Патофизиологическое значение положительных кожных реакций. Лекарственная аллергия. Общий патогенез аллергических реакций
В развитии аллергических реакций как немедленного, так и замедленного типа можно выделить следующие стадии (А. Д. Адо):
- 1) стадия иммунных реакций;
- 2) стадия патохимических нарушений;
- 3) стадия патофизиологических нарушений.
Стадия иммунных реакций
Стадия иммунных реакций характеризуется накоплением в организме специфических для данного аллергена антител. Начальные этапы развития аллергической реактивности во многом напоминают процесс развития иммунитета (отсюда и название «стадия иммунных реакций»), а именно - аллерген фиксируется в клетках ретикулоэндотелиальной системы и вызывает плазматизацию лимфоидных клеток. В последних начинается образование антител. Аллергические антитела, как и иммунные, обладают высокой степенью специфичности, т. е. соединяются только с тем аллергеном, который вызвал их образование. Аллергические антитела обнаруживаются в глобулиновых фракциях сывороточных белков. Место и механизм образования аллергических антител не отличаются принципиально от таковых для иммунных антител. Появление в организме специфических аллергических антител и определяет состояние сенсибилизации, т. е. появление повышенной чувствительности к какому-то аллерген у (от лат. sensibilis - чувствительный). Различают сенсибилизацию активную и пассивную .
Активная сенсибилизация возникает при введении аллергена в организм животного парентеральным путем (внутримышечно, подкожно, в подушечки лапок, в брюшную полость, в спинномозговую жидкость, ингаляционным путем и т. д.). Для сенсибилизации достаточно очень небольшого количества аллергена - порядка сотых и тысячных долей грамма (рис. 14). Состояние повышенной чувствительности возникает не сразу после инъекции аллергена, а через 10-14 дней, сохраняется у животных в течение 2 месяцев и больше, а затем постепенно исчезает. У человека сенсибилизация может сохраняться в течение многих месяцев и лет.
В процессе сенсибилизации усиливается фагоцитарная активность клеток ретикулоэндотелиальной системы, начинается плазматизация лимфоидных клеток и выработка в них антител.
С первых же дней сенсибилизации в стволах соматических и вегетативных нервов наблюдается увеличение возбудимости, функциональной подвижности по Н. Е. Введенскому, укорочение хронаксии. Рецепторы внутренних органов и кровеносных сосудов претерпевают фазные изменения, возбудимость их вначале повышается, а в дальнейшем угнетается.
Пассивная сенсибилизация возникает при введении здоровому животному сыворотки другого активно сенсибилизированного животного (для морской свинки 5-10 мл, для кролика 15-20 мл). Состояние повышенной чувствительности возникает через 18-24 часа после введения сыворотки. Это время необходимо для того, чтобы антитела, содержавшиеся в чужеродной сыворотке, успели фиксироваться в тканях организма.
Пассивно сенсибилизировать можно и изолированные из организма органы (кишечник, матка, легкие и др.), помещая их в среду с антителами; введение готовых антител в кожу вызывает ее локальную пассивную сенсибилизацию.
Свойства аллергических антител
Аллергические антитела представляют собой видоизмененные глобулины крови. Важнейшими биологическими свойствами их являются:
- а) иммунологическая специфичность , т. е. способность соединяться именно с тем аллергеном, который вызвал выработку этих антител;
- б) способность после соединения с аллергеном вызывать те или иные аллергические реакции .
Все аллергические антитела можно разделить на две группы:
- 1) фиксированные (или клеточные) антитела , тесно связанные с клетками и участвующие в аллергических реакциях замедленного типа;
- 2) свободные (или циркулирующие) антитела , обнаруживаемые в крови и других биологических жидкостях организма и обусловливающие немедленные аллергические реакции.
Циркулирующие антитела разделяются на преципитирующие и непреципитирующие . К последним относятся так называемые реагины, блокирующие антитела, и некоторые другие.
Преципитирующие антитела (IgG) обнаруживаются в крови при сывороточной болезни человека, анафилактическом шоке человека и животных, аллергическом воспалении у кроликов (феномен Артюса), аллергических реакциях к яичному белку, лошадиной перхоти и некоторых других аллергических реакциях. Преципитины термостабильны.
Реагины, или кожно - сенсибилизирующие антитела IgE появляются в сыворотке крови больных поллинозом или атонической бронхиальной астмой. Реагины не обнаруживаются с помощью обычных серологических реакций в пробирке (преципитации, связывания комплемента и др.), но могут пассивно сенсибилизировать кожу здорового человека и были названы поэтому кожно-сенсибилизирующими антителами. Наиболее достоверным способом обнаружения реагинов является реакция Прауснитц-Кюстнера (реакция пассивной сенсибилизации кожи). Сыворотка аллергического больного в объеме 0,05-0,1 мл вводится при этом внутрикожно здоровому человеку. Через сутки в это же место вводят специально подобранную дозу аллергена. В случае положительной реакции возникают гиперемия, отечность, зуд (рис. 14).
Реагины термолабильны, их активность значительно уменьшается после нагревания сыворотки до 56° в течение 2-4 часов. Важнейшим биологическим свойством реагинов является их «биспецифичность», т. е. способность соединяться, с одной стороны, с клеткой чувствительного животного, с другой,- с антигеном. Именно благодаря фиксации на клетках и проявляется повреждающая способность реагинов.
Фиксированные, или клеточные, антитела участвуют в механизме замедленной аллергии. На основании того, что замедленную аллергию можно передать другому животному или человеку только с помощью клеток (лимфоцитов) сенсибилизированного организма, было сделано заключение, что антитело, обусловливающее аллергию замедленного типа, должно содержаться в клетках. Иногда его называют «фактор переноса» сенсибилизации. Этот фактор освобождается из сенсибилизированной клетки (лимфоциты и другие клетки) и через жидкие тканевые среды попадает в другие клетки. Воздействуя на них, он вызывает в них состояние сенсибилизации, вновь освобождается из них и сенсибилизирует следующие клетки. Таким путем малое количество аллергена может сенсибилизировать большое количество клеток. Природа фактора переноса точно не известна. Известны лишь некоторые его свойства; у людей он устойчив к действию РНК-азы, ДНК-азы, трипсина, способен переходить через диализирующую мембрану, имеет молекулярный вес около 10 000.
Стадия патохимических изменений
Если в сенсибилизированный (т. е. содержащий аллергические антитела) организм повторно внедряется специфический аллерген, то между антителами и аллергеном возникает физико-химическая реакция и образуется макромолекулярный комплекс аллерген-антитело. Фиксируясь в тканях, этот комплекс вызывает ряд изменений обмена веществ. Прежде всего изменяется количество поглощенного тканями кислорода, оно носит фазный характер (сначала увеличение, затем уменьшение).
Под влиянием комплекса аллерген-антитело происходит активация тканевых и клеточных протеолитических и липолитических ферментов, что приводит к нарушению функций соответствующих клеток. Например, следствием повреждения тучных клеток соединительной ткани, лейкоцитов крови (особенно базофилов и нейтрофилов) является освобождение из них гистамина, серотонина и некоторых других биологически активных субстанций.
