подходит для амбулаторного лечения, поскольку не требует премедикации и вводится подкожно 1 раз в 2 недели.

Все более активно применяется анти-В-лимфоцитарный препарат ритуксимаб, который представляет собой химерное моноклональное антитело к поверхностному антигену В-лимфоцитов CD20, в связи с чем способен вызывать деплецию этих клеток, играющих ряд ключевых ролей в патогенезе РА.

Биологические препараты обладают чертами, характерными для БПВП (подавление воспалительной активности, торможение деструкции суставов, возможное индуцирование ремиссии), но их эффект, как правило, развивается значительно быстрее и значительно более выражен, в том числе в отношении торможения деструкции суставов, чем при использовании «стандартных» БПВП, таких как метотрексат. Поэтому сейчас нередко используются термины «синтетические БПВП» и «биологические БПВП».

Возможность достижения выраженного клинического улучшения и торможения суставной деструкции даже у пациентов с персистирующей высокой активностью РА, резистентных к синтетическим БПВП, с одной стороны, и экономические аспекты, связанные с высокой стоимостью и сложностью лечения биологическими препаратами - с другой, потребовали расширенного обсуждения методов их применения и достижения определенного соглашения (консенсус) ревматологов разных стран. Подобные соглашения находят отражение в отечественных клинических рекомендациях по лечению РА . Соглашения ревматологов разных стран - консенсус по биологическим препаратам - публикуются под эгидой Европейской лиги против ревматизма (European League Against Rheumatism - EULAR) - влиятельнейшей международной организации, членами которой являются и многие ведущие российские ревматологи.

В 1999 г. D. Furst и соавт. обосновали необходимость разработки консенсуса по биологическим средствам (тогда - только блокаторам ФНО α) тем, что при значительном энтузиазме в отношении нового класса препаратов отмечаются очень высокая стоимость лечения и недостаточная изученность его отдаленных последствий. В дальнейшем обновленные рекомендации публиковались ежегодно: в 2000 и 2001 гг. как консенсусы EULAR по блокаторам ФНО α , а с 2002 г. - как консенсусы по биологической терапии (поскольку включали в себя также соглашения по другим препаратам) . В процессе разработки консенсусов ключевые вопросы обсуждались большим числом опытных ревматологов из разных стран (от 80 специалистов вначале до 160 ревматологов и биологов из 21 страны, принимавших участие в конференции по разработке дополненного консенсуса в 2007 г.)

Помимо упомянутых выше соглашений по биологическим препаратам при ревматических заболеваниях (в которых основное место занимает информация о терапии РА), были опубликованы специальные консенсусы по применению блокаторов ФНО α при анкилозирующем спондилите , а также по лечению РА ритуксимабом .

Если взглянуть на историю развития консенсусов по биологической терапии в ревматологии, которая занимает более 7 лет, в первую очередь обращает на себя внимание расширение показаний к применению биологической терапии. Если в консенсусе 2000 г. среди показаний для блокаторов ФНО α указываются только РА и ювенильный хронический артрит, то уже в 2001 г. рекомендуется их применение при псориатическом артрите и анкилозирующем спондилите, в дальнейшем список заболеваний ежегодно расширяется, включая в себя большое число неофициальных («off-label») показаний.

В 2002 г. в консенсусе появляется вторая группа биологических препаратов - блокаторы интерлейкина 1, представленная единственным препаратом анакинра. С 2006 г. в консенсус входят рекомендации по терапии ритуксимабом - анти-В-клеточным препаратом, зарегистрированным для РА. Также с 2006 г. появляются рекомендации по применению абатасепта, являющегося так называемым блокатором костимуляции иммунокомпетентных клеток, который к этому времени был зарегистрирован для лечения РА в США.

Начиная с 2000 г. европейские консенсусы по биологической терапии содержат рекомендации по обследованию перед назначением препаратов, обсуждение противопоказаний и рисков терапии, указания на необходимые инструменты для мониторинга состояния больного на фоне лечения. С 2001 г., когда появилась достаточно большая база клинических наблюдений, стали указываться категории доказательности A-D (см. таблицу) для каждой рекомендации. При этом начиная с 2005 г. обязательно приводится также внушительный список недоказательных («anecdotal» ) исследований. Характерной чертой консенсусов EULAR является наличие специального раздела, посвященного основным направлениям дальнейших исследований, снабженного списком вопросов, требующих первоочередного решения.

Степень доказательности:	Категория (сила) доказательности:
Ia - метаанализ РКИ Ib - хотя бы одно РКИ IIa - хотя бы одно контролируемое исследование без рандомизации IIb - хотя бы одно квазиэкспериментальное исследование III - описательные исследования (сравнительные, корреляционные, случай-контроль) IV - мнение экспертных комитетов, опыт авторитетных специалистов	А - прямо основана на I категории В - прямо основана на II категории или Экстраполирована из I категории С - прямо основана на III категории или Экстраполирована из I или II категории D - прямо основана на IV категории или Экстраполирована из II или III категории

Примечание. РКИ - рандомизированные клинические исследования.

Последний консенсус по биологическим препаратам был опубликован в ноябре 2007 г. . Наиболее значительное место в нем занимают рекомендации по применению данной группы лекарственных средств при РА, хотя представлен также большой материал по лечению других ревматических заболеваний, а также другой патологии с возможными ревматическими проявлениями (неспецифический язвенный колит и т.п.). Отмечается, что лечение биологическими препаратами псориатического артрита и анкилозирующего спондилита имеет определенную специфику по сравнению с терапией РА, в то время как нежелательные реакции представляются общими для всех показаний.

Для российских врачей наиболее актуальными являются рекомендации по лечению РА зарегистрированными в нашей стране препаратами: блокаторами ФНО α инфликсимабом и адалимумабом и анти-В-клеточным препаратом ритуксимабом. При этом инфликсимаб отличается наиболее широким спектром показаний, которые включают в себя не только РА, псориатический артрит и анкилозирующий спондилит, но и неспецифический язвенный колит, болезнь Крона.

В консенсусе указывается, что при назначении биологических препаратов врач должен учитывать различия в агрессивности течения заболевания у разных пациентов, влиянии на качество жизни, выраженности симптоматики, предрасположенности к развитию токсических эффектов. Общей для всех биологических препаратов, применяемых при РА, является рекомендация по применению для оценки эффективности и ответа на терапию валидированных количественных показателей: индексов активности DAS, SDAI, CDAI, функционального индекса HAQ, визуальной аналоговой шкалы, суставных индексов. При этом не рекомендуется применять критерии Американской коллегии ревматологов (ACR) для оценки индивидуального ответа на терапию (категория доказательности В).

Основное место в терапии РА среди биологических препаратов занимают блокаторы ФНО α. Для их назначения основными являются следующие рекомендации:

• у большинства больных блокаторы ФНО α назначаются в комбинации с метотрексатом, но также могут комбинироваться с другими БПВП - лефлуномидом, сульфасалазином (категории доказательности А, В);
• блокаторы ФНО α могут быть эффективны у больных, не получавших ранее метотрексат, и у ряда пациентов могут использоваться в качестве первого БПВП (категории доказательности A, D);
• при необходимости блокаторы ФНО α могут использоваться в монотерапии, но комбинация с метотрексатом превосходит монотерапию блокаторами ФНО α по выраженности ответа на лечение и влиянию на рентгенологическое прогрессирование (категория доказательности А);
• нет доказательств того, что какой-либо блокатор ФНО α эффективнее других препаратов из этой группы и должен использоваться первым (категории доказательности А, B);
• эффект от лечения блокатором ФНО α должен наступать в течение 12 недель (категории доказательности А, B), в случае недостаточной эффективности показан пересмотр схемы лечения - повышение дозы биологического препарата, смена БПВП (категория доказательности А);
• при длительной терапии каким-либо блокатором ФНО α может наблюдаться феномен «потери эффекта», это не означает, что другой блокатор ФНО α также будет неэффективен, но переключение на другой блокатор ФНО α имеет ограниченное значение (категории доказательности В, D);
• в случае непереносимости одного из блокаторов ФНО α пациент может ответить на терапию другим препаратом этой группы, но вероятность непереносимости второго также увеличивается (категории доказательности В, D);
• блокаторы ФНО α достоверно тормозят развитие эрозивного процесса, в том числе и у больных со слабым клиническим эффектом (категория доказательности А), но значение этого для оценки отдаленных результатов лечения пока неясно;
• применение блокаторов ФНО α является экономически эффективным (категория доказательности D).

Предосторожности в отношении развития побочных эффектов на фоне терапии блокаторами ФНО α составляют отдельный раздел консенсуса. Основные положения, касающиеся безопасности блокаторов ФНО α, представлены ниже.

В отношении инфекций внимание фокусируется на известном факте повышенного риска развития или активации туберкулеза, который может давать атипичную клиническую картину (категория доказательности С), в связи с чем подтверждена необходимость проведения у каждого пациента до назначения блокатора ФНО α скринингового обследования, включающего в себя сбор анамнеза, физикальное исследование, рентгенографию органов грудной клетки и туберкулиновую пробу (категории доказательности В, С, D).

Риск развития серьезных бактериальных инфекций оценивается от 1 до 3 по сравнению с таковым у пациентов, не получающих блокаторы ФНО α (категория доказательности В), наиболее частыми локализациями являются кожа, мягкие ткани и суставы (категория доказательности С). Комбинирование разных биологических препаратов не рекомендуется из-за существенного повышения риска серьезных инфекций (категория доказательности А). Лечение блокаторами ФНО α не начинают или прекращают в случае возникновения серьезных бактериальных и/или оппортунистических инфекций (категория доказательности С), лечение может быть продолжено после адекватного лечения инфекции (категория доказательности D). Существует возможность развития оппортунистических инфекций, но частота их очень низка (категории доказательности С, D).

Блокаторы ФНО α не должны назначаться пациентам, инфицированным вирусом гепатита В (категория доказательности С), но они не ухудшают состояние пациентов и вирусную нагрузку при гепатите С (категории доказательности С и D).

Инфузионные реакции при лечении инфликсимабом и адалимумабом наблюдаются нечасто и редко бывают серьезными (категории доказательности А, В, С), лечение инфузионных реакций состоит в назначении ГК и антигистаминных препаратов (категории доказательности В, С).

Имеются противоречивые сведения о риске развития злокачественных новообразований на фоне терапии блокаторами ФНО α, что в определенной степени объясняется повышенным риском новообразований при РА вообще, особенно лимфом (категория доказательности С). Некоторые метаанализы и популяционные исследования показывают небольшое повышение риска развития солидных опухолей, включая опухоли кожи (категория доказательности С). Возможно, имеется повышение риска опухолей легких у курильщиков и страдающих хронической обструктивной болезнью легких.

Нет определенных данных о повышении частоты прогрессирования застойной сердечной недостаточности (СН) или связанной с ней летальности при лечении стандартными дозами инфликсимаба (до 5 мг/кг массы тела) или этанерсепта, хотя применение инфликсимаба в дозе 10 мг/кг массы тела ассоциировано с риском ухудшения состояния больных, особенно при СН III-IV класса по NYHA.

Значительное место отведено в консенсусе ритуксимабу, большой опыт применения которого имеется в гематологии (по его первому показанию - терапии В-клеточных лимфом). Ниже представлены основные положения, касающиеся его применения в ревматологии:

• ритуксимаб показан при тяжелом и среднетяжелом РА как вторая линия терапии в случае недостаточного ответа на блокаторы ФНО α (категории доказательности А, С, D), а также при невозможности их назначения (категория доказательности D);
• ритуксимаб используется в комбинации с метотрексатом или в монотерапии (категории доказательности A, D) курсами по 2 инфузии по 1000 мг (в некоторых случаях возможно 500 мг) с интервалом в 2 нед (категория доказательности А);
• повторные курсы ритуксимаба проводятся не ранее чем через 16 нед, обычно после 24 нед (категория доказательности D);
• ритуксимаб замедляет рентгенологическое прогрессирование у больных с недостаточным ответом на блокаторы ФНО α (категория доказательности D);
• эффект лечения ритуксимабом может зависеть от наличия ревматоидного фактора (РФ) - менее отчетливый эффект может наблюдаться у пациентов, негативных по РФ и антицитруллиновым антителам (категория доказательности D);
  

Отмечено, что, хотя официальным показанием для ритуксимаба в ревматологии является РА, препарат успешно применялся при большом числе других заболеваний: болезни Шегрена, системной красной волчанке, АНЦА-ассоциированных системных васкулитах (категории доказательности С), аутоиммунной гемолитической анемии, системной склеродермии, антифосфолипидном синдроме и др.

Кроме блокаторов ФНО α и ритуксимаба, в консенсусе обсуждаются также биологические препараты других групп (см. выше) - анакинра и абатасепт, не представленные официально в России.

Следует особо отметить, что в европейском консенсусе подчеркивается настоятельная необходимость занесения данных наблюдения за пациентами с ревматическими заболеваниями, получающими биологические генно-инженерные препараты, в специальные регистры для обеспечения тесного взаимодействия ревматологов, правительственных структур и фармацевтической индустрии и обеспечения оптимального качества оказания медицинской помощи, включая доступность самых современных методов лечения.

Литература

1. Harris E.D. Jr. Rheumatoid Arthritis: pathophysiology and implications for therapy. N Engl J Med 1990; 322:1277-89.

2. Насонов Е.Л., Каратеев Д.Е., Чичасова Н.В. и др. Современные стандарты фармакотерапии ревматоидного артрита. Клин фарм терапия 2005; 1:72-5.

3. Насонов Е.Л. Фармакотерапия ревматоидного артрита - современные рекомендации. Врачъ 2007; 1:1-4.

4. Лечение ревматоидного артрита. Клинические рекомендации. Под ред. Е.Л.Насонова. «Алмаз» 2006; 118 с.

5. Furst D.E., Breedveld F.C., Kalden J.R. et al. Building towards a consensus for the use of tumour necrosis factor blocking agents. Ann Rheum Dis Dec 1999; 58: 725-6.

