Глюкозо 6 фосфатдегидрогеназы анемия. Иммунные гемолитические анемии

22.06.2020

Самой распространенной ферментопатией является дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы - выявлен приблизительно у 300 млн человек; на втором месте дефицит активности пируваткиназы, обнаруженный у нескольких тысяч пациентов в популяции; остальные типы ферментных дефектов эритроцитов встречаются редко.

Распространенность

Дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы неравномерно распределен среди населения разных стран: чаще всего встречается у жителей европейских государств, расположенных на побережье Средиземного моря (Италия, Греция), у евреев-сефардов, а также в Африке и Латинской Америке. Недостаток глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы широко регистрируется в бывших малярийных районах Средней Азии и Закавказья, особенно в Азербайджане. Известно, что больные тропической малярией, имеющие дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, реже погибали, поскольку эритроциты с недостаточностью фермента содержали меньше малярийных плазмодиев, чем нормальные эритроциты. Среди русского населения дефицит активности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы встречается приблизительно у 2 % людей.

Хотя недостаточность данного фермента встречается повсеместно, степень выраженности дефицита варьирует у разных этнических групп. Установлены следующие варианты недостаточности фермента в эритроцитах: А + , А" , В + , В" и вариант Canton.

Вариант глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы В + - нормальный (100 % активность Г-б-ФД), наиболее распространен у европейцев.
Вариант глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы В" - средиземноморский; активность эритроцитов, содержащих этот фермент, крайне низкая, часто менее 1 % от нормы.
Вариант глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы А + - активность ферментов в эритроцитах почти нормальная (90 % активности варианта В +)
Вариант глюкозо-6-фосфатдегидрогеназыД А" - африканский, активность фермента в эритроцитах составляет 10-15 % от нормы.
Вариант глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы Canton - у жителей Юго-восточной Азии; активность фермента в эритроцитах снижена значительно.

Интересно отметить, что «патологический» фермент варианта А" по электофоретической подвижности и некоторым кинетическим свойствам очень близок с нормальными вариантами глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы В + и А + . Различия между ними заключаются в стабильности. Оказалось, что в юных эритроцитах активность фермента варианта А почти не отличается от таковой варианта В. Однако в зрелых эритроцитах картина резко меняется. Это связано с тем, что период полужизни в эритроцитах фермента варианта А приблизительно в 5 раз (13 дней) меньше, чем ферменты варианта В (62 дня). То есть недостаточная активность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы варианта А" является результатом значительно более быстрой, чем в норме, денатурации фермента в эритроцитах.

Частота разных типов недостаточности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы колеблется в различных странах. Поэтому частота лиц, «отвечающих» гемолизом на действие провоцирующих факторов, варьирует от 0 до 15 %, а в некоторых местностях достигает 30 %.

Недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы наследуется рецессивно, сцеплена с Х-хромосомой. Женщины могут быть как гомозиготными (активность фермента в эритроцитах отсутствует), так и гетерозиготными (активность фермента составляет 50 %) носителями дефекта. У мужчин активность фермента обычно ниже 10 /о, что обусловливает выраженные клинические проявления болезни.

Патогенез глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы

Глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа - первый фермент пентозофосфатного гликолиза. Основная функция фермента заключается в восстановлении НАДФ до НАДФН, необходимого для перехода окисленного глутатиона (GSSG) в восстановленную форму. Восстановленный глутатион (GSH) требуется для связывания активных форм кислорода (перекисей). Пентозофосфатный гликолиз обеспечивает клетку энергией.

Недостаточность активности фермента снижает энергетические запасы клетки и приводит к развитию гемолиза, тяжесть которого зависит от количества и варианта глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. В зависимости от тяжести дефицита выделяют 3 класса вариантов Г-6-ФД. Дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы сцеплен с Х-хромосомой, наследуется рецессивно. Больные мужского пола всегда гемизиготны, женского - гомозиготны.

Наиболее важная функция пентозного цикла состоит в обеспечении достаточного образования восстановленного никотинамидадениндинуклеотидфосфата (НАДФ) для превращения окисленной формы глутамина в восстановленную. Этот процесс необходим для физиологической дезактивации соединений окислителей, таких как перекись водорода, накапливающихся в эритроците. При снижении уровня восстановленного глутатиона или активности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, необходимого для поддержания его в восстановленной форме, под влиянием перекиси водорода происходит окислительное денатурирование гемоглобина и белков мембраны. Денатурированный и преципитированный гемоглобин находится в эритроците в виде включений - телец Гейнца-Эрлиха. Эритроцит с включениями быстро удаляется из циркулирующей крови либо путем внутрисосудистого гемолиза, либо тельца Гейнца с частью мембраны и гемоглобина фагоцитируются клетками ретикулоэндотелиальной системы и эритроцит приобретает вид «надкусанного» (дегмацит).

Симптомы глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы

Заболевание может обнаруживаться у ребенка любого возраста. Выявляют пять клинических форм проявления недостаточности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы в эритроцитах.

Гемолитическая болезнь новорожденных, не связанная с серологическим конфликтом (групповой или Rh-несовместимостью).

Ассоциируется с вариантами глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы В (средиземноморский) и Canton.

Наиболее часто встречается у новорожденных итальянцев, греков, евреев, китайцев, таджиков, узбеков. Возможными провоцирующими факторами заболевания являются прием матерью и ребенком витамина К; использование при обработке пупочной ранки антисептиков или красителей; использование пеленок, обработанных нафталином.