Гистамин . В организме человека и животных гистамин содержится в тучных клетках соединительной ткани, базофилах крови, в меньшей степени - в нейтрофильных лейкоцитах, тромбоцитах, в гладких и поперечнополосатых мышцах, клетках печени, эпителии желудочно-кишечного тракта и др.
Участие гистамина в механизме аллергии выражается в том, что он вызывает спазм гладких мышц (например, бронхиол, матки, кишечника и пр.) и повышает проницаемость кровеносных капилляров, обусловливая отеки, крапивницу, петехии и др. Кроме того, гистамин повышает гидрофильность волокон рыхлой соединительной ткани, способствуя связыванию воды в тканях и возникновению обширных отеков типа отека Квинке (рис. 15).
Гистамин участвует в механизмах таких аллергических реакций у человека, как зуд, крапивница, кратковременные гипотепзии. Гипотензивные реакции типа коллапсов (или шока) обусловливаются скорее всего участием кининов (брадикинин), а стойкий бронхоспазм (при бронхиальной астме) - действием на бронхиальное дерево так называемой медленно реагирующей субстанции.
Медленно реагирующая субстанция аллергии (МРС-А) . Представляет собой вещество, по химической структуре близкое к нейраминовой кислоте или глюкозидам этих кислот. Вещество это вызывает медленное сокращение гладкомышечных органов в противоположность быстрому сокращению, обусловленному гистамином. МРС-А вызывает спазм бронхиол человека, ее активность не подавляется антигистаминными веществами и протеолитическими ферментами. Местом образования МРС-А при аллергических реакциях являются тучные клетки соединительной ткани. Предполагается, что эта субстанция имеет большое значение в возникновении бронхоспазма при бронхиальной астме у человека.
Серотонин (5-окситриптамин) - содержится почти во всех тканях организма, но особенно много его в тучных клетках соединительной ткани, клетках селезенки, тромбоцитах, аргентофильных и энтерохромаффинных клетках желудка, поджелудочной железе, в некоторых нервных клетках, особенно в гипоталамусе.
Сведения об участии серотонина в аллергических реакциях довольно противоречивы. В опытах на животных обнаружено, что у морских свинок, кошек, крыс он вызывает бронхоспазм. У крыс и мышей серотонин освобождается из тучных клеток под влиянием яичного белка, декстрана и некоторых других веществ. Возникает резкий отек мордочки, яичек, лапок (анафилактоидная реакция).
В аллергических реакциях человека серотонин существенного значения не имеет.
Брадикинин - полипептид, состоящий из 9 левовращающих аминокислот (аргинил-пролил-пролил-глицил-фенилаланил-серил-пролил-фенилаланил-аргинин). Он образуется из альфа-2-глобулина крови под воздействием протеолитических ферментов. При анафилактическом шоке протеолитические ферменты активируются в результате воздействия комплекса аллерген-антитело на клеточные протеазы, такие как каллидин, калликреин.
Брадикинин участвует в патогенезе анафилактического шока у человека и животных: расширяет кровеносные капилляры, повышает их проницаемость, понижает тонус артериол и вызывает гипотензию.
Гепарин - кислый мукополисахарид, содержится много в гранулах тучных клеток. Освобождение гепарина из тучных клеток и поступление его в кровь наблюдается у собак при анафилактическом и пептонном шоке, а также при инъекциях в кровь веществ, вызывающих освобождение гистамина. При этом у собак замедляется свертывание крови. У других животных (кролики, морские свинки, крысы) свертывание крови не меняется. Участие гепарина в аллергических реакциях человека изучено мало.
Ацетилхолин - в свободном и связанном с белками тканей состоянии содержится почти во всех органах. Он участвует в механизме аллергических реакций преимущественно тех органов и тканей, где холинергические реакции принимают непосредственное участие в нормальных физиологических процессах (например, синаптические связи вегетативной и центральной нервной системы, иннервация сердца, кишечника и др.). В процессе сенсибилизации изменяется активность холинэстеразы тканей и крови, и при разрешающем введении аллергена усиливается освобождение из тканей ацетилхолина.
Стадия патофизиологических изменений
Патофизиологическая стадия аллергических реакций представляет собой конечное выражение тех иммунных и патохимических процессов, которые имели место после внедрения в сенсибилизированный организм специфического аллергена. Она складывается из реакции поврежденных аллергеном клеток, тканей, органов и организма в целом.
Аллергическое повреждение отдельных клеток хорошо изучено на примере эритроцитов, тромбоцитов, лейкоцитов крови, клеток соединительной ткани - гистиоцитов, тучных клеток и др. Повреждение распространяется и на нервные и гладкомышечные клетки, сердечную мышцу и др.
Ответная реакция каждой из повреждаемых клеток определяется ее физиологическими особенностями. Так, в нервной клетке возникает электрический потенциал повреждения, в миофибриллах гладких мышц - контрактура; эритроциты подвергаются гемолизу. Повреждение лейкоцитов выражается в перераспределении в протоплазме гликогена, в лизисе. Зернистые клетки разбухают и выбрасывают свои гранулы - происходит дегрануляция клеток. Последний процесс особенно резко выражен в базофилах крови и тучных клетках рыхлой соединительной ткани, гранулы которых особенно богаты различными биологически активными веществами, являющимися медиаторами аллергических реакций (рис. 16).
Аллергическое повреждение тканей и органов возникает как результат поражения клеток, составляющих эту ткань, с одной стороны, и как результат нарушения нервной и гуморальной регуляции функций этих органов,- с другой. Так, контрактура гладких мышц мелких бронхов дает бронхоспазм и уменьшение просвета воздухоносных путей. Однако в сложном механизме расстройства акта дыхания при бронхиальной астме (возникновении экспираторной одышки) участвуют и изменение возбудимости дыхательного центра и чувствительных нервных окончаний блуждающего нерва, в стенках альвеол (нарушение рефлекса Геринга-Брейера), и интенсивная секреция слизи, закупоривающей просвет бронхиол, и расширение капилляров, оплетающих альвеолы, и повышение проницаемости стенок капилляров.
Расширение кровеносных сосудов и повышение проницаемости капилляров, приводящее к пропотеванию жидкой части крови в ткани и обусловливающее возникновение крапивницы, отека Квинке, зависит как от действия на сосуды медиаторов аллергии (гистамин, серотонин), так ж от расстройства периферической и центральной регуляций сосудистого тонуса. Общим выражением патофизиологической фазы аллергических реакций является реакция организма в целом, те или иные аллергические заболевания или аллергические синдромы.
Патологическая физиология Татьяна Дмитриевна Селезнева
ЛЕКЦИЯ № 8. АЛЛЕРГИЧЕСКИЕ РЕАКЦИИ НЕМЕДЛЕННОГО ТИПА
Аллергия (греч. «allos» – другой, иной, «ergon» – действие) – это типовой иммунопатологический процесс, возникающий на фоне воздействия антигена-аллергена на организм с качественно измененной иммунологической реактивностью и сопровождающийся развитием гиперергических реакций и повреждением тканей.
Различают аллергические реакции немедленного и замедленного типа (соответственно – гуморальные и клеточные реакции). За развитие аллергических реакций гуморального типа ответственны аллергические антитела.