6. Smolen J., Breedveld F.C., Burmester G.et al. Consensus statement on the initiation and continuation of tumour necrosis factor blocking therapies in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis, Jul 2000; 59: 504-5.

7. Furst D.E., Breedveld F.C., Burmester G. et al. Updated consensus statement on tumour necrosis factor blocking agents for the treatment of rheumatoid arthritis (May 2000). Ann Rheum Dis, Nov 2000; 59: i1-2.

8. Furst D.E., Keystone E., Breedveld F.C. et al. Updated consensus statement on tumour necrosis factor blocking agents for the treatment of rheumatoid arthritis and other rheumatic diseases (April 2001). Ann Rheum Dis, Nov 2001; 60: 2-5.

9. Furst D.E., Breedveld F.C., Kalden J.R. et al. Updated consensus statement on biological agents for the treatment of rheumatoid arthritis and other rheumatic diseases (May 2002), Ann Rheum Dis, Nov 2002; 61: 2-7.

10. Furst D.E., Breedveld F.C., Kalden J.R. et al. Updated consensus statement on biological agents for the treatment of rheumatoid arthritis and other immune mediated inflammatory diseases (May 2003), Ann Rheum Dis, Nov 2003; 62: 2- 9.

11. Furst D.E., Breedveld F.C., Kalden J.R. et al. Updated consensus statement on biological agents, specifically tumour necrosis factor (TNF) blocking agents

And interleukin-1 receptor antagonist (IL-1ra), for the treatment of rheumatic diseases, 2004. Ann Rheum Dis, Nov 2004; 63: ii2-12.

12. Furst D.E., Breedveld F.C., Kalden J.R. et al. Updated consensus statement on biological agents, specifically tumour necrosis factor (TNF) blocking agents and interleukin-1 receptor antagonist (IL-1ra), for the treatment of rheumatic diseases, 2005. Ann Rheum Dis, Nov 2005; 64: iv2-14.

13. Furst D.E., Breedveld F.C., Kalden J.R. et al. Updated consensus statement on biological agents for the treatment of rheumatic diseases, 2006, Ann Rheum Dis, Nov 2006; 65: iii2-15.

14. Furst D.E., Breedveld F.C., Kalden J.R. et al. Updated consensus statement on biological agents for the treatment of rheumatic diseases, 2007. Ann Rheum Dis Nov; 2007 66 (suppl 3):iii2-22.

15. Braun J., Pham T., Sieper J. et al. International ASAS consensus statement for the use of anti-tumour necrosis factor agents in patients with ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis, Sep 2003; 62: 817 -24.

16. Braun J., Davis J., Dougados M. et al. for the ASAS Working Group, First update of the international ASAS consensus statement for the use of anti-TNF agents in patients with ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis, Mar 2006; 65: 316-20.

17. Smolen J.S., Keystone E.C., Emery P. et al. The Working Group on the Rituximab Consensus Statement. Consensus statement on the use of rituximab in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis, Feb 2007; 66: 143-50.

Please enable JavaScript to view the

Для цитирования: Белов Б.С., Насонов Е.Л. Генно–инженерные биологические препараты и инфекции у больных ревматоидным артритом: современное состояние проблемы // РМЖ. 2009. №21. С. 1418

В последние десятилетия в ревматологии произошли существенные изменения, связанные в первую очередь с активным внедрением в клиническую практику так называемых генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП), действие которых направлено на специфические компоненты патогенеза ревматических заболеваний (РЗ). По мере накопления мирового клинического опыта стало понятно, что применение этих препаратов ассоциируется с нарастающим риском развития инфекций разнообразной природы и локализации.

На сегодняшний день механизмы, лежащие в основе нарастания риска инфекций, обусловленных применением ГИБП, до конца не раскрыты. Однако восприимчивость больных к определенным типам инфекций может быть объяснена тем, что «мишенями» указанных препаратов являются ключевые компоненты иммунной защиты человека, а именно фактор некроза опухоли-a (ФНО-a ), интерлейкин-1, интерлейкин-6 (ИЛ-6), В- и Т-лимфоциты и др.

Обсуждение вопросов, связанных с ассоциацией «ГИБП-инфекции», необходимо вести с учетом фонового риска развития инфекционных осложнений, обусловленного как наличием аутоиммунного РЗ, так и необходимостью назначения иных широко применяемых антиревматических препаратов, обладающих иммуносупрессивным действием.

О высокой частоте коморбидных инфекций (КИ), осложняющих течение РА, известно в течение последних 45 лет. КИ у больных РА развиваются в 1,5 раза чаще, чем в популяции, и занимают 2-3-е мес-то по частоте среди причин смерти этих пациентов . По данным российских исследований, в 2002-2005 гг. (т.е. до активного применения ГИБП) частота КИ у стационарного контингента больных составляла 9,7%. При этом частота вторичных инфекций была максимальной среди пациентов с ревматоидным артритом (РА) - 38,1% .

В соответствии с результатами когортного исследования к наиболее частым инфекционным осложнениям РА относятся (в порядке убывания): септический артрит, остеомиелит, инфекции кожи и мягких тканей, пневмония . По данным этих же авторов, основными предикторами развития КИ при РЗ являются хронические заболевания легких, лейкопения, внесуставные проявления болезни, наличие ревматоидного фактора, увеличение СОЭ, а также лечение глюкокортикоидами . В ходе годового проспективного исследования показано, что применение метотрексата у больных РА вело к достоверному повышению общего числа вторичных КИ по сравнению с контролем (62,5 и 47% соответственно, р<0,05) .

Ингибиторы фактора некроза
опухоли- a

Открытие основных провоспалительных цитокинов, прежде всего фактора некроза опухоли-a (ФНО-a ), привело к созданию группы препаратов (инфликсимаб, адалимумаб, этанерцепт), блокирующих его действие. Применение ингибиторов ФНО-a (иФНО-a ), в первую очередь при РА, имело большой успех. Однако в ходе клинических исследований была выявлена такая проблема, как увеличение частоты развития и тяжести течения инфекций, включая оппортунистические (инвазивные микозы, пневмоцистная пневмония и др.), а также повышенный риск реактивации латентной инфекции, в первую очередь туберкулеза (ТВ). Помимо этого регистрировались случаи тяжелых инфекций (пневмония, сепсис, бактериальный артрит, поражение кожи и мягких тканей и др.), в том числе с летальным исходом. Данные, касающиеся риска развития инфекций, были весьма противоречивыми. Так, в большинстве рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) указывалось на низкую частоту развития тяжелых инфекций, схожую с таковой для иных БПВП (в частности, метотрексата) или в целом для больных РА (табл. 1). В то же время применение иФНО-α в реальной клинической практике при РА и других РЗ привело к явному нарастанию частоты инфекций, включая тяжелые. В ходе рандомизированного исследования, включавшего 709 пациентов с различными РЗ, британские авторы констатировали, что при активном применении иФНО-α в период с 1997 по 2004 г. частота развития серьезных инфекций, т.е. требовавших госпитализации и парентерального применения антибиотиков, возросла с 3,4 до 10,5 на 100 пациенто-лет . Еще более впечатляющи данные швейцарских исследователей, согласно которым на фоне терапии инфликсимабом и этанерцептом серьезные инфекции развились в 18,3% случаев. При этом ежегодная частота серьезных инфекций у больных РА при лечении указанными ГИБП увеличилась с 0,008 до 0,181 на 100 пациенто-лет, т.е. в 22 (!) раза .

По данным крупного когортного исследования, включавшего более 5 тыс. больных РА, риск развития верифицированных бактериальных инфекций у пациентов, получавших иФНО-α , по сравнению с таковыми, принимавшими метотрексат, был в 2 раза выше в целом и в 4 раза выше в течение первых 6 мес. терапии .

Повышенная частота развития инфекционных осложнений при лечении иФНО-α подтверждается данными национальных регистров. Так, среди больных РА, включенных в Британский регистр биологических препаратов, частота серьезных инфекционных осложнений в течение первых 90 дней терапии иФНО-α превышала таковую при лечении БПВП как в целом, так и для этанерцепта, инфликсимаба и адалимумаба в отдельности (в 4,6, 4,1, 5,6 и 3,9 раза соответственно) . По данным Германского регистра, частота развития серьезных бактериальных инфекций при лечении РА этанерцептом составила 6,4, инфликсимабом - 6,2, БПВП - 2,3 на 100 пациенто-лет (р=0,016) . Анализ данных Шведского регистра показал, что частота развития серьезных инфекций на фоне стартовой иФНО-α -терапии составила 5,4, а при неэффективности последней и замене одного иФНО-α на другой - 10 на 100 пациенто-лет

Учитывая, что ФНО-α играют ключевую роль в формировании гранулемы посредством индукции апоптоза и в ее сохранении, предполагается, что блокирование этого цитокина ведет к развитию (или обострению уже имеющейся) гранулематозной инфекции. В этом отношении достаточно показательны результаты исследования J. Keane et al., основанного на анализе базы данных AERS (Adverse Effects Report System) Американской комиссии по надзору за пищевыми продуктами и лекарствами (Food&Drug Administration - FDA), куда стекаются все спонтанные сообщения о нежелательных реакциях как от врачей, так и от производителей препаратов. Оказалось, что на фоне активного внедрения инфликсимаба в лечение больных РА частота активной ТВ-инфекции увеличилась в 4 раза . По данным испанского регистра BIOBADASER, частота активного ТВ у больных РА на фоне лечения иФНО-α возрастала в 6,2 раза . В Швеции за период 1999-2001 гг. констатировано 4-кратное увеличение риска развития ТВ . В результате 3-летнего проспективного исследования, выполненного во Франции (RATIO ), выявлено 69 новых случаев ТВ у больных РЗ, получавших иФНО-a . Из них 36 больных получали инфликсимаб, 28 - адалимумаб и 5 - этанерцепт. При анализе методом «случай-кон-троль» оказалось, что применение инфликсимаба или адалимумаба сопровождалось повышением риска ТВ-инфек-ции по сравнению с этанерцептом, в 13,3 и 17,1 раза соответственно. По мнению исследователей, данный факт обусловлен различиями в механизме действия двух видов иФНО-a на мембран-но-связанный ФНО и, следовательно, различным влиянием на эффекторные и регуляторные Т-клетки. Другими факторами риска развития ТВ были возраст, первый год лечения иФНО-a и проживание в эндемичном регионе . Сходные данные представлены в Британском регистре биологических препаратов, где активная ТВ-инфекция диагностирована у 29 больных, получавших иФНО-a . По сравнению с этанерцептом риск развития ТВ возрастал в 2,84 раза для инфликсимаба и в 3,53 - для адалимумаба . Предполагается, что на ранних этапах лечения иФНО-a происходит реактивация латентного ТВ-процесса, а в более поздние сроки - развитие ТВ-инфекции de novo . У таких пациентов могут вознинуть проблемы в ле-че-нии ТВ, обусловленные низкой эффективностью стандартных терапевтических схем .

Вышеизложенное вызвало необходимость разработки рекомендаций по раннему выявлению, диагностике и профилактике ТВ при планировании и проведении иФНО-a - терапии у больных РЗ. В настоящее вре-мя соответствующие рекомендации разработаны и внедрены в клиническую практику в различных странах, в т.ч. в России .

Данные исследований, касающихся применения иФНО-a у больных, инфицированных вирусом гепатита В (HBV) и С (HCV), представляются неоднозначными. В частности, у больных с HBV показана важная роль ФНО-a в клиренсе и, при взаимодействии с интерфероном, подавлении вирусной репликации. Следовательно, ингибиция ФНО-a может привести к снижению элиминации и нарастанию репликации HBV и, таким образом, к рецидиву гепатита. Подтверждением этому служат описания случаев реактивации HBV-инфекции, ведущей к развитию фульминантного гепатита у больных РА и болезнью Стилла на фоне терапии инфликсимабом . В соответствии с опубликованным в 2008 г. консенсусом по применению ГИБП при РЗ назначение иФНО-a не показано больным с верифицированной HBV-инфекцией . Однако ряд авторов полагает, что при наличии четких показаний и отсутствии альтернативы иФНО-a -терапия может быть (с осторожностью!) проведена у HBV-носителей при обязательном профилактическом применении противовирусных препаратов расширенного спектра (ламивудин, энтекавир и др.). Последние назначают за 2-4 недели до начала иФНО-a -терапии и продолжают по меньшей мере 6-12 мес. после ее окончания .

Случаи реактивации HCV при лечении ГИБП на сегодняшний день не описаны. Тем не менее интерес исследователей к этой проблеме по-прежнему велик. Известно, что ФНО-a наряду с другими провоспалительными цитокинами вырабатывается при HCV-инфек-ции и, следовательно, играет важную роль в естественном течении болезни. Показано, что ФНО-a может индуцировать продукцию трансформирующего фактора роста-b , экспрессия которого тесно связана с гистологической выраженностью активности процесса и долькового некроза у больных с хронической HCV-ин-фек-цией. Более того, высокие уровни ФНО-a оказывают негативное влияние на ответ макроорганизма больного HCV при терапии интерфероном . Следо-вательно, блокирование ФНО-a могло бы иметь благоприятные последствия для больных с HCV-инфекцией. Показано, что комбинация этанерцепта со стандартной противовирусной терапией (интерферон + рибавирин) приводила к более благоприятному результату (p=0,04) . Однако длительность терапии в этом исследовании не превышала 3-9 мес. Для окончательной оценки безопасности применения иФНО-a , равно и других ГИБП при РЗ в сочетании с HCV, необходимы крупномасштабные исследования с более длительными сроками лечения и наблюдения.