У новорожденных с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы в эритроцитах наблюдается гипербилирубинемия с признаками гемолитической анемии, но доказательства серологического конфликта между матерью и ребенком обычно отсутствуют. Выраженность гииербилирубинемии может быть различной, возможно развитие билирубиновой энцефалопатии.

Хроническая несфероцитарная гемолитическая анемия

Встречается преимущественно у жителей Северной Европы.

Наблюдается у детей более старшего возраста PI взрослых; усиление гемолиза отмечается под влиянием интеркуррентных инфекций и после приема лекарств. Клинически отмечается постоянная умеренная бледность кожи, легкая иктеричность, незначительная спленомегалия.

Острый внутрисосудистый гемолиз.

Возникает у внешне здоровых детей после приема лекарств, реже в связи с вакцинацией, вирусной инфекцией, диабетическим ацидозом.

В настоящее время установлено 59 потенциальных гемолитиков при дефиците глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. К группе лекарственных средств, обязательно вызывающих гемолиз, относятся: противомалярийные препараты, сульфаниламидные препараты, нитрофураны.

Острый внутрисосудистый гемолиз развивается, как правило, через 48-96 ч после приема больным лекарственного препарата, обладающего окислительными свойствами.

Лекарственные препараты, вызывающие гемолиз у лиц с недостаточностью активности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы в эритроцитах

Препараты, вызывающие клинически выраженный гемолиз	Препараты, в некоторых случаях обладающие гемолитическим действием, но не вызывающие клинически выраженного гемолиза в «нормальных» условиях (например, при отсутствии инфекции)
Анальгетики и антипиретики
Ацетанилид	Фенацетин, ацетилсалициловая кислота (большие дозы), антипирин, аминопирин, парааминосалициловая кислота
Противомалярийные препараты
Пентахин, памахин, примахин, хиноцид	Хинакрин (атабрин), хинин, хлорохин (делагил), пириметамин (дараприм), плазмохин
Сульфаниламидные препараты
Сульфаниламид, сульфапиридин, сульфацетамид, салазо-сульфапиридин, сульфаметоксипиридазин (сульфапиридазин), сульфацил-натрий, сульфаметоксазол (бактрим)	Сульфадиазин (сульфазин), сульфатиазол, сульфамеразин, сульфазоксазол
Нитрофураны
Фурациллин, фуразолидон, фурадонин, фурагин, фуразолин, нитрофурантоин
Сульфоны
Диаминодифенилсульфон, тиазольфон (промизол)	Сульфоксон
Антибиотики
	Левомицетин (хлорамфеникол), новобиоцина натриевая соль,амфотерицин В
Туберкулостатические препараты
	Натрия параамоносалицилат (ПАСК-натрий), гидразид изоникотиновой кислоты, его производные и аналоги (изониазид, римифон, фтивазид, тубазид)
Другие лекарственные препараты
Нафтолы (нафталин), фенилгидразин, толуидиновый синий, тринитротолуол, неосальварсан, налидоксовая кислота (невиграмон)	Аскорбиновая кислота, метиленовый синий, димеркапрол, витамин К, колхицин, нитриты
Растительные продукты
	Конские бобы (Vicia fava), вербена гибридная, горошек полевой, папоротник мужской, голубика, черника

Выраженность гемолиза варьирует в зависимости от степени недостаточности фермента и дозы принятого препарата.

Клинически во время острого гемолитического криза общее состояние ребенка тяжелое, отмечаются сильная головная боль, фебрильная лихорадка. Кожные покровы и склеры бледно-иктеричные. Печень чаще всего увеличенная и болезненная; селезенка не увеличена. Наблюдаются повторная рвота с примесью желчи, интенсивно окрашенный стул. Типичный симптом острого внутрисосудистого гемолиза - появление мочи цвета черного пива или крепкого раствора перманганата калия. При очень интенсивном гемолизе возможно развитие острой почечной недостаточности и ДВС-синдрома, которые могут привести к летальному исходу. После отмены препаратов, вызывающих криз, гемолиз постепенно прекращается.

Фавизм.

Связан с употреблением в пищу конских бобов (Vicia fava) или вдыханием цветочной пыльцы некоторых бобовых. Фавизм может возникать при первом контакте с бобами или наблюдаться у лиц, которые ранее употребляли эти бобы, но проявлений болезни не имели. Среди больных преобладают мальчики. Фавизмом чаще заболевают дети в возрасте от 1 до 5 лет, у детей раннего возраста процесс протекает особенно тяжело. Рецидивы заболевания возможны в любом возрасте. Промежуток времени между употреблением конских бобов и развитием гемолитического криза составляет от нескольких часов до нескольких дней. Развитию криза могут предшествовать продромальные признаки: слабость, озноб, головная боль, сонливость, боли в пояснице, животе, тошнота, рвота. Острый гемолитический криз характеризуется бледностью, желтухой, гемоглобинурией, сохраняющейся до нескольких дней.

Бессимптомная форма.

Лабораторные данные

В гемограмме больных с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы выявляют нормохромную гиперрегенераторную анемию различной тяжести. Ретикулоцитоз может быть значительным, в некоторых случаях достигая 600-800 %, появляются нормоциты. Отмечается анизопойкилоцитоз, базофильная пунктация эритроцитов, полихромазия, иногда могут быть видны осколки эритроцитов (шизоциты). В самом начале гемолитического криза, а также в периоде компенсации гемолиза после специальной окраски мазка крови, в эритроцитах можно обнаружить тельца Гейнца-Эрлиха. В период криза, кроме того, отмечается лейкоцитоз со сдвигом лейкоцитарной формулы влево.