Для проявления клинической картины аллергической реакции необходимо по крайней мере 2 контакта организма с антигеном-аллергеном. Первая доза воздействия аллергена (малая) носит название сенсибилизирующей. Вторая доза воздействия – большая (разрешающая) сопровождается развитием клинических проявлений аллергической реакции. Аллергические реакции немедленного типа могут возникать уже через несколько секунд или минут либо спустя 5 – 6 ч после повторного контакта сенсибилизированного организма с аллергеном.
В ряде случаев возможна длительная персистенция аллергена в организме и, в связи с этим, практически невозможно провести четкую грань между воздействием первой сенсибилизирующей и повторной разрешающей доз аллергена.
Классификация аллергических реакций немедленного типа:
1) анафилактические (атопические);
2) цитотоксические;
3) иммунокомплексная патология.
Стадии аллергических реакций:
I – иммунологическая
II – патохимическая
III – патофизиологическая.
Из книги Общая и клиническая иммунология: конспект лекций автора Н. В. АнохинаЛЕКЦИЯ № 5. Патологические иммунные реакции организма. Аллергические заболевания Возможность патологической реакции особенно высока в случаях, когда изменение условий жизни человека происходит в короткий срок. Такими примерами являются перемена климата, смена режима
автора28. Общие закономерности развития иммунологической фазы аллергических реакций немедленного типа Иммунологическая стадия начинается с воздействия сенсибилизирующей дозы аллергена и латентного периода сенсибилизации, а также включает в себя взаимодействие
Из книги Патологическая физиология автора Татьяна Дмитриевна Селезнева31. Реакции гиперчувствительности замедленного типа. Принципы гипосенсибилизации Гиперчувствительность замедленного типа (ГЗТ) – одна из форм патологии клеточного иммунитета, осуществляемого иммунокомпетентными Т-лимфоцита-ми против антигенов клеточных мембран.Для
Из книги Практическая гомеопатия автора Виктор Иосифович ВаршавскийОбщие закономерности развития иммунологической фазы аллергических реакций немедленного типа Иммунологическая стадия начинается с воздействия сенсибилизирующей дозы аллергена и латентного периода сенсибилизации, а также включает в себя взаимодействие разрешающей
Из книги Аллергия: выбираем свободу автора Севастьян ПигалевЛЕКЦИЯ № 9. РЕАКЦИИ ГИПЕРЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ ЗАМЕДЛЕННОГО ТИПА Гиперчувствительность замедленного типа (ГЗТ) – одна из форм патологии клеточного иммунитета, осуществляемого иммунокомпетентными Т-лимфоцитами против антигенов клеточных мембран.Для развития реакций ГЗТ
Из книги Гомеопатическое лечение кошек и собак автора Дон ГамильтонАЛЛЕРГИЧЕСКИЕ РЕАКЦИИ Сульфур 3Х, 12 - основное средство при кожных аллергических реакциях, особенно с кожным зудом.Антимониум крудум 3, 6 - везикулярные высыпания на коже при белом языке как результат пищевой аллергии.Калькарея карбоника 3, 6, 12 - уртикарные высыпания как
Из книги Госпитальная педиатрия автора Н. В. ПавловаАллергические реакции В ответ на внедрение в организм аллергенов и развиваются аллергические реакции, которые могут быть специфическими и неспецифическими. Специфической реакции предшествует скрытый период, когда развивается повышенная чувствительность к впервые
Из книги Справочник здравомыслящих родителей. Часть вторая. Неотложная помощь. автора Евгений Олегович Комаровский Из книги Карманный справочник симптомов автора Константин Александрович Крулев38. Аллергические реакции. Классификация Аллергические реакции – это самая частая причина непереносимости определенных лекарственных препаратов.Под аллергией понимают измененную реактивность организма на действие данного вещества вследствие наследственной высокой
Из книги Яблочный уксус, перекись водорода, настойки на спирту в лечении и очищении организма автора Ю. Н. Николаева8. АЛЛЕРГИЧЕСКИЕ РЕАКЦИИ Аллергия - это состояние, при котором организм человека нестандартно, слишком активно реагирует на, казалось бы, вполне обычные внешние факторы, не вызывающие подобных реакций у других людей.Конкретное вещество, способное провоцировать
Из книги Раздельное питание. Новый подход к диете и здоровому питанию автора Жан Дриес Из книги Справочник ветеринара. Руководство по оказанию неотложной помощи животным автора Александр ТалькоАллергические реакции Аллергическая реакция, или гиперчувствительность, представляет собой неадекватное проявление реакции приобретенного иммунитета, сопровождающееся воспалением и повреждением тканей.Механизмы, благодаря которым иммунная система защищает
Из книги Полный справочник по уходу за больными автора Елена Юрьевна ХрамоваАллергические реакции Если человек страдает пищевой аллергией, раздельное питание может помочь ему быстро справиться со своим недугом.Это предположение выглядит по меньшей мере невероятным, особенно если учесть тот факт, что аллергия считается проявлением нарушения
Из книги Отравления у детей автора Алексей СветловАллергические реакции Под аллергическими реакциями в клинической практике понимают проявления, в основе возникновения которых лежит иммунологический конфликт. В диагностике аллергических реакций важно выявить аллерген, его причинную связь с клиническими
Из книги автораГлава 3 АЛЛЕРГИЧЕСКИЕ РЕАКЦИИ Крапивница Крапивница – аллергическая реакция замедленного типа, сопровождающаяся кожными проявлениями. Причинами бывают укусы насекомых (пчел, ос и др.), употребление ряда лекарственных препаратов (антибиотики, вакцины, новокаин) и
Из книги автораГлава 11. Аллергические реакции К сожалению, все вышеперечисленные виды отравлений несут угрозу всему организму не только как поражающие желудочно-кишечный тракт, печень, почки, нервную систему, - иногда они вызывают и аллергическую реакцию всего организма, которая
Во время этой стадии проявляются результаты взаимодействия медиаторов, освободившихся из тучных клеток, с вторичными мишенями, каковыми являются клетки эндотелия сосудов, гладких мышц, а также лейкоциты крови и тромбоциты. Мы уже рассматривали эффекты эйкозаноидов и других медиаторов аллергического воспаления. Здесь при описании последствий активации тучных клеток целесообразно исходить из феноменологии реакций гиперчувствительности немедленного типа.Местное расширение сосудов . Проявляется быстро и связано с непосредственным действием гистамина, несколько позже - эйкозаноидов, а также с активностью протеиназ, способствующих образованию кининов. Видимым проявлением служит покраснение (эритема).
Повышение проницаемости сосудов .
Его причина заключается в сокращении эндотелиальных клеток под действием гистамина, лейкотриенов и фактора, активирующего тромбоциты; приводит к развитию отека и способствует экстравазации клеток крови. Локальное наруще. ние проницаемости с формированием лейкоцитарных экссудатов и геморрагий составляет основу кожных высыпаний. Выраженное скопление жидкости в субэпидермальном пространстве - морфологический субстрат волдырей.
Спазм гладкой мускулатуры, в частности бронхов, вызывается лейкотриенами С4 и D4, простагландином D2, тромбоксаном А2, в меньшей степени гистамином. Проявление этой реакции - приступ бронхиальной астмы.