Таким образом, повышенный риск развития инфекций - это нежелательное явление, специфичное для всей группы иФНО-a . Наличие его в целом не зависит от конкретного механизма блокады ФНО, технологии производства, способа введения и других характеристик препарата. Частота серьезных бактериальных инфекций при лечении иФНО-a возрастает в 2-4 раза, особенно в первые 90 дней лечения, и увеличивается при сочетании с метотрексатом. По данным плацебо-контролируемых исследований, частота инфекций и их структура являются примерно одинаковыми для инфликсимаба, этанерцепта (кроме TB) и адалимумаба.

Ритуксимаб

Ритуксимаб представляет собой генно-инженерные химерные (т.е. состоящие из человеческого и мышиного белка) моноклональные антитела к CD-20-антигену В-клеток. Основное показание для его назначения - ле-чение среднетяжелого и тяжелого РА, резистентного к иФНО-a . Кроме того, ритуксимаб с успехом применяют и при других РЗ (системная красная волчанка, синдром Шегрена, васкулиты и др.).

По данным РКИ (табл. 2), при лечении ритуксимабом отмечено повышение частоты развития инфекций (в т.ч. серьезных инфекций дыхательных и мочевыводящих путей), однако достоверных отличий от препаратов сравнения не наблюдалось. В частности, в рамках IIB фазы исследований частота инфекций составила 28% среди больных, получавших терапию метотрексатом, и 35% для каждой из групп ритуксимаба. В ходе исследования REFLEX показатели серьезных инфекций составили 3,7 и 5,2 на 100 пациенто-лет для плацебо и ритуксимаба соответственно . По данным РКИ, в целом частота серьезных инфекций среди больных РА, получавших ритуксимаб, составила 5,0, в группе контроля 3,4, на 100 пациенто-лет . При длительном проспективном наблюдении за обширной когортой больных РА (1053 человека), получавших ≥1 инъекции ритуксимаба, показана сохраняющаяся (но не нарастающая) частота развития инфекций (включая тяжелые) (табл. 3) .

Данные, свидетельствующие о повышении риска развития ТВ или оппортунистических инфекций, вызываемых условно-патогеными возбудителями, у больных, принимавших ритуксимаб по поводу РА, отсутствуют. В то же время имеются описания случаев реактивации HBV-инфекции у больных с лимфомами. Это может накладывать ограничения на применение ритуксимаба при РА в сочетании с упомянутой инфекцией. Заслуживают внимания факты успешного и безопасного применения ритуксимаба у больных с криоглобулинемическим васкулитом, ассоциированным с HCV . Тем не менее у некоторых из этих пациентов имели место случаи транзиторной HCV-виремии . В соответствии с рекомендациями Французского общества ревматологов, у больных с активными HBV- и HCV-ин-фекциями вопрос о назначении ритуксимаба необходимо решать только после консультации гепатолога .

Таким образом, применение ритуксимаба, как и других иммуномодулирующих препаратов, повышает риск развития инфекций у больных РА. Частота развития серьезных инфекций составляет 5/100 пациен-то-лет и существенно не меняется после повторных инъекций препарата. Несмотря на отсутствие указаний на развитие ТВ в рамках исследований по ритуксимабу, необходимо подчеркнуть, что подавляющее большинство больных, включенных в РКИ, составляли пациенты с предшествующей безуспешной иФНО-a -терапией. Следовательно, всем им уже проводили скрининг на ТВ. По мнению экспертов уже упоминавшегося консенсуса-2008, в настоящее время недостаточно данных для принятия решения о необходимости (или нецелесообразности) скринингового обследования на ТВ пациентов с РА до начала применения ритуксимаба. Поэтому врачу следует сохранять настороженность в отношении возможного развития ТВ на фоне терапии этим препаратом.

Абатацепт

Абатацепт представляет собой растворимую гибридную белковую молекулу, состоящую из 2 компонентов - внеклеточного домена CTLA4 и фрагмента Fc глобулина IgG1. Связываясь с CD80/86, молекулы CTLA4 конкурентно препятствуют взаимодействию с ними CD28 на поверхности Т-лимфоцитов, тем самым блокируя активацию последних.

В ходе РКИ частота развития инфекций (включая серьезные) при лечении абатацептом была достаточно низкой (табл. 2). Однако в ходе годового исследования AIM серьезные инфекции преобладали в группе пациентов, получавших абатацепт . При оценке безопасности абатацепта в реальной клинической практике (исследование ASSURE ) частота инфекционных осложнений, включая тяжелые инфекции, достоверно не отличалась от контроля (56,0 и 54,1%, 2,9 и 1,9% соответственно) . Продемонстрировано нарастание частоты серьезных инфекций при комбинации абатацепта с другими иФНО-a . В целом при оценке 5 крупных РКИ частота развития серьезных инфекций при лечении абатацептом превышала таковую в контроле (3 и 1,3% соответственно). Наиболее частой локализацией серьезных инфекций были органы дыхания (пневмония, бронхит, синусит), урогенитальный тракт (пиелонефрит), кожа и мягкие ткани, а также пищеварительная система (дивертикулит). Зарегистрировано 6 случаев ТВ, что составило 0,06 на 100 пациенто-лет. Также отмечено нарастание частоты герпес-вирусной инфекции по сравнению с контролем (2 и 1% соответственно). Случаев развития HBV, HCV, ВИЧ- и JC-вирус-ной инфекции не наблюдалось .

Таким образом, лечение абатацептом ассоциируется с умеренным риском развития бактериальных инфекций, возрастающим при одновременном применении абатацепта и иФНО-a .

Тоцилизумаб

Тоцилизумаб - препарат, являющийся рекомбинантным гуманизированным моноклональным антителом к человеческому рецептору интерлейкина-6 (ИЛ-6), блокирующим оба сигнальных пути ИЛ-6-зависимой клеточной активации.

В настоящее время программа клинических исследований тоцилизумаба включает около 4 тыс. больных РА, что позволяет составить определенное впечатление не только об эффективности, но и о безопасности этого препарата.

Как видно из рисунка 1, частота серьезных инфекций, развивавшихся при лечении тоцилизумабом, была аналогичной таковой у больных, получавших иФНО-a . Также сходной была структура инфекционных осложнений, которые включали пневмонию, флегмону, herpes zoster -инфекцию, бактериальный артрит и реактивацию, латентных инфекций, в т.ч. микобактериальных. В отдельных случаях серьезные инфекции приводили к летальному исходу. Описано 2 случая развития ТВ у больных РА, длительно (1,5 и 2 года) получавших тоцилизумаб , что обусловливает необходимость проведения соответствующего скрининга до начала лечения. Кроме того, по мнению экспертов Японского колледжа ревматологов , в целях минимизации развития оппортунистических инфекций больные с РА перед назначением тоцилизумаба должны соответствовать следующим условиям; а) число лейкоцитов периферической крови ≥4000/мм3, б) число лимфоцитов периферической крови ≥1000/мм3, в) отрицательный сывороточный тест на 1,3-b -D-глюкан (маркер глубоких инвазивных микозов).

При формировании антибактериальной защиты макроорганизма особая роль ИЛ-6 состоит еще и в том, что он, с одной стороны, являясь эндогенным пирогеном, инициирует повышение температуры тела, с другой - стимулирует продукцию белков острой фазы. Вследствие этого при лечении больных РА тоцилизумабом клинические (лихорадка, слабость) и лабораторные (повышение СОЭ и СРБ) симптомы инфекционного процесса могут быть стертыми или отсутствовать. Сле-до-вательно, необходимо сохранять высокую степень настороженности с целью раннего выявления инфекционных осложнений, в т.ч. серьезных. В качестве ка-зуистики приводят описание случая тяжелой пневмонии с минимальными поначалу клиническими проявлениями и развитием шокового состояния в течение 1-х суток от начала терапии тоцилизумабом .

Вакцинация

В настоящее время в арсенале врачей имеется достаточное количество антиинфекционных препаратов. Но только с их помощью решить все проблемы, связанные с инфекциями в ревматологии, как и в других областях медицины, невозможно. Поэтому в ближайшем будущем большое внимание будет уделено созданию, совершенствованию и активному внедрению в клиническую практику различных вакцин.

В соответствии с рекомендациями Центра по контролю за заболеваниями (Center of Disease Control - CDC) и Североамериканского общества по инфекционным болезням от 2009 г., всем взрослым пациентам с иммуносупрессией, обусловленной как самим заболеванием, так и применением иммуномодулирующих препаратов, целесообразно проведение вакцинации против гриппа и пневмококковой инфекции . Данное положение с полным правом можно экстраполировать на большинство больных РЗ, включая и категорию пациентов, рассматриваемую в настоящей статье.

Не могут ли механизмы, которые обусловливают повышенную восприимчивость больных РЗ к инфекциям, вызвать ослабленный иммунный ответ на вакцину? Не приведет ли вызванная вакциной активация иммунной системы к развитию или обострению уже имеющегося РЗ? Эти два вопроса оставались до последнего времени главными сдерживающими факторами широкого применения вакцинации в ревматологии. Имеющиеся на сегодняшний день данные свидетельствуют об отсутствии какого-либо негативного влияния иммунизации на течение основного РЗ, а также о сохранении или небольшом статистически незначимом уменьшении уровня индуцируемых вакциной противоинфекционных антител, в т.ч. у больных РА, получающих ГИБП.

Данные о влиянии иФНО-a на поствакцинальный иммунный ответ суммированы в таблице 4. В работе Kaine и соавт. после назначения противогриппозной вакцины протективный уровень антител у больных РА, получавших адалимумаб, не отличался от такового в плацебо-контроле (98 и 94,55% соответственно). По данным этих же авторов, протективные уровни антител после введения 23-валентной полисахаридной пневмококковой вакцины также были аналогичными в указанных группах (85,9 и 81,7% соответственно). В проспективном когортном исследовании голландских авторов протективный уровень антител в ответ на вакцинацию против гриппа сохранялся у 80% больных, получавших иФНО-a , 82-93% - прочие БПВП и 89-94% - в здоровом контроле. Поствакцинальные титры антипневмококковых антител у больных РА, получавших иФНО-a , не отличались от таковых в контроле и значимо превосходили данные, полученные при лечении метотрексатом .

Таким образом, вакцинация против гриппа и пневмококковой инфекции имеет важное значение в курации больных РА, получающих ГИБП, несмотря на то, что в некоторых исследованиях иммунный ответ на указанные вакцины был неполным. Назначение живых вакцин противопоказано. Иммунизацию указанными вакцинами целесообразно проводить не менее чем за 4 недели до начала лечения ГИБП. В целях отработки более четких показаний для вакцинации и оценки влияния на ее результаты различных ГИБП необходимы дальнейшие многоцентровые крупномасштабные исследования.

В заключение считаем целесообразным акцентировать внимание врачей на наиболее важных моментах, связанных с минимизацией влияния инфекции на терапию ГИБП.

На исходном этапе :

.  тщательный отбор больных в строгом соответствии с показаниями;

.  исключение больных с клинически значимой инфекцией в активной форме;

.  тщательное обследование с целью выявления латентной инфекции, соответствующее лечение в случае ее обнаружения, отсрочка начала терапии ГИБП;

.  крайняя осторожность при решении вопроса о лечении ГИБП у больных с повышенной восприимчиво-стью к инфекциям, с хронической инфекцией или нали-чием в анамнезе рецидивирующих инфекций.

Во время и после лечения :

.  информация больных о возможности ГИБП повышать способность к развитию инфекций;

.  инструктаж больных о необходимости немедленного обращения к врачу при появлении во время или после лечения ГИБП симптомов инфекции (повышение tº тела, общая слабость, кашель или гриппоподобные симптомы) или признаков, позволяющих заподозрить туберкулез (субфебрилитет, длительно сохраняющийся кашель, снижение массы тела и др.);

.  тщательное наблюдение как минимум в течение 6 мес. после окончания лечения ГИБП (в частности, иФНО-a );

.  прекращение терапии ГИБП при развитии тяжелой инфекции и проведение в связи с этим соответствующего обследования и лечения.