Биохимически наблюдается повышение концентрации билирубина за счет непрямого, резкое увеличение уровня свободного гемоглобина плазмы, гипогаптоглобинемия.

В костномозговом пунктате выявляется резкая гиперплазия эритроидного ростка, количество эритроидных клеток может достигать 50-75 % от общего числа миелокариоцитов, обнаруживаются явления эритрофагоцитоза.

Для верификации недостаточности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы в эритроцитах используют методы прямого определения активности фермента в эритроците. Исследование проводят в периоде компенсации гемолиза.

Для подтверждения наследственной природы заболевания активность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы необходимо определить и у родственников больного.

Дифференциальный диагноз

Проводится с вирусным гепатитом, другими ферментопатиями, аутоиммунной гемолитической анемией.

Лечение глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы

Необходимо исключить приём лекарственных препаратов, провоцирующих гемолиз. Рекомендуют приём фолиевой кислоты.

При снижении концентрации гемоглобина менее 60 г/л проводят заместительную терапию эритроцитарной массой (требования к качеству и расчёт объёма эритроцитарной массы представлены ниже).

Наследственный дефицит ферментов эритроцитов проявляется чаще всего при действии на организм некоторых токсинов и лекарств в виде острого гемолиза, реже - хронического гемолиза. Среди них наиболее распространен дефицит Г-6ФД.

Г-6ФД - это первый фермент анаэробного гликолиза или пентозного шунта. Он играет большую роль в устранении токсических перекисей в эритроцитах. Г-6ФД представляет собой полимер, состоящий из 2-6 единиц; димер из двух цепей - активная форма энзима; его концентрация в клетке зависит от концентрации НАДФ, которая увеличивается под влиянием оксидантов, приводя к росту активности Г-6ФД.

Существует более 100 вариантов Г-6ФД. У лиц разных рас в эритроцитах находят разные изоэнзимы Г-6ФД, несколько отличающиеся по своей активности и стабильности. В большинстве случаев дефицит фермента остается бессимптомным в обычных условиях и проявляется гемолитическими кризами при приеме медикаментов-оксидантов. Иногда при более выраженном дефиците Г-6ФД гемолиз происходит хронически. Он осуществляется всегда при накоплении в эритроцитах перекисей, которые способствуют окислению гемоглобина (появление телец Гейнца) и липидов эритроцитарной мембраны.

Генетическая передача дефицита Г-6ФД связана с полом. Соответствующий ген находится в Х-хромосоме в локусе, близком к локусу дальтонизма и удаленном от локуса гемофилии. Мужчины -- носители измененного гена всегда обнаруживают клинические проявления этой патологии. У женщин-гетерозигот проявления нерезко выражены или отсутствуют, и наоборот, у редких женщин-гомози-гот имеется выраженная энзимопения.

По некоторым данным насчитывается более 100 млн носителей патологического гена. Дефицит Г-6ФД особенно распространен среди лиц с темной кожей, включая 10% темнокожих американцев и 10-30% темнокожих африканцев. Эта патология распространена также в бассейне Средиземного моря, на Среднем Востоке, в Саудовской Аравии. Встречается она и на Дальнем Востоке - в Китае, Юго-Восточной Азии. При некоторых вариантах имеется отчетливый как бы защитный эффект этой патологии от малярии .

Клиника. Тяжесть заболевания связана с интенсивностью дефицита. Небольшой дефицит (в пределах 20% от нормы) может проявиться острым медикаментозным гемолизом, более выраженный - желтухой новорожденного, хроническим гемолизом.

Эпизоды острого гемолиза возникают почти всегда под влиянием медикамента-оксиданта, что впервые было описано при лечении примахином. Позже стало известно также действие других противомалярийных средств, сульфаниламидов, нитрофурановых производных (фурадонин), некоторых аналгетиков (амидопирин, аспирин) и других лекарств (хинидин, амильган, бенемид и т. д.). Недостаточность печени и почек (с нарушением выделения медикаментов из организма) благоприятствует острому гемолизу в связи с дефицитом Г-6ФД.

После приема медикаментов через 2-3 дня развивается гемолиз с анемией, лихорадкой, желтухой, а в случае массивного гемолиза - гемоглобинурия. Анемия обычно умеренная, нормохромная, с повышением числа ретикулоцитов; в эритроцитах находят тельца Гейнца. Анемия нарастает к 10-му дню. Затем с 10-го по 40-й день (даже если прием медикамента не прекращен) происходит репарация, анемия уменьшается, нарастает число эритроцитов при высоком ретикулоцитозе (до 25-30%), отражающем интенсивность костно-мозгового кроветворения. Наконец, наступает так называемая фаза равновесия, во время которой анемия отсутствует, хотя гемолиз и активное кроветворение еще продолжаются. Последующее выздоровление связано с тем, что «старые» эритроциты, чувствительные к медикаменту, постепенно разрушаются, а вновь образованные содержат большее количество Г-6ФД и устойчивы к гемолизу. Однако эта устойчивость является относительной (прием больших доз препарата может вызвать гемолиз) или временной. Указанные проявления с довольно благоприятным течением более характерны для лиц с темной кожей. У лиц с белой и желтой кожей проявления дефицита Г-6ФД могут быть более тяжелыми. Интенсивный гемолиз сопровождается лихорадкой, шоком, гемоглобинурией, анурией. Тяжесть проявлений не уменьшается, если препарат не отменен. Заболевание провоцируется множеством различных медикаментов и прежде всего упомянутых выше, которые вводятся иногда в небольшой дозе и кратковременно. Некоторые инфекции (грипп, вирусный гепатит) также могут спровоцировать острый гемолиз.