Гиперпродукция слизи (носовой, бронхиальной) и других секретов (слезной жидкости и т. д.) вызывается лейкотриенами. Она сопутствует бронхоспазму или служит самостоятельным проявлением реакции (например, на вдыхание пыльцы). Аналогичные явления в кишечнике вызывают диарею.
Раздражение нервных окончаний, дающее ощущение зуда и боли, вызывается соответственно гистамином и тромбоксаном Аг, а также кининами. Этот комплекс реакций (эритема, отеки, волдыри, бронхоспазм, усиленное выделение слизи, зуд) характеризует раннюю фазу реакции немедленной гиперчувствительности, возникающую через 10-20 мин после поступления в организм аллергена. Реакция может прекратиться также достаточно быстро, в пределах от десятков минут до часа. Однако вслед за снижением реакции может развиться ее новая фаза, несколько отличающаяся по механизмам и проявлениям. Это поздняя фаза гиперчувствительности немедленного типа, развертывающаяся через 26 ч после контакта с аллергеном. Ее проявлениями служат гиперемия, отек, уплотнение кожи, сохраняющиеся в течение 1-2 сут, после чего формируются петехии.
Поздняя стадия аллергических реакций немедленного типа обусловлена преимущественно активностью вторичных мишеней аллергических реакций. Это прежде всего лейкоциты (нейтрофилы, эозинофилы) и тромбоциты, привлекаемые в очаг поражения продуктами дегрануляции тучных клеток, в частности лейкотриенами, фактором активации тромбоцитов, а также продуктами активности ферментов. Мигрирующие в очаг лейкоциты выделяют протеолитические ферменты и другие активные субстанции. Под влиянием локальных процессов протеолиза в очаге реакции образуются кинины, активируются компоненты системы комплемента (с образованием анафилатоксинов) и свертывающая система. Фактор активации тромбоцитов обусловливает склеивание тромбоцитов и тромбообразование. Эта фаза немедленной гиперчувствительности отражает развитие воспалительной реакции, но не обычной, а гиперергической (аллергической).
Характерной чертой аллергического воспаления является повышенное участие в нем эозинофилов. Их поступление в очаг аллергического воспаления определяется двумя механизмами: хемотаксисом и адгезивными взаимодействиями, обеспечивающими проникновение этих клеток в очаг воспаления. Хемотаксис эозинофилов обусловливают ИЛ-8, фактор активации тромбоцитов, пептиды, вырабатываемые эндотелиальными клетками под влиянием ИЛ-4, и другие хемотаксины. Эозинофилы проникают через сосудистую стенку благодаря наличию на их поверхности гликопротеинов, взаимодействующих с L-селектинами эндотелиальных клеток, а также интегрина VLA-4, распознающего молекулу VCAM-1 на тех же клетках.
Уже в очаге аллергического воспаления эозинофилы активируются под влиянием ИЛ-5 и ИЛ-13, что сопровождается дегрануляцией с освобождением главного щелочного белка и катионного белка. Эозинофилы в наибольшей степени причастны именно к развитию поздней фазы аллергических реакций немедленного типа, о чем свидетельствуют накопление этих клеток под базальной мембраной слизистой оболочки бронхов и их обнаружение в слизи больных бронхиальной астмойШ связи со способностью этих клеток к внеклеточному цитолизу, обусловленному выделением главного щелочного белка и катионных белков, эозинофилы являются основными факторами тканевого повреждения при аллергических реакциях, а также главными эффекторами защиты при инвазии гельминтами. Кроме того, эозинофилы выделяют обычные медиаторы аллергии (лейкотриены и фактор активации тромбоцитов) и обусловливают дегрануляцию тучных клеток и базофилов.
Базофилы поступают в очаг поражения вследствие срабатывания механизмов, аналогичных тем, которые привлекают в очаг эозинофилы. По-видимому, участие базофилов в развитии аллергических реакций реализуется именно в позднюю фазу. В течение этой фазы происходит дегрануляция базофилов и тучных клеток, частично осуществляющаяся без воздействия аллергена, как реакция на высокое содержание субстанций, способных самостоятельно вызвать активацию клеток названных типов. Многие цитокины, определяющие развитие воспалительного процесса, инициируют развитие тканевой поствоспалительной регенерации, а также АГ-независимые этапы воспроизводства Т-клеток и В-лимфоцитов.
В очаге воспаления необходимым условием для реализации репаративных эффектов цитокинов является их относительно умеренная концентрация в среде, особенно IL-1, TNF, IL-8, и отсутствие деструктивного воздействия со стороны свободных радикалов и лизосомальных протеиназ. Соблюдение этого условия возможно только после утилизации нейтрофилами и макрофагами основной массы антигенного материала. В условиях хронического воспаления паракринные эффекты цитокинов в его эпицентре могут провоцировать флогогенный эффект, а по его периферии - репаративный. Кроме того, в зависимости от характера повреждения и сопутствующих ему условий одни и те же цитокины могут инициировать в качестве альтернативы процессы фиброза или тканевой регенерации, что имеет немаловажное значение в отношении отдаленных последствий воспалительного процесса.
Среди полифункциональных цитокинов, активно влияющих на процессы репарации поврежденных тканей, можно выделить следующие их представители.
IL-1 - стимулирует пролиферацию эндотелиоцитов, гладкомышечных клеток, кератиноцитов, астроцитов, пролиферацию и дифференцировку фибробластов и синтез ими коллагена;
IL-4 - стимулирует пролиферацию и дифференцировку мастоцитов;
IL-6 - стимулирует пролиферацию эндотелиоцитов, гепатоцитов, кератиноцитов, пролиферацию и дифференцировку остеобластов, рост нервов (через фактор роста нервов), усиливает синтез коллагена фибробластами;
IL-8 - стимулирует пролиферацию кератиноцитов, гладкомышечных клеток, эндотелиоцитов;
TNF - стимулирует пролиферацию эндотелиоцитов, гладкомышечных клеток, фибробластов и синтез ими коллагена, потенцирует дифференцировку остеокластов;
TGF-β - способствует дифференцировке моноцитов в макрофаги, пролиферации эндотелиоцитов, пролиферации и дифференцировке фибробластов и синтеза ими коллагена, угнетает пролиферацию кератиноцитов, но одновременно усиливает их дифференцировку.
Важнейшую роль в развитии поздней фазы аллергической реакции играют цитокины, продуцируемые к этому моменту активированными тучными клетками и лейкоцитами-мигрантами. Среди них ведущие провоспалительные цитокины ИЛ-1, ФНО, ИЛ-6, а также хемокины и ГМ-КСФ. Эти соединения, вызывая экспрессию молекул адгезии на клетках эндотелия, способствуют локальному сосредоточению лейкоцитов в очаге воспаления и, активируя их, обусловливают развертывание воспалительного процесса. Их продуцентами являются моноциты, мигрирующие в очаг поражения. Поскольку на их поверхности в небольшом количестве обнаружены FceRI, они могут реагировать не только на местную флогогенную ситуацию, но и непосредственно на связывание аллергена. Кроме этих цитокинов, в очаге накапливаются ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-13 и ИЛ-3. Их вырабатывают, во-первых, CD4+ Т-клетки подкласса Th2 - основной тип лимфоцитов, скапливающихся в зоне аллергического воспаления, во-вторых, тучные клетки. Названные цитокины могут поддержать аллергическую реакцию, поскольку они служат факторами роста и активации тучных клеток и эозинофилов, а ИЛ-4, как уже отмечалось, способствует развитию хелперов подкласса Th2 и выработке IgE.