Литература
1. Sokka T, Abelson B, Pincus T.Mortality in rheumatoid arthritis: 2008 update. Clin Exp Rheumatol. 2008;26(5 Suppl 51): 35-61.
2. Белов Б.С., Балабанова Р.М., Манукян С.Г., Полянская М.В., Оттева Э.Н., Сороцкая В.Н., Марусенко И.М., Прокопьева Н.Л. Коморбидные инфекции при ревматических заболеваниях. XVI Росс. нац. конгр. «Человек и лекарство»: Тез. докл. М., 2007. С. 527.
3. Doran MF, Crowson CS, Pond GR, O’Fallon WM, Gabriel SE Frequency of infection in patients with rheumatoid arthritis compared with controls: a population-based study. Arthritis Rheum. 2002;46(9):2287-2293.
4. Doran MF, Crowson CS, Pond GR, O’Fallon WM, Gabriel SE Predictors of infection in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2002;46(9):2294-2300.
5. van der Veen MJ., van der Heide A., Kruize AA., Bijlsma JWJ. Infection rate and use antibiotics in patients with rheumatoid arthritis treated with methotrexate. Ann. Rheum. Dis., 1994; 53: 224-228.
6. St Clair EW, van der Heijde DM, Smolen JS, Maini RN, Bathon JM, Emery P, Keystone E, Schiff M, Kalden JR, Wang B, Dewoody K, Weiss R, Baker D; Active-Controlled Study of Patients Receiving Infliximab for the Treatment of Rheumatoid Arthritis of Early Onset Study Group.Combination of infliximab and methotrexate therapy for early rheumatoid arthritis: a randomized, controlled trial. Arthritis Rheum. 2004;50(11):3432-3443.
7. Lipsky PE, van der Heijde DM, St Clair EW, Furst DE, Breedveld FC, Kalden JR, Smolen JS, Weisman M, Emery P, Feldmann M, Harriman GR, Maini RN; Anti-Tumor Necrosis Factor Trial in Rheumatoid Arthritis with Concomitant Therapy Study Group. Infliximab and methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis. Anti-Tumor Necrosis Factor Trial in Rheumatoid Arthritis with Concomitant Therapy Study Group. N Engl J Med. 2000;343(22):1594-1602.
8. Maini RN, Breedveld FC, Kalden JR, Smolen JS, Furst D, Weisman MH, St Clair EW, Keenan GF, van der Heijde D, Marsters PA, Lipsky PE; Anti-Tumor Necrosis Factor Trial in Rheumatoid Arthritis with Concomitant Therapy Study Group.Sustained improvement over two years in physical function, structural damage, and signs and symptoms among patients with rheumatoid arthritis treated with infliximab and methotrexate. Arthritis Rheum. 2004;50(4):1051-1065.
9. Weinblatt ME, Keystone EC, Furst DE, Moreland LW, Weisman MH, Birbara CA, Teoh LA, Fischkoff SA, Chartash EK Adalimumab, a fully human anti-tumor necrosis factor alpha monoclonal antibody, for the treatment of rheumatoid arthritis in patients taking concomitant methotrexate: the ARMADA trial. Arthritis Rheum. 2003;48(1):35-45.
10. Furst DE, Schiff MH, Fleischmann RM, Strand V, Birbara CA, Compagnone D, Fischkoff SA, Chartash EK. Adalimumab, a fully human anti tumor necrosis factor-alpha monoclonal antibody, and concomitant standard antirheumatic therapy for the treatment of rheumatoid arthritis: results of STAR (Safety Trial of Adalimumab in Rheumatoid Arthritis). J Rheumatol. 2003;30(12):2563-2571.
11. van de Putte LB, Atkins C, Malaise M, Sany J, Russell AS, van Riel PL, Settas L, Bijlsma JW, Todesco S, Dougados M, Nash P, Emery P, Walter N, Kaul M, Fischkoff S, Kupper H. Efficacy and safety of adalimumab as monotherapy in patients with rheumatoid arthritis for whom previous disease modifying antirheumatic drug treatment has failed. Ann Rheum Dis. 2004;63(5):508-516.
12. Keystone EC, Kavanaugh AF, Sharp JT, Tannenbaum H, Hua Y, Teoh LS, Fischkoff SA, Chartash EK Radiographic, clinical, and functional outcomes of treatment with adalimumab (a human anti-tumor necrosis factor monoclonal antibody) in patients with active rheumatoid arthritis receiving concomitant methotrexate therapy: a randomized, placebo-controlled, 52-week trial. Arthritis Rheum. 2004;50(5):1400-1411.
13. Breedveld FC, Weisman MH, Kavanaugh AF, Cohen SB, Pavelka K, van Vollenhoven R, Sharp J, Perez JL, Spencer-Green GT. The PREMIER study: A multicenter, randomized, double-blind clinical trial of combination therapy with adalimumab plus methotrexate versus methotrexate alone or adalimumab alone in patients with early, aggressive rheumatoid arthritis who had not had previous methotrexate treatment. Arthritis Rheum. 2006;54(1):26-37.
14. van Riel PL, Taggart AJ, Sany J, Gaubitz M, Nab HW, Pedersen R, Freundlich B, MacPeek D; Add Enbrel or Replace Methotrexate Study Investigators. Efficacy and safety of combination etanercept and methotrexate versus etanercept alone in patients with rheumatoid arthritis with an inadequate response to methotrexate: the ADORE study Ann Rheum Dis. 2006; 65(11): 1478-1483.
15. Klareskog L, van der Heijde D, de Jager JP, Gough A, Kalden J, Malaise M, Martin Mola E, Pavelka K, Sany J, Settas L, Wajdula J, Pedersen R, Fatenejad S, Sanda M; TEMPO (Trial of Etanercept and Methotrexate with Radiographic Patient Outcomes) study investigators. Therapeutic effect of the combination of etanercept and methotrexate compared with each treatment alone in patients with rheumatoid arthritis: double-blind randomised controlled trial. Lancet. 2004;363(9410):675-681.
16. Genovese MC, Bathon JM, Martin RW, Fleischmann RM, Tesser JR, Schiff MH, Keystone EC, Wasko MC, Moreland LW, Weaver AL, Markenson J, Cannon GW, Spencer-Green G, Finck BK. Etanercept versus methotrexate in patients with early rheumatoid arthritis: two-year radiographic and clinical outcomes. Arthritis Rheum. 2002; 46(6):1443-1450.
17. Salliot C, Gossec L, Ruyssen-Witrand A, Luc M, Duclos M, Guignard S, Dougados M. Infections during tumour necrosis factor-alpha blocker therapy for rheumatic diseases in daily practice: a systematic retrospective study of 709 patients.Rheumatology. 2007; 46(2):327-334.
18. Kroesen S, Widmer AF, Tyndall A, Hasler P Serious bacterial infections in patients with rheumatoid arthritis under anti-TNF-alpha therapy. Rheumatology. 2003; 42(5): 617-621.
19. Curtis JR, Patkar N, Xie A, Martin C, Allison JJ, Saag M, Shatin D, Saag KG. Risk of serious bacterial infections among rheumatoid arthritis patients exposed to tumor necrosis factor alpha antagonists. Arthritis Rheum. 2007;56(4):1125-1133.
20. Dixon WG, Symmons DP, Lunt M, Watson KD, Hyrich KL, Silman AJ; British Society for Rheumatology Biologics Register Control Centre Consortium; British Society for Rheumatology Biologics Register. Serious infection following anti-tumor necrosis factor alpha therapy in patients with rheumatoid arthritis: Lessons from interpreting data from observational studies. //Arthritis Rheum. 2007;56(9):2896-2904.
21. Listing J, Strangfeld A, Kary S, Rau R, von Hinueber U, Stoyanova-Scholz M,Gromnica-Ihle E, Antoni C, Herzer P, Kekow J, Schneider M, Zink A. Infections in patients with rheumatoid arthritis treated with biologic agents.// Arthritis Rheum. 2005 N;52(11):3403-3412.
22. Askling J, Fored CM, Brandt L, Baecklund E, Bertilsson L, Feltelius N, Coster L, Geborek P, Jacobsson LT, Lindblad S, Lysholm J, Rantapaa-Dahlqvist S, Saxne T, van Vollenhoven RF, Klareskog L. Time-dependent increase in risk of hospitalisation with infection among Swedish RA patients treated with TNF antagonists. Ann Rheum Dis. 2007; 66(10):1339-1344.
23. Keane J, Gershon S, Wise RP, Mirabile-Levens E, Kasznica J, Schwieterman WD, Siegel JN, Braun MM. Tuberculosis associated with infliximab, a tumor necrosis factor alpha-neutralizing agent. N Engl J Med. 2001; 345(15): 1098-1104.
24. Gomez-Reino JJ, Carmona L, Valverde VR, Mola EM, Montero MD; BIOBADASER Group. Treatment of rheumatoid arthritis with tumor necrosis factor inhibitors may predispose to significant increase in tuberculosis risk: a multicenter active-surveillance report. Arthritis Rheum. 2003;48(8):2122-2127.
25. Askling J, Fored CM, Brandt L, Baecklund E, Bertilsson L, Coster L, Geborek P, Jacobsson LT, Lindblad S, Lysholm J, Rantapaa-Dahlqvist S, Saxne T, Romanus V, Klareskog L, Feltelius N. Risk and case characteristics of tuberculosis in rheumatoid arthritis associated with tumor necrosis factor antagonists in Sweden. Arthritis Rheum. 2005; 52(7): 1986-1992.
26. Tubach F, Salmon D, Ravaud P, Allanore Y, Goupille P, Breban M, Pallot-Prades B, Pouplin S, Sacchi A, Chichemanian RM, Bretagne S, Emilie D, Lemann M, Lorthololary O, Mariette X; Research Axed on Tolerance of Biotherapies Group. Risk of tuberculosis is higher with anti-tumor necrosis factor monoclonal antibody therapy than with soluble tumor necrosis factor receptor therapy: The three-year prospective french research axed on tolerance of biotherapies registry. Arthritis Rheum. 2009;60(7):1884-1894.
27. Dixon WG, Hyrich KL, Watson KD, Lunt M, Symmons DPM. Drug-specific risk of tuberculosis in patient with rheumatoid arthritis treated with anti-TNF therapy: results from the BSR biologic register (BSRBR). Ann Rheum Dis. 2008; 67 (suppl II): 178.
28. Taylor JC, Orkin R, Lanham J. Tuberculosis following therapy with infliximab may be refractory to antibiotic therapy. Rheumatology 2003;42: 901-902.
29. Диагностика туберкулезной инфекции при планировании и проведении терапии блокаторами ФНО-а у больных ревматическими заболеваниями: Пособие для врачей. Ред. М.И. Перельман, Е.Л. Насонов. М., 2008. 40 с.
30. Michel M, Duvoux C, Hezode C, Cherqui D. Fulminant hepatitis after infliximab in a patient with hepatitis B virus treated for an adult onset still’s disease. J Rheumatol. 2003; 30(7):1624-1625.
31. Ostuni P, Botsios C, Punzi L, Sfriso P, Todesco S. Hepatitis B reactivation in a chronic hepatitis B surface antigen carrier with rheumatoid arthritis treated with infliximab and low dose methotrexate. Ann Rheum Dis. 2003; 62(7):686-687.
32. Furst DE, Keystone EC, Kirkham B, Kavanaugh A, Fleischmann R, Mease P, Breedveld FC, Smolen JS, Kalden JR, Burmester GR, Braun J, Emery P, Winthrop K, Bresnihan B, De Benedetti F, Dorner T, Gibofsky A, Schiff MH, Sieper J, Singer N, Van Riel PL, Weinblatt ME, Weisman MH. Updated consensus statement on biological agents for the treatment of rheumatic diseases, 2008. Ann Rheum Dis. 2008;67 (Suppl 3):2-25.
33. Vassilopoulos D, Calabrese LH Risks of immunosuppressive therapies including biologic agents in patients with rheumatic diseases and co-existing chronic viral infections. Curr Opin Rheumatol. 2007;19(6):619-625.
34. Zingarelli S, Frassi M, Bazzani C, Scarsi M, Puoti M, Airo P. Prophylaxis and therapy of HBV infection in 20 patients treated with disease modifying antirheumatic drugs or with biological agents for rheumatic diseases. J Rheumatol. 2009;36(6):1188-1194.
35. Peterson JR, Hsu FC, Simkin PA, Wener MH. Effect of tumor necrosis factor alpha antagonists on serum transaminases and viraemia in patients with rheumatoid arthritis and chronic hepatitis C infection. Ann Rheum Dis 2003; 62: 1078-1082.
36. Zein NN and Etanercept Study Group. Etanercept as an adjuvant to interferon and ribavirin in treatment-naive patients with chronic hepatitis C virus infection: a phase 2 randomised, double-blind, placebo-controlled study. J Hepatol.2005; 42: 315-322.
37. Emery P, Fleischmann R, Filipowicz-Sosnowska A, Schechtman J, Szczepanski L, Kavanaugh A, Racewicz AJ, van Vollenhoven RF, Li NF, Agarwal S, Hessey EW, Shaw TM; DANCER Study Group. The efficacy and safety of rituximab in patients with active rheumatoid arthritis despite methotrexate treatment: results of a phase IIB randomized, double-blind, placebo-controlled, dose-ranging trial. Arthritis Rheum. 2006;54(5):1390-1400.
38. Edwards JC, Szczepanski L, Szechinski J, Filipowicz-Sosnowska A, Emery P, Close DR, Stevens RM, Shaw T. Efficacy of B-cell-targeted therapy with rituximab in patients with rheumatoid arthritis N Engl J Med. 2004;350(25):2572-2581.
39. Cohen SB, Emery P, Greenwald MW, Dougados M, Furie RA, Genovese MC, Keystone EC, Loveless JE, Burmester GR, Cravets MW, Hessey EW, Shaw T, Totoritis MC; REFLEX Trial Group. Rituximab for rheumatoid arthritis refractory to anti-tumor necrosis factor therapy: Results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, phase III trial evaluating primary efficacy and safety at twenty-four weeks.Arthritis Rheum. 2006;54(9):2793-2806.
40. Looney RJ, Srinivasan R, Calabrese LH. The effects of rituximab on immunocompetency in patients with autoimmune disease. Arthritis Rheum. 2008;58(1):5-14.
41. van Vollenhoven R, Emery P, Bingham C, Keystone E, Greenwald M, Moreland LW et al. Long-term safety data from extended follow-up and repeat use of rituximab in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2007; 66 (Suppl II): 88.
42. Ahmed MS, Wong CF Should rituximab be the rescue therapy for refractory mixed cryoglobulinemia associated with hepatitis C? J Nephrol 2007; 20: 350-356/
43. Lake-Bakaar G, Dustin L, McKeating J, Newton K, Freeman V, Frost SD. Hepatitis C virus and alaninaminitransferase kinetics following B-lymphocyte depletion with rituximab: evidence for significant role of humoral immunity in the control of viremia in chronic HCV liver disease. Blood. 2007;109(2):845-846.
44. Pham T, Fautrel B, Gottenberg JE, Goupille P, Hachulla E, Masson C, Morel J, Mouthon L, Saraux A, Schaeverbeke T, Wendling D, Mariette X. Rituximab (MabThera) therapy and safety management. Joint Bone Spine 2008; 75 (Suppl 1): 1-99.
45. Kremer JM, Westhovens R, Leon M, Di Giorgio E, Alten R, Steinfeld S, Russell A, Dougados M, Emery P, Nuamah IF, Williams GR, Becker JC, Hagerty DT, Moreland LW. Treatment of rheumatoid arthritis by selective inhibition of T-cell activation with fusion protein CTLA4Ig. N Engl J Med. 2003;349(20):1907-1915.
46. Genovese MC, Becker JC, Schiff M, Luggen M, Sherrer Y, Kremer J, Birbara C, Box J, Natarajan K, Nuamah I, Li T, Aranda R, Hagerty DT, Dougados M. Abatacept for rheumatoid arthritis refractory to tumor necrosis factor alpha inhibition. N Engl J Med. 2005; 353(11): 1114-1123.
47. Kremer JM, Genant HK, Moreland LW, Russell AS, Emery P, Abud-Mendoza C, Szechinski J, Li T, Ge Z, Becker JC, Westhovens R. Effects of abatacept in patients with methotrexate-resistant active rheumatoid arthritis: a randomized trial. Ann Intern Med. 2006;144(12):865-876.
48. Weinblatt M, Combe B, Covucci A, Aranda R, Becker JC, Keystone E. Safety of the selective costimulation modulator abatacept in rheumatoid arthritis patients receiving background biologic and nonbiologic disease-modifying antirheumatic drugs: A one-year randomized, placebo-controlled study. Arthritis Rheum. 2006;54(9):2807-2816.
49. Weinblatt M, Schiff M, Goldman A, Kremer J, Luggen M, Li T, Chen D, Becker JC. Selective costimulation modulation using abatacept in patients with active rheumatoid arthritis while receiving etanercept: a randomised clinical trial Ann Rheum Dis. 2007; 66(2):228-234.
50. Schiff M, Keiserman M, Codding C, Songcharoen S, Berman A, Nayiager S, Saldate C, Li T, Aranda R, Becker JC, Lin C, Cornet PL, Dougados M. Efficacy and safety of abatacept or infliximab vs placebo in ATTEST: a phase III, multi-centre, randomised, double-blind, placebo-controlled study in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate. Ann Rheum Dis. 2008;67(8):1096-1103.
51. Sibilia J, Westhovens R. Safety of T-cell co-stimulation modulation with abatacept in patients with rheumatoid arthritis.Clin Exp Rheumatol. 2007; (5 Suppl 46):46-56.
52. Smitten A, Simon T Qi K et al. Hospitalized infections in the abatacept RA clinical development program: an updated epidemiological assessment with >10,000 person-years of exposure. Arthritis Rheum 2008; 58 (Suppl 9): 786-787.
53. Nishimoto N, Yoshizaki K, Miyasaka N, Yamamoto K, Kawai S, Takeuchi T, Hashimoto J, Azuma J, Kishimoto T. Treatment of rheumatoid arthritis with humanized anti-interleukin-6 receptor antibody: a multicenter, double-blind, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum. 2004 Jun;50(6):1761-1769.
54. Maini RN, Taylor PC, Szechinski J, Pavelka K, Broll J, Balint G, Emery P, Raemen F, Petersen J, Smolen J, Thomson D, Kishimoto T; CHARISMA Study Group. Double-blind randomized controlled clinical trial of the interleukin-6 receptor antagonist, tocilizumab, in European patients with rheumatoid arthritis who had an incomplete response to methotrexate. Arthritis Rheum. 2006 Sep;54(9):2817-2829.
55. Nishimoto N, Hashimoto J, Miyasaka N, Yamamoto K, Kawai S, Takeuchi T, Murata N, van der Heijde D, Kishimoto T. Study of active controlled monotherapy used for rheumatoid arthritis, an IL-6 inhibitor (SAMURAI): evidence of clinical and radiographic benefit from an x ray reader-blinded randomised controlled trial of tocilizumab Ann Rheum Dis. 2007 Sep;66(9):1162-1167.
56. Nishimoto N, Miyasaka N, Yamamoto K, Kawai S, Takeuchi T, Azuma J. Long-term safety and efficacy of tocilizumab, an anti-interleukin-6 receptor monoclonal antibody, in monotherapy, in patients with rheumatoid arthritis (the STREAM study): evidence of safety and efficacy in a 5-year extension study. Ann Rheum Dis published online 19 Nov 2008. www.ard.bmj.com.
57. Emery P, Keystone E, Tony HP, Cantagrel A, van Vollenhoven R, Sanchez A, Alecock E, Lee J, Kremer J. IL-6 receptor inhibition with tocilizumab improves treatment outcomes in patients with rheumatoid arthritis refractory to anti-tumour necrosis factor biologicals: results from a 24-week multicentre randomised placebo-controlled trial. Ann Rheum Dis. 2008;67(11):1516-1523.
58. Nishimoto N, Miyasaka N, Yamamoto K, Kawai S, Takeuchi T, Azuma J, Kishimoto T. Study of active controlled tocilizumab monotherapy for rheumatoid arthritis patients with an inadequate response to methotrexate (SATORI): significant reduction in disease activity and serum vascular endothelial growth factor by IL-6 receptor inhibition therapy. Mod Rheumatol. 2009;19(1):12-19.
59. Smolen JS, Beaulieu A, Rubbert-Roth A, Ramos-Remus C, Rovensky J, Alecock E, Woodworth T, Alten R; OPTION Investigators. Effect of interleukin-6 receptor inhibition with tocilizumab in patients with rheumatoid arthritis (OPTION study): a double-blind, placebo-controlled, randomised trial. Lancet. 2008;371(9617):987-997.
60. Genovese MC, McKay JD, Nasonov EL, Mysler EF, da Silva NA, Alecock E, Woodworth T, Gomez-Reino JJ.. Interleukin-6 receptor inhibition with tocilizumab reduces disease activity in rheumatoid arthritis with inadequate response to disease-modifying antirheumatic drugs: the tocilizumab in combination with traditional disease-modifying antirheumatic drug therapy study. Arthritis Rheum. 2008;58(10):2968-2980.
61. Hirabayashi Y, Ishii T, Harigae H.. Clinical efficacy of tocilizumab in patients with active rheumatoid arthritis in real clinical practice. Rheumatol Int. 2009 Published online: 22 August 2009 www. springerlink.com/content/hr7j313w331526t6/
62. Nishimoto N, Miyasaka N, Yamanaka K, Kawai S, Takeuchi T, Ito K, Kakehi T. Safety profile of tocilizumab in Japanese patients with rheumatoid arthritis -incidences of infections in Japanese long-term clinical studies- . Ann Rheum Dis 2008;67 (Suppl II):335.
63. Koike R, Harigai M, Atsumi T, Amano K, Kawai S, Saito K, Saito T, Yamamura M, Matsubara T, Miyasaka N. Japan College of Rheumatology 2009 guidelines for the use of tocilizumab, a humanized anti-interleukin-6 receptor monoclonal antibody, in rheumatoid arthritis. Mod Rheumatol. 2009; 19(4):351-357.
64. Fujiwara H, Nishimoto N, Hamano Y, Asanuma N, Miki S, Kasayama S, Suemura M.Masked. Early symptoms of pneumonia in patients with rheumatoid arthritis during tocilizumab treatment: a report of two cases. Mod Rheumatol. 2009;19(1):64-68.
65. Recommended Adult Immunization Schedule: United States, 2009. Ann Intern Med 2009;150(1):40-44.
66. Pickering LK, Baker CJ, Freed GL, Gall SA, Grogg SE, Poland GA, Rodewald LE, Schaffner W, Stinchfield P, Tan L, Zimmerman RK, Orenstein WA. Immunization Programs for Infants, Children, Adolescents, and Adults: Clinical Practice Guidelines by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2009; 49:817-840.
67. Kapetanovic MC, Saxne T, Nisson JA, Geborec P. Influenza vaccination as model for testing immune modulation induced by anti-TNF and methotrexate therapy in rheumatoid arthritis patients. Rheumatology 2007; 46: 608-611.
68. Kaine JL, Kivitz AJ, Birbara C, Luo AY. Immune Responses Following Administration of Influenza and Pneumococcal Vaccines to Patients with Rheumatoid Arthritis Receiving Adalimumab. J Rheumatol 2007;34:272-279.
69. Kapetanovic MC, Saxne T, Sjoholm A, Truedsson L, Jonsson G, Geborek P. Influence of methotrexate, TNF blockers and prednisolone on antibody responses to pneumococcal piolysaccharide vaccine in patients with rheumatoid arthritis. Rheumatology 2006; 45: 106-111.
70. Fomin I, Caspi D, Levy V, Varsano N, Shalev Y, Paran D, Levartovsky D, Litinsky I, Kaufman I, Wigler I, Mendelson E, Elkayam O. Vaccination against influenza in rheumatoid arthritis: the effect of disease modifying drugs, including TNFa blockers. Ann Rheum Dis 2006;65:191-194.
71. Chalmers A, Scheifele D, Patterson C, Williams D, Weber J, Shuckett R, Teufel A. Immunization of patients with rheumatoid arthritis against influenza: a study of vaccine safety and immunogenicity. J Rheumatol 1994; 21: 1203-1206.
72. Del Porto F, Lagana B, Biselli R, Donatelli I, Campitelli L, Nisini R, Cardelli P, Rossi F, D’Amelio R. Influenza vaccine administration in patients with systemic lupus erythematosus and rheumatoid arthritis. Safety and immunogenicity. Vaccine 2006; 24: 3217-3223.
73. Francioni C, Rosi P, Fioravanti A, Megale F, Pipitone N, Marcolongo R. Vaccination against influenza in patients with rheumatoid arthritis: clinical and antibody response. Recenti Prog Med 1996; 87: 145-149.
74. Visvanathan S, F. Keenan GF, Baker DG,. Levinson AL,. Wagner CL. Response to pneumococcal vaccine in patients with early rheumatoid arthritis receiving infliximab plus methotrexate or methotrexate alone. J Rheumatol 2007;34: 952-957.
75. Gelinck LBS, van der Bijl AE, Beyer WEP, Visser IG, Huizinga TWJ, van Hogezand RA, Rimmelzwaan GF, Kroon FP The effect of anti-tumour necrosis factor a treatment on the antibody response to influenza vaccination. Ann Rheum Dis 2008; 67: 713-716.