Хроническая гемолитическая анемия вследствие дефицита Г-6ФД встречается только у лиц белой расы. Анемия обнаруживается у новорожденных и маленьких детей. Она остается умеренно выраженной, иногда осложняется острым гемолизом или эритробла-стопенией. Нарушений роста и серьезных осложнений, характерных для серповидно-клеточной болезни и талассемии, не наблюдают.

В качестве диагностики простым, ориентировочным тестом является обнаружение телец Гейнца. Спонтанно или после инкубации в присутствии фенилгидразина в значительной части эритроцитов с дефицитом Г-6ФД обнаруживают включения, представляющие собой преципитаты производных гемоглобина. Тельца Гейнца неспецифичны и встречаются у больных с другими энзимопатиями эритроцитов, токсической анемией и нестабильностью гемоглобина. Ряд методов полукачественного определения дефицита Г-6ФД позволяет выявить его до развития гемолиза. Большинство из них основаны на использовании чувствительности окрашенного индикатора к феномену превращения НАДФ в НАДН, что происходит под действием Г-6ФД. Так, тест Motulski основан на измерении времени обесцвечивания крезилового бриллиантового. Тест Brewer оценивает скорость уменьшения метгемоглобина метиленовым синим.

Количественная оценка активности фермента проводится с помощью спектрофотометрии и колориметрии. При оценке результатов этих тестов на разных этапах наблюдения больного могут быть ошибки, связанные, в частности, с тем, что высокий ретикулоцитоз может маскировать дефицит Г-6ФД, так как эти клетки содержат большее количество фермента.

Лечение этой патологии симптоматическое. При остром гемолизе с большим падением гемоглобина проводят гемотрансфузии. Следует избегать недостаточно обоснованного применения медикаментов, которые вызывают острый гемолиз при дефиците Г-6ФД.

Наиболее изученная форма наследственных эритропатий. Этот синдром нередко проявляется при введении больным некоторых лекарственных препаратов, употреблении в пищу бобов Vicia fava и вдыхании пыльцы этих растений (фавизм). Заболевание широко распространено среди жителей европейских государств, расположенных на побережье Средиземного моря (Италия, Греция), а также в Африке и Латинской Америке. Недостаток Г-6-ФД зарегистрирован в бывших малярийных районах Средней Азии и Закавказья, особенно в Азербайджане, где дефицит активности фермента среди жителей составляет 7-8%, тогда как в других регионах СНГ - 0,8-2%.

ЭТИОЛОГИЯ. Заболевание, развивающееся в результате дефицита Г-6-ФД в эритроцитах. Предполагают, что окислители, в том числе и лекарственные, в таком эритроците снижают восстановленный глутатион, что, в свою очередь, создает условия окислительной денатурации ферментов, гемоглобина, составных компонентов, мембраны эритроцитов и влечет внутрисосудистый гемолиз или фагоцитоз. В настоящее время установлено 59 потенциальных гемолитиков при этой разновидности энзимопатии. В группу лекарственных средств, обязательно вызывающих гемолиз при недостаточности Г-6-ФД, относятся: противомалярийные, сульфаниламиды, производные нитрофурана (фурадонин, фурацилин, фуразолидон), производные анилина, нафталин и его производные, метиленовый синий, фенилгидразин. Гемолиз у больных с дефицитом Г-6-ФД могут вызывать вакцины. Течение заболевания обычно ухудшается под влиянием интеркуррентных инфекций, особенно вирусных. Гемолиз Г-6-ФД-дефицитных эритроцитов могут вызывать также эндогенные интоксикации и ряд растительных продуктов.

Структурный ген и ген-регулятор, обуславливающие синтез Г-6-ФД, располагаются на Х-хромосоме, поэтому наследование дефицита активности этого фермента в эритроцитах сцеплено с Х-хромосомой. Местоположение локуса, ответственного за синтез Г-6-ФД, в Х-хромосоме известно довольно точно. Недостаточность Г-6-ФД передается по наследству как неполностью доминантный, сцепленный с полом признак.

ПАТОГЕНЕЗ. Известно, что в эритроците Г-6-ФД катализирует реакцию: глюкозо-6-фосфат + НАДФ = 6-фосфоглюконат + НАДФБН. Поэтому в эритроцитах со сниженной активностью фермента Г-6-ФД уменьшается образование восстановленного никотинамидаденин-динуклеотидфосфата (НАДФ) и связывание кислорода, а также снижается скорость восстановления метгемоглобина и понижается устойчивость к воздействию различных потенциальных окислителей - аскорбиновой кислоты, метиленового синего и др.

В механизме разрушения эритроцитов большое значение придается пониженному содержанию в этих клетках уровня восстановленного глутатиона и НАДФ - веществ, которые имеют существенное значение для жизнедеятельности эритроцитов. По мнению ряда авторов, гемолизирующие агенты ведут к образованию перекисей водорода. Возникновение последних происходит либо в результате непосредственной реакции окисления за счет кислорода оксигемоглобина (НbО3), либо в результате образования катаболитов, т.е. промежуточных продуктов распада, непосредственно окисляющих гемоглобин в метгемоглобин и восстановленный глутатион - в окисленную форму. По последнему механизму влияют катаболиты ацетилсалициловой кислоты, анилина, фенацетина, сульфамидов. По обоим механизмам осуществляется гемолиз ацетилфенилгидразином, примахином, гидрохином.