Хроническая воспалительная реакция является обязательным спутником аллергических болезней, прежде всего бронхиальной астмы. Ее кардинальное отличие от воспалительной реакции, составляющей основу гиперчувствительности замедленного типа, состоит в накоплении эозинофилов и Тh2-лимфоцитов, тогда как при гиперчувствительности замедленного типа преобладают и определяют проявления реакции макрофаги и Thl-лимфоциты.
Основными факторами иммунного ответа, действующими в очаге воспаления, являются антитела, Т-киллеры и Th-лимфоциты. Последние из них через цитокины и АГ-специфичные факторы одновременно контролируют процессы антителогенеза в лимфоидных органах.
Антитела и Th-лимфоциты функционируют в кооперации как друг с другом, так и с различными АГ-неспецифичными факторами плазмы крови, из которых особо важную роль играют белки системы комплемента. В конечном итоге действие всех этих факторов направлено прежде всего на активацию фагоцитарной и АГ-утилизирующей функции фагоцитов. При этом нейтрофилы в большей степени зависят от наличия комплемента и высоких доз IgG, в то время как макрофаги при инфекционном процессе взаимодействуют с Th-лимфоцитами. При этом меченные IgG и СЗЬ-фактором комплемента микроорганизмы распознаются фагоцитами с помощью рецепторов, связывающих Fc-участки IgG, и комплементсвязывающих рецепторов.
Цитокиновая поддержка нейтрофилов осуществляется прежде всего макрофагами, а также отчасти аутокринно самими нейтрофилами очага и эндотелиоцитами, а другими клетками в еще меньшей степени, Мигрирующие в очаг воспаления Th1 также могут участвовать в активации нейтрофилов, но их главной функцией все же является информационная поддержка макрофагов через IFN-y и другие цитокины. Некоторые из них, но не IFN-y, вырабатываются самими макрофагами и действуют аутокринно.
Таким образом, центральной регуляторной клеткой иммунной системы является Th-лимфоцит. Основными клетками информационного обмена с Th-лимфоцитами, с одной стороны, являются А-клетки и Вклетки лимфоидной ткани, а с другой - фагоциты: макрофаги (для Th) или эозинофилы (для Th2). В последнем случае Th должны мигрировать из лимфоидных органов в очаг воспаления.
Продукция цитокинов различными субпопуляциями Th-лимфоцитов осуществляется избирательно. Так, основными цитокинами Thl являются IFN-y и IL-2. Они также в значительных количествах способны секретировать TNF-a/p, MIP-1, MSP, MCAF, а также лейкотриенВ4. В свою очередь Th2 продуцируют IL-4, IL-6, IL-9, IL-10, IL-13, TGF, в низких дозах TNF-a и MIP-1. Такие цитокины, как IL-3, IL-14, IL-16 и GM-CSF, МСР, оба типа Th-лимфоцитов могут продуцировать в сопоставимых количествах. Это же характерно и для RANTES, этот хемокин способны образовывать различные типы мигрирующих Т-клеток.
Однако в целом цитокиновые эффекты Th1 и Тh2-лимфоцитов антагонистические, хотя в лимфоидных органах и очаге продуктивного воспаления они способны дополнять друг друга по отдельным позициям.
Общими предшественниками Th1 и Th2 являются Th0, которые могут продуцировать в больших количествах IL-2 и, кроме того, в небольших количествах многие цитокины, присущие как Th1, так и Th2.
Как правило, селективный Th2 ответ связан с продукцией IgE и развитием повышенной чувствительности немедленного типа. В свою очередь действие Th2 непосредственно в очаге воспаления направлено на усиление миграции и активацию эозинофилов, а в некоторых случаях и базофилов, а также на потенцирование пролиферативной и функциональной активности мастоцитов. Через эти механизмы Th2 ответственны за позднюю фазу аллергического ответа при пролонгировании атопических реакций. В то же время зависимые от Th2 клеточно-опосредованные проявления иммунного ответа являются механизмом защиты от инвазии гельминтами.
В свою очередь Th1 как главные продуценты IFN-y и некоторых других провоспалительных цитокинов ответственны за развитие классических реакций гиперчувствительности замедленного типа. Эти процессы связаны с формированием агрессивных мононуклеарных инфильтратов с высокоактивными макрофагами. Такой тип продуктивного воспаления особенно эффективен в борьбе с бактериальными, внутриклеточными инфекциями. В этих случаях лимитирующим защитным фактором служит способность зараженных МФ уничтожать инфекты с помощью гидролаз, свободных радикалов и других флогогенных факторов.
В лимфоидных органах Th1 через гиперпродукцию IFN-y способствуют ориентации антителогенеза на генерацию основного опсонизирующего субкласса IgG-IgGl, хотя в целом влияние Th1 на развитие антителогенеза проявляется менее заметно, чем у Th2. Следует также отметить, что с функцией Th1 связывают развитие аутоиммунных заболеваний.
Селективное формирование пула Th1 или Th2 - феномен скорее in vitro, чем in vivo. Реально в очаге воспаления и на территории реагирующих лимфоидных органов могут появляться Т-клетки, продуцирующие в тех или иных количественных соотношениях оппозитные типы цитокинов, например, IFN-y и IL-10 или IL-2 и IL-4.
В очаге воспаления Th-лимфоциты и макрофаги находятся в тесной кооперативной взаимосвязи. Так, при индукции классической реакции гиперчувствительности замедленного типа макрофаги потенцируют дифференцировку CD4+ Т-клеток в направлении Th1 и продукцию у них IFN-y с помощью IL-12 и IL-18. В свою очередь IFN-y стабилизирует продукцию макрофагального IL12 как основного индуктора IFN-y у Th1-лимфоцитов.
Эффекторные и регуляторные эффекты макрофагов имеют несколько иную направленность. Они отличаются высокой фагоцитарной активностью, выраженной продукцией провоспалительных цитокинов: IL-1, IL-8, TNF-a, IFN-oc, MIP-la и IL-6. Они меньше, чем нейтрофилы, но все же в значительных количествах секретируют лейкотриен-В4 и тромбоцитактивирующий фактор.
В условиях функциональной декомпенсации у макрофагов резко усиливается продукция наряду с PGE2 цитокина IL-10, тормозящего развитие иммунного ответа. При более благоприятном течении воспалительного процесса в очаге воспаления накапливаются Т-клетки с высокой продукцией IL-6.
В условиях хронизации воспаления выявляются Т-клетки с относительно высокой продукцией IL-4 и TGF-p (цитокины Th2), но низкой - ключевых провоспалительных медиаторов. При этом отмечается значительная продукция макрофагами и Т-клетками MIF и относительно высоких доз TGF-13. Ранее считалось, что MIF типичен только для Th1, поскольку он способствует образованию клеточного инфильтрата при гиперчувствительности замедленного типа. В дальнейшем было показано то, что Th1 выделяют в очаге воспаления этот цитокин кратковременно и далее переключаются на продукцию IFN-y, который функционально перекрывает основные регуляторные эффекты MIF. Напротив, Th2 и функционально близкие к ним Т-клетки могут длительно синтезировать и продуцировать MIF в очаге воспаления. В свою очередь TGF-p на начальных этапах воспаления способствует дифференцировке мигрирующих моноцитов в макрофаги. В очаге хронического воспаления TGF-13 больше способствует ограничению провоспалительной активности макрофагов (но не так существенно, как IL-10) и развитию склеротических изменений, связанных с пролиферацией фибробластов и синтезом коллагена.