Ревматологические патологии - бич современности. Препараты генной инженерии при ревматоидном артрите - признанный врачами золотой стандарт лечения. Терапия ими еще не столь распространена по причине высокой стоимости этой группы медикаментов. Но новые разработки, оптимизация производства позволяют поставить их изготовление на конвейер и сделайть ценовую политику более доступной.

Оглавление [Показать]

Что они собой представляют?

ГИБП (или GIBP, от англ. «genetically» - «генетически», «engineered» - «инженерные», «biological» - «биологические» и «preparations» - «препараты») включают моноклональные антитела мышиного, химического, гуманизированного и человеческого происхождения. Они представляют собой иммуноглобулины - молекулы иммунитета, которые синтезируются искусственным путем в лаборатории. Свойство их реагировать на чужеродные агенты (вирусы, бактерии и токсины) и обезвреживать их используется в борьбе с ревматоидным артритом, для которого характерна аутоиммунная природа поражения. Механизм создания генно-инженерных препаратов сложен и включает несколько этапов:

• иммунизация лабораторных животных;
• стимуляция у них продукции иммунных факторов, противостоящих конкретным чужеродным антигенам;
• выделение клонов клеток, которые будут способны самостоятельно синтезировать эти вещества при введении их в организм человека.

Для изготовления моноклональных антител с помощью генной инженерии с целью терапии ревматоидного артрита используются бактериофаги - специфические вирусы, способные уничтожать бактерий и переносить генный материал.

Вернуться к оглавлению

Преимущества лечения генно-инженерными медикаментами

Мононоклонарные антитела эффективно борются с причиной заболевания.

Моноклональные антитела, изготовленные посредством манипуляций с генами, способны избавить человека не только от ревматоидного артрита - болезни, крайне сложно поддающейся лечению по причине иммунной природы возникновения. Эти препараты помогают исцелиться от гематологических, онкологических, неврологических (рассеянный склероз), пульмонологических и дерматологических (псориаз) патологий, притормозить вторжение трансплантированных органов. При ревматоидном артрите ГИБП ингибируют презентацию патогенных антигенов и замедляют активацию медиаторов межклеточной передачи информации (цитокинов), что не дает заболеванию развиться. Моноклональные антитела показали более быстрое и эффективное действие на патологическую причину возникновения болезни, доказали способность облегчать течение и улучшать прогноз.

Вернуться к оглавлению

Виды препаратов генной инженерии при ревматоидном артрите

• Производные мышиных антител (эти средства уже устарели и практически не используются в современной медицинской практике) - «Инфликсимаб».
• Химерические (на 25% происходящие от мышей) - «Ремикейд».
• Гуманизированные с активным веществом в виде гибридного мышино-человеческого моноклонального антитела с высокой аффинностью - «Remicade».
• Человеческие (крупнейший сегмент рынка медикаментов из моноклональных антител) - 100% производятся из клонов иммунных клеток людей: «Алемтузумаб», «Бевацизумаб», «Блинатумомаб», «Даратумумаб», «Ипилимумаб», «Натализумаб», «Ниволумаб», «Обинутузумаб», «Окрелизумаб», «Офатумумаб», «Панитумумаб», «Пембролизумаб», «Пертузумаб», «Рамуцирумаб», «Ритуксимаб», «Секукинумаб», «Трастузумаб», «Цертолизумаб», «Цетуксимаб», «Элотузумаб».

Вернуться к оглавлению

Применение генно-инженерных лекарств

Препараты моноклональных антител вводятся инфузионно. Лечение ими довольно длительное. Внутривенные капельные инфузии выполняют под контролем реакции на них организма. Прежде чем начать курс уколов, проводят индивидуальный подбор препарата, основываясь на данных, полученных по результатам анализа синовиальной (суставной) жидкости пациента. Моноклональные антитела образуют в полости воспаленного сустава иммунные комплексы с антигенами-возбудителями, обезвреживая патогены. Генно-инженерная продукция проявилась с лучшей стороны среди прочих средств (нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), глюкокортикоидов (ГКК), фито- и физиотерапии), используемых в лечении ревматоидного артрита.

Артрит – это прогрессирующее заболевание, которое вызывает поражение суставов. Эта болезнь может возникнуть в любом возрасте. Вовлекаться в патологический процесс может как один, так и несколько суставов.

• Инфекции
• Травмы
• Нарушения обмена веществ.