В нормальных клетках лекарственные вещества активируют реакции пентозофосфатного цикла, что способствует увеличению содержания в этих клетках восстановленных форм глутатиона и НАДФ, которые и принимают участие в обезвреживании окислителей. В эритроцитах с недостаточной активностью Г-6-ФД этот механизм отсутствует, поэтому при воздействии окислителей и некоторых лекарств подавляется активность тиоловых ферментов, возникают деструктивные изменения гемоглобина, что и приводит к гемолитическому процессу.

Непосредственный механизм гемолиза, по-видимому, заключается в повышении проницаемости мембраны эритроцитов по отношению к ионам натрия и калия. Повышение проницаемости мембраны эритроцитов по отношению к этим ионам может быть обусловлено снижением активности, а также прямым следствием нарушения глутатионового цикла эритроцитов. Распаду подвергаются в первую очередь наиболее старые эритроциты, в которых отмечается низкое содержание Г-6-ФД.

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ. Заболевание может обнаруживаться у ребенка любого возраста. Недостаточность Г-6-ФД отмечается преимущественно у лиц мужского пола, обладающих, как известно, единственной Х-хромосомой. У женщин клинические проявления наблюдаются главным образом в случаях гомозиготности, т.е. при наличии двух дефицитных по Г-6-ФД хромосом.

Выделяют пять клинических форм недостаточности Г-6-ФД в эритроцитах: 1) острый внутрисосудистый гемолиз - классическая форма недостаточности Г-6-ФД. Встречается повсеместно, но чаще среди представителей европеоидной и монголоидной рас. Развивается в результате приема лекарств, вакцинации, диабетического ацидоза, в связи с вирусной инфекцией. Проявления гемолиза начинаются обычно на 3-6-й день после приема терапевтической дозы того или иного препарата; 2) фавизм, связанный с употреблением в пищу или вдыханием цветочной пыльцы некоторых бобовых (Vicia fava); 3) гемолитическая болезнь новорожденных, не связанная с гемоглобинопатией, с групповой или резус-несовместимостью, осложняющаяся иногда ядерной желтухой; 4) наследственная хроническая гемолитическая анемия (несфероцитарная), обусловленная недостаточностью Г-6-ФД в эритроцитах; 5) бессимптомная форма.

Среди новорожденных с дефицитом Г-6-ФД эритроцитов часто наблюдается гипербилирубинемия с признаками гемолитической анемии, но в этих случаях доказательства серологического конфликта между матерью и ребенком обычно отсутствуют (отрицательный тест Кумбса, не обнаруживаются изоиммунные антитела). Заболевание может протекать доброкачественно, когда гипербилирубинемия не достигает критического уровня и уменьшается вместе с затиханием интенсивности гемолитического процесса. В более тяжелых случаях возможно развитие билирубиновой энцефалопатии.

У детей более старшего возраста недостаточность Г-6-ФД может проявляться в форме хронической (несфероцитарной) гемолитической анемии, течение которой обычно ухудшается под влиянием интеркуррентных инфекций и после приема медикаментов. Более частой формой проявления этого наследственного дефекта являются гемолитические кризы после приема лекарств у внешне до того здоровых детей. Острый гемолиз, возникающий после приема лекарств, приводит к выраженной анемии, реже наблюдается гемоглобинурия. Несмотря на сравнительно благоприятное в большинстве случаев течение, у отдельных больных наблюдаются тяжелые осложнения в виде анурии и гиповолемического шока. В типичных случаях общее состояние ребенка тяжелое, кожные покровы желтой окраски. Отмечаются высокая лихорадка, сильная головная боль, общая разбитость. Могут наблюдаться повторная рвота с примесью желчи, жидкий, интенсивно окрашенный стул. Может отмечаться увеличение печени, реже - селезенки. В периферической крови выражены анемия с ретикулоцитозом, лейкоцитоз со сдвигом до миелоцитов. Отмечается анизо-, пойкилоцитоз, видны осколки эритроцитов (шизоциты), полихромазия, базофильная пунктация эритроцитов.

Характерный признак внутрисосудистого гемолиза - гипергемоглобинемия, сыворотка крови при стоянии приобретает коричневый цвет за счет образующегося метгемоглобина. Одновременно отмечается и гипербилирубинемия. Повышается содержание желчных пигментов в дуоденальном содержимом, в испражнениях, моча может быть цвета черного пива или крепкого раствора перманганата калия, что обусловлено выделяющимися гемоглобином, метгемоглобином, а также гемосидерином и уробилином. В очень тяжелых случаях развивается анурия в результате закупорки почечных канальцев кровяными и белковыми сгустками («гемолитическая почка»), иногда наблюдается микрообструкция нефрона с уремией, развитием ДВС-синдрома и летальным исходом. Неблагоприятный исход может наступить и от комы, когда вследствие бурного распада эритроцитов развиваются рвота желчью и коллаптоидное состояние. Гемолитический криз сразу после рождения может сопровождаться ядерной желтухой с тяжелой неврологической симптоматикой.

Из характерных лабораторных признаков, присущих энзимопенической гемолитической анемии, необходимо отметить снижение показателей гематокрита, гемоглобина и эритроцитов, повышение концентрации билирубина в крови за счет неконъюгированного, гипергемоглобинемию, гипогаптоглобинемию.