Атопический марш служит естественным развитием проявлений атопии с типичной последовательностью клинических симптомов атопической болезни, когда одни симптомы становятся более выраженными, а другие идут на убыль. Обычно клинические симптомы артериального давления предшествуют развитию бронхиальной астмы и аллергического ринита. В нескольких проспективных исследованиях получены данные о развитии атопического марша от проявлений артериального давления к формированию аллергического ринита и бронхиальной астмы. H.L. Rhodes и соавт. в течение 22 лет изучали 100 младенцев из семей с анамнезом атопии в Великобритании. Распространенность атопического дерматита достигала пика у 20% детей к возрасту 1 год и далее; снижалась приблизительно до 5% к концу исследования.
Между тем распространенность аллергического ринита медленно росла со временем с 3 до 15%. Процент пациентов, родители которых сообщали о свистящих хрипах у ребенка в течение года, нарастал с 5 на 1-м году жизни до 40 из оставшихся в исследовании в последний год его проведения 60 пациентов в возрасте 22 лет. Кроме того, сенсибилизация к аллергенам, определяемая по прик-тесту, к 1 из 6 аллергенов возрастала и достигла пика в 36% к 22 годам. Основным фактором риска развития бронхиальной астмы у взрослых была ранняя сенсибилизация или к пищевым продуктам на 1-м году жизни (отношение шансов 12:3), или к аэроаллергенам в течение первых 2 лет жизни (отношение шансов 4:6).
У атопического дерматита и у других атопических заболеваний имеется общая патогенетическая и генетическая основа. Общие для атопического дерматита и бронхиальной астмы хромосомные группы сцепления были идентифицированы на хромосомах 5q31-33, I1q13 и 13q 12-14. Кроме того, у обоих заболеваний имеются общие иммунологические особенности, включая повышенный уровень общего IgE, эозинофилию периферической крови и в очагах поражения, преобладание Th2-цитокинов и эпителиальную дисфункцию, а также. сходные аллергенные триггеры.
Данные нескольких дополнительных исследований говорят о том, что кожная аллергия часто предшествует возникновению респираторной аллергии. Так, обследовали 8 пациентов с бронхиальной астмой без атопического дерматита и 8 пациентов с атопическим дерматитом и без бронхиальной астмы на сенсибилизацию к аллергенам клещей домашней пыли. Обеим группам проводились ингаляционные провокационные тесты с ацетилхолином и с аллергеном клещей домашней пыли. В обеих группах отмечена гиперчувствительность дыхательных путей к аллергену клещей домашней пыли. Эти данные указывают на то, что у пациентов с кожной аллергией, обусловленной сенсибилизацией к аллергенам клещей домашней пыли, может развиваться сенсибилизация дыхательных путей к тому же аллергену.
У атопического дерматита и у других атопических заболеваний имеется общая патогенетическая и генетическая основа. Общие для атопиj ческого дерматита и бронхиальной астмы хромосомные группы сцепления были идентифицированы на хромосомах 5q31-33, Ilql3 и 13q 12-14. Кроме того, у обоих заболеваний имеются обj щие иммунологические особенности, включая повышенный уровень общего IgE, эозинофилию периферической крови и в очагах поражения, преобладание Тh2-цитокинов и эпителиальную дисфункцию, а также сходные аллергенные триггеры. Эпикутанная сенсибилизация может вызвать системный аллергический ответ, в том числе верхних и нижних дыхательных путей.
Лекция 2 по патологической физиологии 27.09.96
Тема: Воспаление. Аллергия.
Воспалительные реакции, которых мы охарактеризовали как защитные в то же время несут в себе элементы повреждающего действия. Существуют механизмы, которые стремятся сбалансировать процессы защиты и повреждения. К таким механизмам относятся изменение гормонального статуса при воспалении. При воспалении обязательным компонентом является активация симпатико-адреналовой системы и системы гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой. Эти системы реализуют так называемый общий адаптационный синдром (это неспецифическая общая реакция). Повышается продукция гормонов коры надпочечников - глюкокортикоидов. Главным реализующим моментом общего адаптационного синдрома является избыток катехоламинов. При активации симпатикоадреналовой системы и главных адаптационных гормонов - глюкокортикоидов при активации гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. Гормоны группы глюкокортикоидов (гидрокортизон, кортикостерон) определяют противовоспалительное действие, уравновешивая процессы повреждения и защиты при воспалении.
Противоспалительное действие глюкокортикоидов включает в себя:
1. Снижение проницаемости сосудов и гистогематических барьеров. Глюкокортикоиды снижают дегрануляцию тучных клеток и выделение гистамина, блокируют кининовую систему (брадикинин).
2. Усиление эффектов катехоламинов, которые также снижают проницаемость сосудов. Снижая проницаемость глюкокортикоиды влияют на центральное звено воспаления - снижают экссудацию
3. Глюкокортикоиды стабилизируют мембраны лизосом, снижая выход лизосомальных ферментов.
4. Глюкокортикоиды блокируют пролиферацию и регенерацию тканей.
5. Влияние глюкокортикоидов на иммунную систему: глюкокортикоиды являются иммунодепрессантами, это позволяет их использовать при пересадке органов. Они подавляют активность фагоцитов, влияют на специфический иммунитет подавляя образование антител и образование сенсибилизированных Т-лимфоцитов - эффекторов. В связи с этим длительное применение глюкокортикоидов опасно, так как можно полностью подавить иммунную реактивность организма. Кроме того, лечение глюкокортикоидами подавляет выработку собственных глюкокортикоидов корой надпочечников.
Близки к эффектам глюкокортикоидов эффекты циклических нуклеозидов. Циклические нуклеозиды (циклический аденозин, гуанозин, монофосфат) которые являются внутриклеточными посредниками гормонов.
АЛЛЕРГИЯ
Иммунологическая реактивность является единственной специфической реакцией организма. Другие реакции (стресс, воспаление) являются более общими (неспецифическими). Образование антител может протекать в 2-х формах реакции:
1. Адекватный иммунный ответ: в ответ на попадание в организм антигена образуется оптимальное количество антител, и после образование комплекса антиген-антитело они разрушаются и выводятся из внутренней среды.
2. Вторая форма реакций связана с тем что в силу особенностей организма иммунная система не дает оптимального количества антител.
Существуют 2 формы неоптимальных иммунных ответов: количество антител может быть или слишком большим по отношению к антигену или недостаточным. Первая форма называется гиперчувствительностью вторая иммунодефицит.