Лечение артрита достаточно длительное. В современной медицине на сегодняшний день существует целый ряд медикаментов, направленных на лечение артрита. Основные группы препаратов:

1. Анальгетики.
2. Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП).
3. Кортикостероиды.
4. Биологические препараты.
5. Болезнь-модифицирующие антиревматические препараты (БМАРП).

Каждая группа лекарств обладает различными свойствами, но самый главный эффект – устранение боли. Разберем каждую группу более детально, какие и когда следует применять.

Анальгетики

Обезболивающие препараты направлены главным образом на устранение боли. Существует две группы: наркотические и ненаркотические. К ненаркотическим препаратам относятся медикаменты, в основе которых содержится парацетамол. Например, Тайленол.

Механизм действия заключается в подавлении ферментов, которые участвуют в образовании простагландинов. Преимущества ненаркотических медикаментов в том, что они имеют:

• Устранение боли.
• Антипиретический центрального действия.
• Отрицательно не влияют на слизистую желудка.

Из недостатков – быстрое привыкание, не устраняют воспалительный процесс, малоэффективны при сильном болевом синдроме.

К группе наркотических анальгетиков, назначаемых при ревматоидном артрите, принадлежат препараты, в составе которых содержатся опиоиды – наркотические вещества.

Средства этой группы:

1. Трамадол.
2. Морфин.
3. Оксикодон.
4. Метадон.
5. Оксиконтрин.
6. Викодин.

Механизм действия состоит в том, что они выключают центры боли.

Преимущества – выращенный обезболивающий эффект, длительное время действия. Недостатки – как и любые иные наркотические препараты, они вызывают зависимость. Приобрести можно исключительно по рецепту.

Обезболивающее средство довольно-таки часто принимают люди при ревматоидном артрите. После них редко бывают осложнения. Но все равно необходимо придерживаться определенных правил.

Полезные советы:

• Прием анальгетиков неприемлемо прекращать одномоментно – нужно постепенно снижать дозу.
• При приеме наркотических анальгетиков не рекомендуется выполнять действия, при которых необходима концентрация внимания: вождение автомобилем и др.
• При дисфагии (затрудненное глотание) не использовать таблетки. Можно воспользоваться свечами (Цефекон), пластырями (Дюрогезик), инъекциями (Морфин).

Анальгетики – препараты, которые обеспечивают максимальный эффект против боли не только при ревматоидном артрите, но и при других заболеваниях.

Нестероидные противовоспалительные препараты

Данная группа препаратов широко применяется в терапии при ревматоидном артрите. Связано это прежде всего с тем, что эти медикаменты обладают выраженным противовоспалительным эффектом, тем самым воздействуя на причину боли.

Классифицируются НПВП на селективные (избирательны) и неселективные (неизбирательные). Для купирования боли назначают:

• Диклофенак.
• Ибупрофен.
• Кетопрофен.
• Экотрин.
• Целебрекс.
• Мотрин.
• Адвил.
• Напросин.
• Вольтарен.
• Клинорил.

Главное отличие НПВП избирательного действия от медикаментов неизбирательного в том, что они обладают минимальными недостатками, не оказывают отрицательного влияния на ЖКТ.

Особенности приема

Принцип работы всех НПВС состоит в том, что они блокируют простагландины, которые непосредственно отвечают за воспалительную реакцию и болевой синдром. Преимущества их в том, что данные препараты устраняют воспаление, уменьшают боли, не вызывают привыкания. Недостатками обладают по большей мере только неселективные НПВП: могут вызывать поражение слизистой желудочно-кишечного тракта, язвы.

Полезные советы:

• Нежелательно применять при астме, тяжелых поражениях печени или почек, неконтролируемой гипертонической болезни, язвенной болезни желудка.
• При длительном использовании сдавать анализы крови, проводить ЭГДС желудка, анализы трансаминаз печени.

НПВП способны практически полностью устранить все синдромы и симптомы заболевания, в том числе и сильные боли. Однако не стоит забывать, что в некоторых случаях необходимо параллельно устранять причину патологического процесса для достижения максимального терапевтического эффекта.

Кортикостероидные средства

Кортикостероиды – синтетические аналоги гормона кортизола. Это вещество вырабатывают надпочечники. Отвечает кортизол за иммунные реакции в организме. Эта группа часто назначается врачами при ревматоидном артрите.

Препараты из этой группы:

1. Преднизолон.
2. Дипроспан.
3. Адвантан.
4. Медрол.
5. Кортинеф и др.

Преимущества данной группы состоит в том, что они оказывают значительное противовоспалительное действие, снижают боли. Также они эффективны при аутоиммунной природе патологии. Доступен широкий выбор формы приема медикамента – таблетки, мази, инъекции.

Особенности приема

Препараты из этой группы всегда назначаются врачом для лечения артрита. Основные недостатки: синдром отмены при резком снижении дозы препарата, уязвимость организма в отношении инфекций, отрицательное влияние на слизистую желудка.

Полезные советы:

• Неприемлемо резко отменять препарат – необходимо постепенно снижать дозу в течение длительного времени.
• Возможно применение в минимальной дозировке на протяжении значительного промежутка времени.
• Соблюдение всех мер безопасности в отношении инфекционных заболеваний.

Дозировку и кратность терапии определяет исключительно врач после сбора всей информации о состоянии здоровья пациента, данных анализов.

БМАРП

Эта группа препаратов направлена преимущественно на замедление или даже остановку прогрессирования артрита. Болезнь-модифицирующие антиревматические препараты позволяют остановить разрушение суставов. Поэтому назначают их преимущественно для терапии псориатического, ревматоидного и юношеского идиопатического артрита.

Препараты:

1. Ремикейд.
2. Арава.
3. Имуран.
4. Метотрексат.
5. Эндоксан.
6. Циклоспорин.

Преимущества БМАРП состоит в том, что они устраняют причину заболевания, замедляя его, останавливают разрушение суставов, не вызывают зависимости. Кроме того, после их приема практически отсутствуют побочные эффекты.

Из недостатков – медленный эффект действия, поэтому в начале терапии их обязательно нужно сочетать с НПВП или анальгетиками, чтобы унять сильные боли.

Особенности применения

Эффект терапии наступает не сразу – через месяц и более. Поэтому многие врачи рекомендуют сочетать БМАРП с другими обезболивающими препаратами. Также перед началом лечения необходимо обязательно санировать очаги инфекции, если таковые имеются.

Если больной страдает неконтролируемой гипертонией, тяжелым поражением печени или почек, не следует применять эту группу медикаментов.

БМАРП – препараты, которые назначаются только после точного установления патогенеза артрита, и только врачом.

Биологические препараты (БП)

Биологические препараты являются плодом генной инженерии. Принцип их работы достаточно сложен. Они блокируют белок, стимулирующий воспалительный процесс в суставах, блокируют лимфоциты, которых в период болезни вырабатывается избыточное количество.

В эту группу относят:

1. Анакинру.
2. Этанерцепт.
3. Хумиру.
4. Актемру.
5. Ритуксимаб.
6. Оренцию.

Преимущества БП: устраняют воспалительный процесс, снимают боли. Недостатки – способны обострить хронический инфекционный процесс в организме, если таковой был до начала терапии.

• Исключить вакцинацию на протяжении всего времени лечения биологическими препаратами.
• Провести обследование на наличие туберкулеза и другие инфекции.
• Во время терапии повышен риск развития инфекционных заболеваний, поэтому следует соблюдать все меры предосторожности.

Биологические препараты – это прорыв в современной фармакологии, однако лечение происходит только под контролем специалиста.

Заключение

На сегодняшний день современная фармакология предоставляет широкий выбор препаратов для купирования болевого синдрома артрита. Подобрать конкретную схему терапии имеет возможность только врач.

Лечение при ревматоидном артрите достаточно длительное. Чтобы обеспечить максимально правильный подбор лечения необходимо провести тщательное обследование организма. Нужно сдать все анализы, провести клинические исследования, внимательно изучить анамнез заболевания и жизни пациента. Самолечение в данном случае категорически запрещено.

Лечение ревматоидного артрита препаратами нового поколения помогает улучшить состояние больных людей и предотвратить их раннюю инвалидизацию. При отсутствии своевременной терапии потеря трудоспособности может наступить уже через 5 лет после появления первых признаков патологии. Хроническое заболевание вызывает разрушение суставного хряща и кости. Оно сопровождается аутоиммунными нарушениями и приводит к развитию системных воспалительных процессов. Ревматоидный артрит не только существенно ухудшает качество жизни людей, но и укорачивает их жизнь.

Базисная терапия ревматоидного артрита

Лечение ревматоидного артрита проводится с помощью базисных противовоспалительных препаратов (БПВП). Они являются главным элементом медикаментозной терапии недуга и назначаются каждому пациенту при отсутствии у него противопоказаний. БПВП помогают быстро купировать симптомы активного ревматоидного артрита, кроме того, остановить разрушительные процессы в суставных и околосуставных тканях.

Базисные препараты для лечения ревматоидного артрита часто назначают на самой ранней его стадии, когда имеется в запасе период перед проявлением яркой симптоматики («терапевтическое окно»). Их рекомендуют даже до уточнения диагноза. Базисная терапия поможет предотвратить возникновение серьезной деформации суставов, сердечно-сосудистых патологий и остеопоротических переломов.

Базисные лекарственные средства относятся к иммуносупрессорам. Медикаментозная иммуносупрессия (подавление иммунитета) является основой лечения ревматоидного артрита. Чтобы добиться существенного улучшения состояния больного артритом и замедлить прогрессирование патологических процессов, иммуносупрессивная терапия должна быть дифференцированной, длительной и непрерывной.

Базовое лекарственное средство Метотрексат

Золотым стандартом лечения ревматоидного артрита является Метотрексат. Медикаментозное средство, направленное на торможение и угнетение процессов патологического деления и роста соединительных тканей (цитостатик), относится к группе антиметаболитов, антагонистов фолиевой кислоты. Оно тормозит деление клеток, угнетает синтез и функцию восстановления ДНК, кроме того, в меньшей мере влияет на выработку РНК и белка.

Метотрексат оказывает выраженное иммуносупрессивное действие даже при относительно малых дозировках. Приблизительно у 70% больных ревматоидным артритом, использующих Метотрексат, со временем появляется стойкая ремиссия заболевания.

Препарат хорошо переносится больными. Они редко жалуются на негативные проявления. Пятая часть пациентов сталкивается с кожными высыпаниями, расстройством стула, затруднениями при мочеиспускании и «бегающими мурашками». При назначении Метотрексата осуществляется клинико-лабораторный мониторинг, позволяющий выявить сбои в работе почек, печени и в системе кроветворения на ранней стадии. При обнаружении негативных изменений, дозировка корректируется.

Метотрексат принимается внутрь еженедельно одномоментно или в 3–4 приема с интервалом в 12 часов. Если у больного появляются жалобы на проблемы с пищеварением, базовый препарат может быть назначен внутривенно или внутримышечно. Каждые 2–4 недели дозировку увеличивают, добиваясь нужного клинического результата. Уже через 1–1,5 месяца больной ощущает значительное улучшение самочувствия.

В день, когда пациент принимает Метотрексат, использование нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) не допускается.

Препарат базовой терапии Лефлуномид (Арава)

Препарат Арава разработан специально для лечения ревматоидного артрита. Он подавляет выработку фермента дегидрооротатдегидрогеназы, который принимает участие в синтезе уридинмонофосфата. Угнетение производства пиримидиновых нуклеотидов приводит к изменению аутоиммунного ответа. Сдерживая развитие ревматоидного артрита, Лефлуномид не оказывает влияния на фагоцитоз человека. Он эффективен на ранней и на поздней стадии недуга. Противовоспалительное действие развивается уже после 30 дней его применения. В среднем облегчение самочувствия больного возникает на 9 неделе терапии.

После 6 месяцев терапии наблюдается снижение темпов прогрессирования ревматоидного артрита. Количество новых эрозий в суставах стоп и кистей значительно снижается. Припухлость суставов и их болезненность становятся менее выраженными. Достигнутый результат сохраняется длительное время. Проведенными исследованиями подтверждена высокая эффективность лекарства через 3 года после начала его использования.

Благоприятный результат от терапии Лефлуномидом отмечается в 94% случаев. Арава демонстрирует более высокую эффективность, по сравнению с «золотым стандартом» терапии - Метотрексатом. Подобный результат развивается только после 1 года использования Метотрексата.

Препарат Арава назначается по стандартной схеме. В течение первых 3 суток применяется максимальная доза, затем количество препарата уменьшают. Если существует вероятность непереносимости лекарственного средства, начальную дозу снижают. Лефлуномид воспринимают больные лучше, чем Метотрексат.

Лечение ревматоидного артрита золотом

Базисная терапия патологии может осуществляться солями золота. Ауротерапия дает хорошие результаты на начальном этапе развития недуга. Она показана людям, у которых патология развивается стремительно. Препараты золота назначают людям, страдающим от мучительных болей в суставах и многочасовой утренней скованности. Они помогут в тех случаях, когда другие обезболивающие лекарства не оказывают желаемого воздействия.

Рекомендуется ауротерапия при серопозитивном ревматоидном артрите. У таких больных существенно замедляются разрушительные процессы в хрящевой ткани. Приостанавливается формирование костных кист и эрозий. Соли золота улучшают минерализацию костей. Известны случаи исчезновения костных эрозий внутри костей пораженных сочленений стоп и кистей.

Ауротерапия помогает вылечить ювенильный ревматоидный артрит. Она позволяет облегчить состояние людей, у которых диагностированы серьезные осложнения ревматоидного артрита - синдром Фелти или синдром Шегрена. В последнем случае соли золота помогут справиться только с симптомами заболевания.

Соли золота можно использовать при сопутствующих заболеваниях, в том числе инфекционных и онкологических. Они дополнительно оказывают антибактериальный и противогрибковый эффект. Ожидаемый результат становится заметным через 2–3 месяца. Если спустя полгода после начала приема солей золота нет позитивных изменений, лечение необходимо прекратить в виду его нецелесообразности.