В костном мозге, как и при других гемолитических анемиях, обнаруживается реактивная гиперплазия эритроцитарного ростка, клетки кoторого в тяжелых случаях составляют 50-70% общего числа миелокариоцитов.

Особую форму проявления ферментативной недостаточности эритроцитов представляет фавизм, при котором гемолитические кризы возникают у больных при употреблении в пищу бобов Vicia fava или даже при вдыхании пыльцы этих растений. Установлено, что часть случаев фавизма также обусловлена наследственной недостаточностью Г-6-ФД. В результате клинических и экспериментальных наблюдений было установлено, что промежуток времени между вступлением в контакт с конскими бобами и появлением симптомов заболевания колеблется от нескольких часов до нескольких дней. В противоположность этому интервал между приемом лекарственного препарата и гемолизом улиц с недостаточностью Г-6-ФД равен 2-3 дням.

Фавизм может возникать при первом контакте с бобами или наблюдается у лиц, которые ранее употребляли эти бобы, но проявлений болезни у них не было. Рецидивы фавизма не являются редкостью, зарегистрированы семейные заболевания этой разновидностью гемолитической анемии.

Природа субстанций, содержащихся в бобах и вызывающих гемолитический криз у лиц с недостаточностью Г-6-ФД, еще не вполне раскрыта. Высказано предположение, что гемолиз вызывают растительные пиримидины - вицин, конвицин, девицин, которые при поступлении в организм содействуют катастрофическому падению концентрации восстановленного глутатиона и сульфгидрильных групп в красной кровяной клетке. Фавизмом заболевают преимущественно дети в возрасте от 1 года до 14 лет, особенно тяжело протекает процесс у детей раннего возраста, составляющих примерно половину всех больных. Соотношение больных фавизмом мальчиков и девочек составляет 7:1, что объясняется особенностями наследственной передачи Г-6-ФД-недостаточности эритроцитов с половой (X) хромосомой.

Клиника фавизма весьма вариабельна - от симптомов легкого гемолиза до сверхострого тяжелейшего гемоглобинурийного криза. Развитию криза могут предшествовать продромальные явления в виде слабости, озноба, повышения температуры, головной боли, сонливости, болей в пояснице, животе, тошноты, рвоты.

Острый гемолитический криз характеризуется бледностью, желтухой и гемоглобинурией. При объективном обследовании обнаруживаются увеличение печени, селезенки, смещение границ сердца и появление анемических шумов.

У госпитализированных больных отмечается резкое уменьшение числа эритроцитов в периферической крови, в большинстве случаев этот показатель равен 1-2 10/л. У больных с фавизмом часто обнаруживаются патологические изменения в моче. Гемоглобинурия выявляется на протяжении 1-3 дней, более длительной гемоглобинурии обычно не бывает. Иногда обнаруживаются большие количества оксигемоглобина и метгемоглобина, благодаря которым моча приобретает темно-коричневую, красную или даже черную окраску. У тяжелых больных могут наблюдаться олигурия или даже анурия с сопутствующей азотемией. Почечная недостаточность может привести к летальному исходу.

Диагноз недостаточности Г-6-ФД в эритроцитах должен основываться на прямом определении активности фермен/а, что в настоящее время доступно многим лабораториям. В качестве предварительного исследования, в особенности при массовых анализах, допустимо полуколичественное изучение фермента различными методами, основанными на изменении окраски среды в результате ферментной реакции (тест Мотульского и Кэмпбелла, Бернштейна, Фербэнкса и Бойтлера и др.). В специальных случаях целесообразно использовать и другие методы-тесты на восстановление метгемоглобина, на стабильность восстановленного глутатиона в эритроцитах, на образование телец Гейнца, электрофорез фермента и др. Для подтверждения наследственной природы заболевания изучение активности Г-6-ФД должно быть произведено и у родственников больного.

Дифференциальный диагноз энзимопенической гемолитической анемии проводится прежде всего с вирусным гепатитом, далее - с наследственным микросфероцитозом и иммунными формами гемолитической анемии. На втором этапе уточняется тип отсутствующего или сниженного в своей активности фермента.

ЛЕЧЕНИЕ. Терапию гемолитической анемии у детей начинают сразу, как только обнаружился повышенный гемолиз. Лечение острого гемолитического криза при дефиците Г-6-ФД заключается в отмене препарата, вызвавшего гемолиз.

При нетяжелом гемолитическом кризе с незначительным снижением гемоглобина, легкой желтушностью и гипербилирубинемией назначают антиоксиданты (ревит, препараты витамина Е). Применяют средства, способствующие увеличению восстановленного глутатиона в эритроцитах, количество которого снижается при гемолитических кризах, ксилит по 0,25-0,5 г 3 раза в день с рибофлавином - 0,6-1,5 мг в сутки при 3-разовом приеме внутрь. Одновременно дается фенобарбитал (или зиксорин) в суточной дозе в зависимости от возраста детям по 0,005-0,01 г в течение 10 дней. Фенобарбитал, обладая билирубинконъюгирующим действием, индуцирует глюкуронилтрансферазную систему печени.