Гиперчувствительность бывает 2-х типов в зависимости от времени: замедленного и немедленного типов. Оба типа гиперчувствительности называют аллергией. Аллергия является частной формой защитной реакции, так как является функцией иммунокомпетентной системы, но она имеет побочный эффект - повреждение различных функций. Вторая форма неадекватного иммунного ответа, характеризующаяся недостаточность выработкой антител известна как иммунодефицитные состояния. Причин для их возникновения бывает 2:
· врожденные (генетические)
· приобретенные (иммуносупрессивные состояния), возникающие под действием фармакологических препаратов применяемых, например, для подавления реакции отторжения трансплантата)
Приобретенные иммунодефицитные состояния могут быть связаны с облучением, с радиацией, с инфекцией (например, ВИЧ). Все эти причины ведут к развитию двух процессов:
1. Инфекционного воспаления, как правило, септического (общего) характера
2. Опухолевых процессов.
Итак, аллергия это типовая иммунопатологическая реакция сенсибилизированного организма на повторный контакт с аллергенами и развитием повреждения. При аллергии обязательно наличие комплекса аллерген-антитело.
Классификация причины аллергии . По аллергенам различают аутоаллергию (вызванную эндогенными аллергенами) и экзоаллергию, вызванную внешним воздействием. К экзогенным аллергенам относят так называемые поллинозы, пищевые, лекарственные, пылевые (бытовая пыль). К аутоантигенам относят первичные аутоаллергены. Имеются в виду белки тканей, отделенных различными гистогематическими барьерами от иммунокомпетентных клеток. Аутоаллергия часто происходит при нарушении гематоэнцефалического барьера (травма, инфекция). К забарьерным тканям относят ткани тестикулярного аппарата, так что могут быть аутоаллергические формы поражения семенников, миелин серого вещества мозга так же является чужеродным для иммунокомпетентных клеток, гормон щитовидной железы - тиреоидин вырабатывается из тиреоглобулина который является также забарьерной тканью, и в неблагоприятных условиях может стать аутоантигеном вызывающим на себя реакцию. Все эти ткани имеют свои антигены, так как в процессе гистогенеза они раньше отделились от иммунокомпетентной системы барьером, до того момента как поступил со стороны тимуса запрет на продукцию данных антител против собственных тканей. К вторичным аллергенам относятся любые ткани организма. Измененный под действием факторов окружающей Среды - холода, жары, комплексных химических соединений, фармакологических препаратов и т.д. в понятие аллерген входит также понятие гаптен. Гаптен - это низкомолекулярные соединения, которые неспособны вызвать выработку антител. Попадая во внутреннюю среду организма гаптены или изменяют структуру собственных белков организма или образуют комплексные соединения с белковыми частицами. Увеличивая свою молекулярную массу они становятся аллергенами. Это касается таких форм аллергии как пищевая, лекарственная. Любое вещество белкового или гаптенного характера может вызвать состояние аллергии.
ПАТОГЕНЕЗ АЛЛЕРГИИ. В патогенезе аллергии существует 2 фазы:
Фаза сенсибилизации. Сенсибилизация это процесс распознавания антигена и накопление специфических антител к данному антигену, то есть первичный иммунный ответ. Каждый человек сенсибилизирован, следовательно, имеет возможность столкнуться с аллергической реакцией. 10% людей на Земле сенсибилизировано и имеет аллергические проявления.
В последние годы появилось информация о том, что открытые начала классической иммунологии, особенно клонально-селективная теория Бернета сейчас начинают пересматриваться. Масса информации о сущности иммунокомпетентной системы нам неизвестна. Например, у больного может появиться аллергическая реакция на первичное введение антигена. Само течение аллергических реакций становится все более необычным.
При первичной сенсибилизации реагируют три группы клеток:
Макрофаги, являющиеся антиген представляющими клетками. Макрофаги увеличивают антигенность антигена, если она была недостаточна. Путем образования комплексов со своими компонентами в частности матричной РНК и выставляют антигены на свою поверхность мембраны представляя их эффекторным клеткам. Различают две популяции эффекторным клеток: Т и В-лимфоциты. Специфическая информация в виде антигена передается и является стимулом для митотического деления определенного Т-лимфоцита, который изменяя свои рецепторы становится сенсибилизированными может принимать участие в реакции гиперчувствительности замедленного типа. Образуется клон (около 1000 клеток), который имеет измененное согласно антигену рецепторное поле. В-лимфоцит под влиянием антигенов переходят в форму плазматических клеток, которые синтезируют иммуноглобулины (антитела) 5 видов (G,M,A,D,E) реагирующие только с данным антигеном. Чем больше антиген, тем значимее роль Т-лимфоцитов и клеточного иммунитета в иммунном ответе, чем меньше молекулярная масса антигена, тем более выражена гуморальная реакция.
Иммунная реакция будет адекватной только тогда когда в ней участвуют регуляторные клетки - Т-супрессоры, Т-хелперы (ингибиторы и активаторы иммунного ответа). Взаимодействие между этими клетками и дает точность эффекта, как только меняется соотношение этих регуляторов сразу же наблюдается сбой, и реакция становится иммунопатологической. Таким образом, внутренняя причина аллергии - нарушение процессов иммунорегуляции под действием факторов внешней Среды или наследственных факторов. Вторая причина - меняются не только регуляторные механизмы действия иммунокомпетентных систем, но изменяется количество и качество антител. Кроме специфического сигнала который представляет собой антиген в иммунной реакции принимают участие неспецифические компоненты: это различные биологические активные вещества, которые выделяются макрофагами, лимфоцитами - интерлейкины. Интерлейкины участвуют в образовании антител.
Фаза сенсибилизации ничем клинически не проявляется.
Фаза клинических проявлений, называется фазой разрешения. Она развивается при повторной встрече с антигеном. Фаза разрешения включает в себя 3 стадии:
1. Контакт антигена и антитела. Эта реакция происходит на тучных, эндотелиальных, нервных и др. клетках.
2. Патохимическая стадия. В эту фазу идет образование и активация биологически активных веществ - медиаторов аллергии. Это лимфокины, система комплемента и др.
3. Стадия патофизиологических изменений. В связи с действие медиаторов аллергии меняются функции различных систем органов, появляются клинические проявления аллергии. Эти клинические проявления могут иметь общий характер (анафилактический шок), или местный воспалительный характер (конъюнктивит, аллергический ринит).
4.10.96. Лекция по патологической физиологии.
ТЕМА: АЛЛЕРГИЯ (ПРОДОЛЖЕНИЕ)
Реагиновый тип аллергии (первый тип). Этот тип аллергии реализуется с участием, главным образом иммуноглобулинов класса Е и требует предварительной сенсибилизации. Развивается этот тип реакций без участия комплемента.
Причины: аллергеном для этого типа реакции являются тимус-зависимые свободно циркулирующие экзогенные антигены с молекулярной массой от 10 до 70 кДа (килодальтон). Главным требованием к таким антигенам является то, что они должны быть, поливалентны, то есть иметь несколько активных центров, минимум 2. Путь проникновения с преодолением первого типа аллергии, как правило, парентеральный, с преодолением барьеров кожи и слизистых, хотя может быть пищевым или контактным. Еще одна особенность реагинового типа аллергии низкодозовая стимуляция, то есть для возникновения реакции достаточно небольшого количества аллергена. Чем больше доза аллергена, тем выше активность Т-супрессоров - иммунорегуляторов, подавляющих иммунный ответ с точки зрения образования реагинов - то есть, снижают функцию В-лимфоцитов. Если вводить большую дозу антигена возникает иммунный паралич. Это было подтверждено практикой: в городе Кириши после постройки комбината выпускающего белково-витаминные смеси резко увеличилась заболеваемость населения аллергическими заболеваниями: астмой, дерматитом, полиннозами. Причем рабочие комбината контактировавшие с белковой пылью, аллергией не страдали, так как получали аллерген в больших дозах.