Наибольший лечебный эффект достигается при употреблении количества лекарств, в сумме содержащих менее 1 грамма золота. После достижения этого предела лечение считается малоэффективным. Если позднее ревматоидный артрит повторно обострится, ауротерапия больному не поможет.

Побочные реакции ауротерапии

Выраженное улучшение состояния больных сочленений нередко сопровождается проявлением побочных реакций. Пациенты обнаруживают сыпь в виде розовых пятнышек и небольших пузырьков, интенсивно зудящих. Симптомы кожных реакций проявляются сильнее под лучами солнца. Кожа может приобрести бронзовый тон. Иногда соли золота откладываются, образуя на коже пятна лилового цвета. Дерматологические реакции, возникающие при ауротерапии, часто ошибочно принимают за экзему. При длительном применении солей золота может возникнуть некроз участков кожи.

При ревматоидном артрите препараты золота могут спровоцировать нефропатию. С целью недопущения осложнения во время ауротерапии осуществляют контроль за показателями мочи больного. На фоне лечения солями золота могут воспаляться слизистые оболочки.

Глюкокортикостероиды, НПВП и сульфаниламиды

В качестве иммуносупрессоров при лечении ревматоидного артрита используют глюкокортикостероиды. Они также обладают противовоспалительным действием, которое может развиться в течение 2–3 часов после внутрисуставного введения. При длительном лечении низкими дозами глюкокортикостероидов наблюдается угнетение эрозивного процесса в костях, подвижность суставов улучшается.

У пациентов на ранней стадии заболевания и с доклиническими проявлениями патологии обнаруживают функциональную недостаточность гипоталамуса, гипофиза и надпочечников. Поэтому гормональная терапия низкими дозами препаратов является заместительной, направленной на коррекцию деятельности органов эндокринной системы.

Ревматический недуг лечат:

• Преднизолоном;
• Триамцинололом;
• Дексаметазоном;
• Метилпреднизолоном;
• Бетаметазоном.

Гормональные препараты применяют системно (внутрь) или локально (внутрисуставные инъекции). Из-за негативного влияния на организм их используют кратковременно при тяжелых состояниях больных.

В качестве экстренной помощи при сильном болевом синдроме используют нестероидный противовоспалительный препарат. Новое поколение НПВП вызывает гораздо меньше побочных эффектов. Их действие обусловлено выборочным блокированием только одной изоформы фермента циклооксигеназы (ЦОГ-2), которая контролирует выработку медиаторов боли - простагландинов. Селективные НПВП легко переносятся больными и редко вызывают заболевания желудочно-кишечного тракта.

Список НПВП нового поколения содержит 2 вида медикаментозных средств - преимущественно селективные и высокоселективные. При лечении ревматоидного артрита часто отдают предпочтение первому виду (Нимесулид, Мовалис). При сильной боли концентрация ЦОГ-1 увеличивается в 4 раза. Поэтому для достижения анальгетического эффекта лучше использовать НПВП, которые блокируют обе изоформы ЦОГ-1 и ЦОГ-2.

В базовую терапию также включают Сульфасалазин - препарат из группы сульфаниламидов. Он не уступает по эффективности другим БПВП, когда назначается для лечения ревматоидного артрита с низкой скоростью прогрессирования. Сульфаниламиды хорошо переносятся и не вызывают тяжелых осложнений. Терапию начинают с минимальной дозы, постепенно увеличивая ее в течение месяца. Ожидаемый результат проявляется через 6-10 недель.

Терапия патологии биологическими препаратами

В последнее время все чаще используются биологические препараты для лечения ревматоидного артрита. Они назначаются пациентам, у которых наблюдается тяжелое протекание ревматоидного артрита с неблагоприятным прогнозом и неуклонным прогрессированием (более пяти деформированных и воспаленных суставов).

Биологические препараты отличаются от базисных лекарственных средств быстрым действием. С их помощью можно добиться выраженного облегчения состояния больного через 7–14 дней после первого приема лекарства. Иногда интенсивность симптомов резко снижается уже через несколько дней. По степени воздействия на организм биологические средства можно сравнить с препаратами интенсивной терапии.

Биологические лекарства часто используют вместе с базовыми. Они усиливают благоприятное воздействие друг друга. Эта особенность сильнее всего проявляется в комбинации с Метотрексатом.

Термин «биологические препараты» относят к медикаментозным средствам, изготовленным с помощью генной инженерии. Они характеризуются более точным выборочным действием на ключевые моменты реакции воспаления по сравнению с базовыми лекарствами. Терапевтический эффект достигается посредством влияния на молекулы - мишени, отвечающие за иммунное воспаление.

Создание генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП) является одним из наиболее значимых достижений современной фармакотерапии. Применение ГИБП позволяет существенно уменьшить активность иммуннопатологического процесса и быстро добиться желаемого клинического результата. С их помощью удается улучшить качество жизни больных. ГИБП позволяют замедлить прогрессирование поражения суставов даже у пациентов, которым не помогла базисная терапия.

Недостатком биологических препаратов является способность угнетать противоинфекционный и противоопухолевый иммунитет. Поскольку биологическое лекарство является белком, существует высокая вероятность появления аллергических реакций.

Биологический препарат Инфликсимаб (Ремикейд)

Наиболее популярным ГИБП от ревматоидного артрита является Инфликсимаб (Ремикейд). Он связывается с ФНО-альфа, образуя устойчивое соединение. Белок ФНО-a участвует во многих противоспалительных реакциях. После применения Инфликсимаба уменьшение суставной щели происходит медленнее, эрозивный процесс затухает.

Перед терапией Инфликсимабом необходимо провести обследование пациента с целью выявления туберкулеза. Начальная доза препарата вводится внутривенно капельно. Последующие дозы Инфликсимаба вводят через 2 и 6 недель, затем - каждые 8 недель. Если терапевтический эффект не достигнут, дозировка может быть увеличена. Минимальный курс лечения обычно составляет 1 год. После отмены биологического средства, продолжают лечить заболевание базовыми препаратами.

Во время лечения биологическими препаратами и на протяжении полугода после их отмены женщинам необходимо пользоваться надежными противозачаточными средствами. Инфликсимаб оказывает патологическое воздействие на иммунную систему развивающегося плода.

Анализы на ревматоидный артрит: СОЭ крови (норма показателя)

Ревматоидный артрит - аутоиммунное заболевание хронического течения. Как правило, такой артрит поражает:

• лодыжки,
• суставы кистей рук,
• колени.

Ревматоидный артрит формируется незаметно для человека и выражен многими размытыми симптомами. Поэтому очень часто даже врачи с большим опытом не могут определить данное заболевание.

Ревматоидный артрит, обычно, появляется у женщин после 30 лет. Мужчины также им болеют, но у женщин он такой вид артрита встречается в 5 раз чаще.

К сожалению, ревматоидный артрит достаточно опасное заболевание, которым страдают люди трудоспособного возраста.

В настоящее время этиология заболевания неизвестна. Современная медицина не может точно причины, какие приводят здорового человека к воспалению сустава. Но известно, что заболевание провоцирует сбой в иммунной системе.

Воспалительный процесс начинается из-за:

1. постоянных сильных стрессов,
2. инфекций,
3. травм.

Помимо этого, статистика свидетельствует, что 80% больных ревматоидным артритом имеют антитела к вирусу Эпштейна-Барра.

Медицина постоянно и непрерывно развивается, но сейчас все еще нельзя полностью вылечить или предупредить формирование ревматоидного артрита. Заболевание развивается не быстро, но постоянно прогрессирует.

Человек может хорошо себя чувствовать, но в его организме продуцируются антитела, атакующие не инородный вирус или аллерген, а собственный организм.

Ревматоидный артрит, по сути своей, воспалительный процесс, который протекает в суставах и оболочках суставов.

Пораженные органы медленно деформируются и не могут полноценно работать.

Симптомы ревматоидного артрита

У большинства пациентов наблюдаются следующие симптомы:

1. Артрит суставов кисти,
2. Утренняя скованность суставов, которая не проходит длительное время,
3. Симметричность очагов воспаления,
4. Ревматоидные узелки – специфические подкожные уплотнения в районе локтей.

Обратите внимание на то, что присутствие хотя бы одного из указанных выше симптомов может сигнализировать о начале заболевания. В тяжелых формах ревматоидного артрита деформации подлежат не только суставы, но и такие органы, как:

• легкие,
• кровеносная система,
• соединительная ткань.

В перечне общих симптомов находится видимое повышение температуры (до субфебрильной 38 С), а также нарушения сна и понижение аппетита.

Меры, какие необходимо принять

Самостоятельно ревматоидный артрит не проходит. Если заболевание не лечить, то оно серьезно ухудшает общее качество жизни, а главное, приводит к существенным нарушениям работы организма, в некоторых случаях может наступить летальный исход.

При появлении первых симптомов нужно немедленно проконсультироваться с ревматологом. Категорически запрещается заниматься самодиагностикой и лечением в домашних условиях.

Только квалифицированный врач сможет отличить ревматоидный артрит пальцев рук, к примеру, от других похожих заболеваний и временных нарушений.

Ревматолог внимательно выслушает жалобы, осуществит визуальный осмотр, и обязательно направит на соответствующие анализы. Исследование ревматоидного артрита включает в себя:

• общий клинический анализ крови,
• биохимический и иммунологический анализ крови,
• артроскопия,
• МРТ суставов,
• рентгеноскопия.

В некоторых случаях врач принимает решение о назначении пункции суставной жидкости.

Если заболевание уже находится на поздних стадиях развития, то привлекаются врачи других специализаций. В зависимости от вида поражения внутренних органов можно проконсультироваться с:

1. гастроэнтерологом,
2. кардиологом,
3. пульмонологом и другими врачами.

Анализы при ревматоидном артрите

При ревматоидном артрите общий анализ крови показывает:

• пониженный уровень гемоглобина, то есть умеренную анемию,
• повышенный уровень криоглобулинов,
• лейкоцитоз, прямо пропорциональный интенсивности развития артрита,
• небольшое повышение СОЭ.

Степень анемии при подтвержденном ревматоидном артрите напрямую связана с силой воспалительного процесса.

При формирующемся синдроме Фелти начинается острая нейтропения – пониженная концентрация нейтрофилов, то есть, одного из видов лейкоцитов. Помимо этого, синдром Фелти выражается спленомегалией и полиартритом.

При ревматоидном артрите биохимические показатели крови показывают наличие Р-фактора или ревматоидного фактора. Ранее было принято считать, что данный фактор однозначно говорит о присутствии аутоиммунных процессов, и больному можно смело ставить диагноз «ревматоидный артрит».

Однако, некоторое время назад, ученые выявили, что Р-фактор может находиться в крови здоровых людей, таковых примерно 5-6%. При этом, Р-фактор часто не обнаруживают у больных артритом.

Таким образом, можно сделать вывод, что выявление Р-фактора не является наиболее веской причиной для решения о наличие артрита. Но на основании биохимического анализа крови можно определить вид ревматоидного артрита: серонегативный или серопозитивный. Р-фактор можно определять с 6-8 недели после начала заболевания.

Помимо прочего, с помощью биохимического анализа крови обнаруживают те показатели, какие характерны и для других коллагенозов:

• увеличенный уровень фибриногена и гаптоглобина,
• высокий уровень пептидов и сиаловых кислот.

При ревматоидном артрите иммунологический анализ крови предоставляет возможность определить одну из нетипичных причин воспаления, а именно, С-реактивный белок.

Если в крови есть серомукоид, то это говорит о патологических воспалительных процессах в организме. Но его присутствие не является окончательным доказательством ревматоидного артрита. На артрит указывают также следующие признаки:

1. усиление перекисного окисления липидов,
2. снижение антиоксидантной активности,
3. уменьшение содержания глюкозаминогликанов.

Основные и дополнительные анализы на ревматоидный артрит

Помимо анализа крови, человеку у которого подозревают артрит, также назначают анализ мочи. Если заболевание присутствует, то врачи увидят серьезные сбои в работе мочевыделительной системы.

Во многих случаях у больного артритом наблюдается амилоидоз либо нефротическое поражение почек. Амилоидоз формируется через несколько лет после начала развития артрита и выступает осложнением основного заболевания.

Ревматоидный артрит во многих случаях сопровождает характерная дисфункция – почечная недостаточность.

Достаточно часто врачи считают необходимым провести диагностику синовиальной жидкости. У людей с ревматоидным артритом, данная жидкость становится мутной и имеет как целые, так и разрушенные лейкоциты (нейтрофилов там около 80%). Признаки воспалительного процесса показывает также биопсия синовиальной жидкости.

Самым достоверным показателем, позволяющим легко определить наличие ревматоидного артрита, выступает исследование на антитела к цитруллинированному пептиду (АЦЦП). Благодаря этому методу заболевание можно определить не менее, чем у 80% людей.

Нужно отметить еще один положительный момент данного исследования, речь идет о возможности выявить заболевание у людей, имеющих нормальные показатели ревматоидного фактора. Этот анализ получил широкое распространение благодаря точному диагностированию ревматоидного артрита.

СОЭ это скорость оседания эритроцитов. У здорового человека она в пределах 5-12 мм/час.

При ревматоидном артрите СОЭ становится выше и составляет 20 мм/час. Маркер на СОЭ говорит о тяжелом течении либо резком обострении ревматоидного артрита.

Анализы на ревматоидный артрит определяют:

• антинуклеарные антитела, которые возникают при прогрессирующих нарушениях соединительной ткани,
• антиген комплекса гистосовместимости DR4 - при прогрессировании дегенерации суставов,
• LE-клетки – клетки, которые бывают у людей, болеющих красной волчанкой,
• антикератиновые тела.

Важно помнить, что своевременная диагностика является гарантией успешного лечения ревматоидного артрита.