При тяжелых гемолитических кризах с выраженными признаками внутрисосудистого гемолиза необходима профилактика острой почечной недостаточности. Внутривенно капельно в зависимости от возраста вводят 1-4%-й раствор натрия гидрокарбоната из расчета 5 мл на 1 кг массы в сутки, что предупреждает развитие метаболического ацидоза и действует как слабое диуретическое средство, способствующее выведению продуктов гемолиза. Как слабый диуретик и антиагрегант тромбоцитов, улучшающий почечный кроваток, применяется 2,4%-й раствор эуфиллина внутривенно капельно из расчета 4-6 мг на 1 кг в сутки в 250-500 мл изотонического раствора натрия хлорида. Форсированный диурез поддерживает 10%-й раствор маннитола (1 г на 1 кг массы тела). В случае угрозы ДВС-синдрома назначают гепаринизированную криоплазму от 5 да 10 мл на 1 кг массы тела в сутки. Гепаринизация осуществляется введением в емкость с размороженной плазмой гепарина из расчета 1 ЕД на каждый миллилитр вводимой плазмы.

К переливанию эритроцитной массы прибегают только при тяжелой анемии. В случаях длительной анурии показано применение экстракорпорального диализа. В периоде новорожденное™ при гипербилирубинемии необходимо произвести заменное переливание крови с целью профилактики ядерной желтухи.

Диспансеризация больных с гемолитической анемией в результате дефицита Г-6-ФД должна проводиться в гематологических центрах. Профилактика проявлений наследственного дефекта Г-6-ФД включает своевременное его распознавание, что дает возможность предупредить назначение потенциально опасных лекарств. Запрещается употребление в пищу конских бобов. Необходимо оберегать ребенка от интеркуррентных инфекций.

Глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа (Г-6-ФДГ) в эритроцитах - показатель ферментопатии (нарушение образования фермента), приводящей к развитию гемолитической анемии. Основные показания к применению: диагностика гемолитических анемий при подозрении на дефицит Г-6-ФДГ.

Г-6-ФДГ - фермент обмена углеводов, большое количество фермента содержится в эритроцитах. При отсутствии Г-6-ФДГ в эритроцитах происходит нарушение функционирования гемоглобина. Врожденный дефицит Г-6-ФДГ эритроцитов относится к распространенным наследственным аномалиям (энзимопатиям) и проявляется клинически в виде гемолитической анемии.
Еще в 1926 году было обнаружено, что при применении противомалярийного препарата (памахина) у ряда больных в течение нескольких дней после его приема происходило массированное разрушение эритроцитов, развивалась желтуха, резкое падение гемоглобина, почернение мочи. Причина была раскрыта в 1956 году и была связана с недостаточностью фермента пентозофосфатного пути - Г-6-ФДГ, синтезирующего НАДРН. Одна из главный ролей НАДРН в эритроцитах - восстановление глутатиона. Недостаток восстановленного глутатиона и действие лекарств, например, памахина вызывают изменения поверхности эритроцитов, что увеличивает их разрушение. Недостаток глутатиона одновременно сопровождается и повышением образования токсических перекисей, что также негативно сказывается на состоянии мембраны клеток. Таким образом недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы - причина лекарственной гемолитической анемии.

Что такое Гемолитическая анемия, связанная с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФДГ)

Гемолитическая анемия, связанная с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФДГ) - наследственная гемолитическая анемия, связанная с дефицитом активности ферментов.

В отличие от микросфероцитоза она характеризуются нормальной формой эритроцитов с тенденцией к макропланоцитозу, нормальной или повышенной осмотической резистентностью эритроцитов, рецессивным типом наследования, отсутствием эффекта от спленэктомии.

Что провоцирует Гемолитическая анемия, связанная с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФДГ)

Согласно сведениям ВОЗ, в мире насчитывается около 100 миллионов человек с дефицитом активности Г-6-ФДГ. Наиболее часто эта аномалия встречается в странах Средиземноморского побережья (Италия, Греция), в некоторых странах Латинской Америки и Африки. В СНГ дефицит Г-6-ФДГ наиболее распространен среди жителей Азербайджана. Кроме того, носительство патологического гена описано у таджиков, грузин, русских. У детей с недостаточностью Г-6-ФДГ может проявиться фавизм. Дефицит Г-6-ФДГ наследуется по рецессивному типу, сцепленному с полом, в связи с чем клинические проявления данной патологии наблюдаются преимущественно у мужчин. При низкой активности Г-6-ФДГ в эритроцитах нарушаются процессы восстановления никотинамиддинуклеотидфосфата (НАДФ) и превращения окисленного глютатиона в восстановленный, предохраняющий эритроцит от разрушающего действия потенциальных гемолитических агентов (фенилгидразин, некоторые медикаменты, бобовые и т.д.). Гемолиз происходит преимущественно внутрисосудисто. Кожа и внутренние органы желтушны. Отмечается увеличение и полнокровие печени и селезенки, умеренное увеличение и набухание почек. Микроскопически в почечных канальцах обнаруживают гемоглобинсодержащие цилиндры. В печени и селезенке наблюдается макрофагальная реакция с наличием в макрофагах гемосидерина.

Патогенез (что происходит?) во время Гемолитической анемии, связанной с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФДГ)

В основе патогенеза несфероцитарных гемолитических анемий лежит дефицит активности некоторых ферментов эритроцитов, в результате чего эритроциты становятся чувствительными к воздействию различных веществ растительного происхождения, лекарственных средств.