Задать вопрос ВРАЧУ, и получить БЕСПЛАТНЫЙ ОТВЕТ, Вы можете заполнив на НАШЕМ САЙТЕ специальную форму, по этой ссылке

Генно инженерное биологическое лечение ревматоидного артрита

Генно – инженерные биологические препараты (ГИБП)

После курса терапии

2 инфузии по 1000 мг с промежутком 14 дней

К ГИБП относятся: ингибиторы ФНО-a (Инфликсимаб, Адалимумаб, Голимумаб, Цертолизумаб-Пэгол), рецепторов к ФНО-a (Этанерцепт), рекомбинантные антагонисты рецепторов к цитокинам (интерлейкину – 6 – Тоцилизумаб, интерлейкину – 1 - Анакинра), ингибитор ко – стимуляции Т – лимфоцитов (Абатацепт), ингибитор активации В-лимфоцитов (Ритуксимаб).

Для биологических препаратов характерны все полезные свойства, присущие БПВП (подавление воспалительной активности, торможение деструкции суставов, возможное индуцирование ремиссии), но эффект наступает, как правило, гораздо быстрее и значительно более выражен, в том числе в отношении деструкции суставов. Клинический лечебный эффект и антидеструктивное действие биологических препаратов в ряде случаев не совпадают и у ряда больных ревматоидным артритом без признаков клинического улучшения наблюдается, тем не менее, отчетливое торможение деструкции.

Показания к назначению биологической терапии при ревматоидном артрите:

Тяжелый ревматоидный артрит, резистентный к терапии как минимум двумя БПВП (метотрексатом, лефлуномидом) в максимально эффективной и переносимой дозе;

Ранний ревматоидный артрит при отсутствии эффекта от других БПВП в максимально переносимой дозе.

Побочные эффекты биологических препаратов:

Инфекции, включая сепсис и туберкулез;

Злокачественные новообразования, в том числе лимфомы;

Гематологические нарушения (анемия, панцитемия);

Ухудшение симптомов застойной сердечной недостаточности;

Продукция АТ и развитие аутоиммунных реакций;

Инфузионные и аллергические реакции.

Противопоказания к назначению биологических препаратов полностью вытекают из перечисленных выше побочных эффектов. Перед началом терапии необходимо обследование для исключения латентного туберкулеза (рентгенография легких, кожный туберкулиновый или диаскин – тест, исследование крови на квантиферон - тест).

У большинства больных блокаторы ФНО-a назначаются в комбинации с метотрексатом, но могут сочетаться и с такими базисными средствами как лефлуномид и сульфасалазин. При необходимости блокаторы ФНО-a назначаются в качестве монотерапии, но комбинация с метотрексатом превосходит монотерапию по выраженности ответа на лечение и влиянию на рентгенологическое прогрессирование. Тоцилизумаб продемонстрировал свою эффективность в виде монотерапии.

Несмотря на высокую эффективность терапии биологическими препаратами, в 20-40% случаев имеет место первичная или вторичная резистентность к лечению и лишь в 50-60% случаев удается достигнуть частичной или полной ремиссии.

При лечении ревматоидного артрита нередко имеет место резистентность пациентов к лечению. Резистентным к лечению целесообразно считать пациента, лечение которого как минимум двумя стандартными БПВП в максимальных рекомендованных дозах (метотрексат 15-20 мг в неделю, сульфасалазин 2 г/сутки, лефлуномид 20 мг/сутки) было неэффективным. Для преодоления резистентности используют низкие дозы глюкокортикостероидов, комбинированную терапию стандартными БПВП и биологическими агентами, а в случае неэффективности или выявлении противопоказаний к их назначению применяют БПВП второго ряда.

После завершения курса лечения БПВП у пациентов с ревматоидным артритом, как правило, наступает обострение. Лечение внесуставных (системных) проявлений ревматоидного артрита отражено в таблице 5, анемий – в таблице 6.

Лечение внесуставных (системных) проявлений

Биологические агенты при лечении ревматоидного артрита

В последние годы отмечен большой прогресс в методах лечения ревматоидного артрита. Это утешительная новость для людей, не реагирующих на противоревматические препараты, модифицирующие течение болезни. Самым значительным достижением стало создание группы препаратов, называемых препаратами, модифицирующими биологическую реакцию, или биологическими агентами.

Существует ряд стандартных биологических агентов, предназначенных для лечения ревматоидного артрита:

Остальные биологические агенты подвергаются клиническим испытаниям относительно их воздействия на различные формы артрита.

Каким образом биологические агенты воздействуют на симптомы ревматоидного артрита?

Биологические агенты – это протеины, разработанные методом генной инженерии с использованием человеческого гена. Они направлены на модификацию функции особых ферментов иммунной системы, играющих основную роль в активизации или подавлении воспалительного процесса (главной составляющей ряда артритных заболеваний, таких как ревматоидный артрит и псориатический артрит).

Каким образом биологические агенты, существенно отличающиеся от остальных препаратов, также использующихся для лечения ревматоидного артрита, модифицируют иммунную систему? Они воздействуют исключительно на особые компоненты иммунной системы. Таким образом, теоретически эти препараты обладают меньшим спектром побочных эффектов.

Побочные эффекты биологических агентов

Так же как и другие препараты, подавляющие функцию иммунной системы, биологические агенты обладают некоторой степенью риска, поскольку организм в период их применения более уязвим и подвержен инфекционным заболеваниям. На постоянно повышенную температуру следует немедленно отреагировать соответствующим медикаментозным лечением.

Биологические агенты также могут вызвать обострение хронических заболеваний, пребывающих в ремиссии, таких как туберкулез, поэтому эти препараты не рекомендуемы при рассеянном склерозе, хронической сердечной недостаточности и других заболеваниях. Прежде чем приступить к лечению биологическими агентами, больные также должны предварительно пройти тест на туберкулез кожи.

Поскольку использование биологических агентов – в основном ранний метод лечения, их побочные эффекты известны не в полной мере, и, по всей вероятности, Вы будете принимать эти препараты под наблюдением врача. Тем не менее, согласно данным настоящих исследований, они довольно эффективны и обладают меньшим риском возникновения побочных эффектов по сравнению с остальными видами медикаментозного лечения.

Одним из недостатков терапии с использованием биологических агентов является необходимость их применения в виде инъекций или методом внутривенного вливания. Один сеанс занимает от 30 минут до нескольких часов. Тем не менее, эти препараты обеспечивают существенное улучшение состояния.

Клинические испытания с участием животных не показали негативного влияния на рождаемость или развитие плода, однако эти данные не могут гарантировать отсутствие осложнений у людей. Соответственно, женщины во время беременности должны принимать эти препараты только в случае очевидной необходимости.

Как правило, не следует использовать два биологических агента одновременно.

По словам исследователей, на стадии разработки находятся пероральные биологические агенты, которые будут намного дешевле.

Краткий обзор существующих препаратов

Енбрел уменьшает воспаление в суставах, подавляя выработку фермента, называемого фактором некроза опухолей (ФНО).

Енбрел применяется в виде подкожной инъекции раз или дважды в неделю. Многие люди учатся выполнять инъекции самостоятельно, их также может выполнять член семьи, прошедший инструктаж. Существуют комплекты для инъекций, что значительно упрощает процесс.

Енбрел может вызывать раздражение в области инъекции, которое можно ограничить, приложив холодный компресс перед выполнением инъекции.

Действие Енбрела может подавлять функционирование иммунной системы. В редких случаях может увеличиться риск подверженности инфекциям вследствие применения препарата. В случае инфекционного заболевания следует прекратить прием препарата и возобновить по наставлению врача. В этот период может понадобиться медицинское наблюдение.

Енбрел противопоказан в период беременности, поскольку его влияние на плод не известно.

Хумира также препятствует развитию фактора некроза опухолей. Препарат применяется самостоятельно в виде инъекции. Инъекция выполняется каждые две недели.

Случаи острых аллергических реакций и нарушения соотношения количества кровяных клеток вследствие применения Хумиры встречаются довольно редко. Образование гематом и кровотечения могут свидетельствовать о нарушениях функции клеток крови, о чем следует немедленно сообщить врачу.

В ходе клинических испытаний наблюдался повышенный риск инфекций вследствие применения комбинации Хумиры и другого противоревматического препарата – Кинерета.

Современное лечение ревматоидного артрита и других ревматологических заболеваний с применением генно-инженерных биологических препаратов

Современное лечение в ревматологии базируется на тщательно подобранной медикаментозной терапии, использующей все новейшие достижения медицинской науки. Это главный и наиболее эффективный вид помощи при ревматологических заболеваниях.

Обратитесь к профессионалам! Правильный подбор фармакотерапии требует обширных знаний и опыта врача-ревматолога, учёта индивидуальной клинической ситуации пациента и обязательного регулярного контроля состояния его здоровья, включая лабораторную и инструментальную диагностику, как это практикуется в нашей клинике.

Базовая фармакотерапия в ревматологии

Лекарства действуют на главный патогенетический фактор заболевания - подавляют аутоиммунную активность и оказывают прямое противовоспалительное действие. Обычно фармакотерапия в ревматологии включает приём следующих групп лекарств:

• Базисные противовоспалительные препараты – самый главный элемент медикаментозного лечения, медленно (в течение одного-трёх месяцев), но верно подавляющий активность заболевания, применяемый длительно (порой годами).
• Глюкокортикоиды - гормональные средства, обладающие мощным быстрым противовоспалительным действием. Применяются чаще кратковременно, до начала проявления эффекта базисных препаратов.
• Нестероидные противовоспалительные препараты – применяются короткими курсами, главным образом, с целью уменьшения или снятия боли.

Современное лечение в ревматологии

Детальные исследования механизмов развития аутоиммунного воспалительного процесса в последние 10-летия позволили создать новый класс лекарств – генно-инженерные биологические препараты, оказывающие избирательное точечное воздействие на ключевые звенья воспалительного процесса.

Медицинские биологические препараты, применяемые в ревматологии, представляют собой антитела человека или животных к медиаторам воспаления - молекулам передающим воспалительные сигналы (фактору некроза опухолей-#945; - ФНО-#945;, интерлейкинам, цитокинам и др.), либо к белкам избыточно активных T и B-лимфоцитов (клеток иммунной системы).

Медиаторы воспаления – это вещества, избыточно образующиеся в организме при аутоиммунном заболевании и поддерживающие воспалительный процесс, в том числе в суставной оболочке (синовиит), сосудах (васкулит), коже. Биопрепараты блокируют их, останавливая воспаление и эрозирование хряща, разрушение прилежащей костной ткани. Позволяют гораздо быстрее (уже через несколько дней) достичь всех позитивных эффектов базисной противовоспалительной терапии (подавления аутоиммунной агрессии, стихания воспаления, прерывания обострения, сохранения суставной поверхности). Каждый препарат блокирует одно конкретное звено в воспалительном каскаде. Точечность воздействия определяет лучшую переносимость лечения и меньшее количество побочных эффектов.

Биопрепараты вводят внутривенно или в виде подкожной инъекции 1-2 раза в месяц на протяжении длительного периода (до года и больше).

Производство этих лекарств требует сложных биотехнологий и генной инженерии, что обусловливает высокую стоимость. Однако эффективность биологических препаратов стоит затраченных средств.

Виды биологических препаратов

• Инфликсимаб (Ремикейд)
• Голимумаб (Симпони)
• Адалимумаб (Хумира)
• Цертолизумаб пэгол (Симзия)
• Этанерцепт (Энбрел)

Снижающие активность интерлейкинов

• Анакинра (Кинерет)
• Тоцилизумаб (Актемра)
• Устекинумаб (Стелара)
• Канакинумаб (Иларис)

• Ритуксимаб (Мабтера)
• Белимумаб (Бенлиста)

Главные преимущества биологически активных препаратов

• Быстрое действие - купируют воспаление и тормозят разрушение сустава после нескольких дней применения (по сравнению с 1-3 месяцами до явного клинического эффекта при обычной базисной терапии).
• Возможность комбинации с традиционными препаратами, ускорение и усиление их действия.
• Эффективность в ряде резистентных к традиционной терапии случаев (до 84%). Раннее начало лечения обеспечивает лучший результат. Комбинированная терапия биопрепаратов с метотрексатом (препаратом базисной терапии) эффективнее, чем лечение одним препаратом.
• Эффективность подтверждается клиническими, лабораторными и инструментальными методами:

• снижением уровня воспалительных показателей (СОЭ, СРБ), РФ (ревматоидного фактора);
• улучшением состояния хрящевой ткани по данным рентгенологических исследований – отсутствием новых эрозий, тенденцией к заживлению старых;
• повышением двигательной активности и качества жизни пациентов, сохранением их трудоспособности.

Недостатки биологической терапии

• Подавление иммунитета, повышение опасности инфекционных осложнений.
• Возможность развития аллергических реакций на сами препараты (чужой белок).
• Дорогое лечение.

Противопоказания к биотерапии:

• Наличие у пациента активного туберкулёза, гепатитов В и С, герпетической и ВИЧ- инфекции.
• Пневмония, бронхит, синусит, рожистое воспаление, инфекция мочевыводящих путей, дивертикулит, локальные инфекции, септический артрит, сепсис и т.д.
• Злокачественные новообразования.

Важно! Данные противопоказания (особенно инфекционные) актуальны исключительно в активный период болезни. После проведения эффективной антибактериальной или противовирусной терапии возможно применение биологических препаратов.

В лечении ревматоидного артрита новые генно-инженерные препараты дают надежду многим пациентам с упорным, резистентным (устойчивым) к обычной терапии течением болезни.

Наши врачи-ревматологи применяют самые современные схемы лечения ревматологических заболеваний. Все новейшие препараты, прошедшие необходимую проверку и доказавшие высокую эффективность, немедленно используются в нашей лечебной практике.

В МЦ «Столица» вы пройдёте лечение ревматологических заболеваний с применением самой современной фармакотерапии, инновационных технологий экстракоропоральной гемокоррекции. существенно улучшающих результаты терапии, физиотерапии, ортопедической помощи.