Симптомы Гемолитической анемии, связанной с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФДГ)

Как правило, дефицит Г-6-ФДГ не проявляется клинически без воздействия различных гемолитических агентов. Спровоцировать гемолитический криз могут противомалярийные препараты, сульфаниламиды, анальгетики, некоторые химиопрепараты (фурадонин, ПАСК), витамин К, растительные продукты (бобовые, стручковые). Выраженность гемолитического процесса зависит от степени дефицита Г-6-ФДГ и от дозы принятого препарата. Гемолиз наступает не сразу, а через 2 - 3 дня после приема препаратов. В тяжелых случаях у больных появляется высокая температура резкая слабость, боли в животе и спине, обильная рвота. Отмечается выраженная одышка, сердцебиение, нередко развитие коллаптоидного состояния. Характерным симптомом является выделение темной мочи, имеющей иногда черный цвет, что связанно с внутрисосудистым распадом эритроцитов и выделением с мочой гемосидерина. В некоторых случаях вследствие закупорки почечных канальцев продуктами распада гемоглобина и резкого снижения клубочковой фильтрации возможно развитие острой почечной недостаточности. При объективном исследовании отмечается желтушная окраска кожных покровов и слизистых оболочек, увеличение селезенки, реже печени. Через неделю гемолиз прекращается, независимо от того, продолжается прием препарата или нет.

Диагностика Гемолитической анемии, связанной с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФДГ)

В течение первых двух суток гемолитического криза у больных развивается выраженная нормохромная анемия с падением гемоглобина до 30 г/л и ниже. Отмечается высокий ретикулоцитоз, наличие нормоцитов в крови. Особенностью эритроцитов является присутствие в них телец Гейнца, представляющих собой денатурированный гемоглобин и выявляющихся при суправитальной окраске. Осмотическая резистентность эритроцитов нормальная или повышена. Со стороны белой крови во время криза отмечается лейкоцитоз со сдвигом влево до миелоцитов и более молодых форм. В костном мозге наблюдается гиперплазия эритроидного ростка и явления эритрофагоцитоза. Диагноз острой гемолитической анемии, связанной с дефицитом Г-6-ФДГ, ставится на основании типичной клинико-гематологической картины острого внутрисосудистого гемолиза, связи заболевания с приемом лекарств и данных лабораторных исследований, выявляющих снижение активности Г-6-ФДГ в эритроцитах больных, а иногда их родственников. При диагностике необходимо учитывать географическую распространенность дефицита Г-6-ФДГ.

Лечение Гемолитической анемии, связанной с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФДГ)

Основным методом лечения острой гемолитической анемии при выраженном падении содержания гемоглобина являются повторные переливания свежецитратной одногруппной крови по 250 - 500 мл 1 - 2 раза в неделю внутривенные вливания больших количеств физиологического раствора или 5 % раствора глюкозы. В качестве противошоковых препаратов применяют морфин, преднизолон, промедол. Из сосудистых средств используют кордиамин, камфору. При развитии острой почечной недостаточности проводят обычный комплекс терапевтических мероприятий, при отсутствии эффекта показано проведение гемодиализа. При нетяжелых гемолитических кризах в качестве антиоксидантного препарата назначают эревит внутримышечно по 2 мл 2 раза в день.

Профилактика Гемолитической анемии, связанной с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФДГ)

Профилактика гемолитических кризов заключается в тщательном сборе анамнеза перед назначением средств, способных спровоцировать гемолитический криз при дефиците Г-6-ФДГ. При необходимости применения этих препаратов у лиц с дефицитом Г-6-ФДГ рекомендуется использовать средства для восстановления глютатиона. С этой целью применяют ксилит в суточной дозе 30 г в комбинации с рибофлавином в дозе 0,03 г в течение 1 - 2 месяцев. Прогноз неблагоприятен при развитии анурии и почечной недостаточности. При молниеносных формах заболевания смерть наступает от шока или острой аноксии.

К каким докторам следует обращаться если у Вас Гемолитическая анемия, связанная с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФДГ)

Гематолог

Акции и специальные предложения

Медицинские новости

14.11.2019

Специалисты сходятся во мнении, что необходимо привлечение внимания общественности к проблемам сердечно-сосудистых заболеваний. Некоторые из них являются редкими, прогрессирующими и трудно диагностируемыми. К таким относится, например, транстиретиновая амилоидная кардиомиопатия

14.10.2019

12, 13 и 14 октября, в России проходит масштабная социальная акция по бесплатной проверке свертываемости крови - «День МНО». Акция приурочена к Всемирному дню борьбы с тромбозами. 05.04.2019

Заболеваемость коклюшем в РФ за 2018 г. (в сравнении с 2017 г.) выросла почти в 2 раза 1, в том числе у детей в возрасте до 14 лет. Общее число зарегистрированных случаев коклюша за январь-декабрь выросло с 5 415 случаев в 2017 г. до 10 421 случаев за аналогичный период в 2018 г. Заболеваемость коклюшем неуклонно растет с 2008 года...

Медицинские статьи

Почти 5% всех злокачественных опухолей составляют саркомы. Они отличаются высокой агрессивностью, быстрым распространением гематогенным путем и склонностью к рецидивам после лечения. Некоторые саркомы развиваются годами, ничем себя не проявляя...

Вирусы не только витают в воздухе, но и могут попадать на поручни, сидения и другие поверхности, при этом сохраняя свою активность. Поэтому в поездках или общественных местах желательно не только исключить общение с окружающими людьми, но и избегать...

Вернуть хорошее зрение и навсегда распрощаться с очками и контактными линзами - мечта многих людей. Сейчас её можно сделать реальностью быстро и безопасно. Новые возможности лазерной коррекции зрения открывает полностью бесконтактная методика Фемто-ЛАСИК.

Косметические препараты, предназначенные ухаживать за нашей кожей и волосами, на самом деле могут оказаться не столь безопасными, как мы думаем