ПАТОГЕНЕЗ. В патогенезе аллергических реакций первого типа участвуют 3 группы клеток: макрофаги, рецепторы, эффекторы. На попадение антигена в организм начинается первоначально выработка антитела всех других классов. При низкодозовой стимуляции Т-хелперы начинают активно выделять интерлейкин-4, функция которого состоит в том, чтобы изменять продукцию иммуноглобулинов и переключать ее на продукцию в большей степени класса Е. Интерлейкин-4 влияет на в-лимфоциты, продуцирующие иммуноглобулины на данный аллерген, увеличивает на поверхности В-лимфоцитов количество рецепторов и тому иммуноглобулину, который они вырабатывают, то есть иммуноглобулин Е начинает вступать в рецепторную связь с В-лимфоцитом, и начинает стимулировать собственное образование (включаются саморегуляторные процессы). К этому порочному кругу надо прибавить еще и интерлейкины 5 и 6, вырабатываемые Т-хелперами, которые также стимулируют продукцию иммуноглобулинов класса Е, которые накапливаются в крови.
Антитела класса Е обладают способностью к адсорбции на поверхности тучных клеток и базофилов крови. Раньше эти антитела называли кожно-сенсибилизирующими, потому что их находили в коже. Было открыто, что у тучных клеток и базофилов существуют рецепторы по отношению к фрагменту кристаллизации постоянного участка иммуноглобулинов класса Е. Реагины взаимодействуют с этими рецепторами тучных клеток и базофилов, насыщая их поверхность своими молекулами. Осевшие на поверхности этих клеток реагины ждут появление антигена. Момент взаимоотношения с рецепторным полем и опсонизации тучных клеток клинически себя не проявляет.
Тучные клетки относятся к соединительной ткани, они находятся во всех органах, больше всего их в легких, меньше в коже, в слизистых, по ходу сосудов, нервных проводников. Тучные клетки содержать большое количество гранул биологически активных веществ, и они являются клетками защиты ткани от повреждения: при воспалении наблюдается повреждение тучных клеток и их дегрануляции. При аллергии большое количество реагинов находящихся на мембране клетки, взаимодействуют с поливалентным аллергеном (то есть один аллерген замыкает несколько молекул иммуноглобулинов Е). Образуется перекрестное взаимоотношение на тучных клетках и базофилах. Рецепторные поля при таком контакте начинают сближаться, и такой процесс сближения активирует так называемый Г-белок, находящийся на мембранах клеток (ГТФ-зависимый белок). Эта реакция в дальнейшем включает биохимические процессы, связанные с неспецифической активацией ферментативных систем внутренней мембраны клеток (вторичных посредников - аденилатциклазной, протеинкиназной, фосфокиназной систем). После такой активации в тучных клетках начинается увеличиваться концентрация ионов кальция, который является активатором кальций зависимых белков - кальмодулинов. Некоторые из этих белков снижают поверхностное натяжение мембраны. При этом начинается процесс слияния, укрупнения гранул, движение их к поверхности клеточной мембраны и удаление секрета из клетки. Таким образом, образование комплекса антиген-антитела на поверхности тучной клетки не заканчивается ее повреждением, а начинается выделением биологически активных веществ. Однако повторного выделения их на повторный сигнал не происходит, так как тучной клетке нужно время чтобы синтезировать биологически-активные вещества, то есть после аллергической реакции организм становится нечувствительным к аллергену. В состав секрета тучных клеток входит гистамин, серотонин, гепарин, ферменты, факторы хемотаксиса, привлекающие к месту реакции эозинофилы и нейтрофилы, - микрофаги. Под влиянием фосфокиназы на фосфолипидный слой мембран начинается процесс образования ненасыщенных жирных кислот - и главным образом арахидоновой кислоты, которая включается в метаболизм по липооксигеназному пути и циклооксигеназному пути. При циклооксигеназном пути образуются простогландины (тромбоксаны). При липооксигеназном пути образуются лейкотриены которые образуют медленно реагирующую субстанцию аллергии. Фосфолипаза начинает также активировать образование, так называемого фактора агрегации тромбоцитов, происходит активацию кининовой системы крови. Изменяются сосудистые реакции. Мембраноактивные вещества увеличивают проницаемость сосудистой стенки, изменяется тонус гладких мышц. Это касается не только сосудов, но и других компонентов, содержащих гладкие мышцы - бронхиальное дерево, желудочно-кишечный тракт, мочевыводящие пути. Сосуды под влиянием гистамина расширяются (вазодилатация), а бронхиальное дерево и другие гладкомышечные констрикторы спазмируются. Меняется функция соединительной ткани: появляется отек. И, наконец, биологически - активные вещества меняют возбудимость нервно-мышечных мембран, возникает активация нейронов. Под влиянием этих веществ появляется клинические проявления аллергии. Они могут быть 2-х видов: 1. Общие - анафилаксия (проявляется понижением кровяного давления, температуры тела, обмороком, изменением клеточного дыхания вплоть до асфиксии, возможна смерть от сосудисто-дыхательной недостаточности, 2. Местные проявления - атопия. Атопии - это поллинозы, аллергическая лихорадка, крапивница (сыпь на коже), отек кожи и слизистых - отек Квинке и бронхиальная астма, выражающаяся в развитии приступов удушья. Механизм бронхиальной астмы заключается в спазме бронхиол, что приводит к затруднению дыхания на фазе выдоха (экспираторная одышка), возникает отек и начинается мощное выделение слизи с закупоркой мелких бронхиол. Атопия возникает в шоковых органах, где локализуются иммуноглобулины класса Е. Особенности атопии: они все реагиновые и наследственно обусловлены (аутосомно-рецессивного полигенного наследования). Наследуются изменения реактивности иммунной системы, например дефицит Т-супрессоров. Пищевая аллергия часто связана с недостаточностью секреторных иммуноглобулинов класса А. Контактным путем реагиновую аллергию вызывают, как правило, гаптены. для лечения аллергии важно выявить аллерген, тогда можно провести специфическую десенсибилизацию, которая проводится методом дробного увеличения количества антигена в организме. Аллерген начинают вводить в подпороговых, малых дозах. Аллерген определяют в кожных аллергических пробах по наличию отека. Затем его начинают вводить в возрастающих дозах каждый день. Увеличение концентрации класса аллергена в организме приводит к тому, что из иммуноглобулинов класса М образуются не реагины, а иммуноглобулины класса G, которые не связаны тучными клетками, а свободно циркулируют. Но эта реакция временная, она обусловлена периодом полураспада иммуноглобулинов класса G и составляет 1.5-2 месяца. Иногда надо вызвать экстренную десенсибилизацию (например, при аллергии на антибиотики, при необходимости лечения ими). В этом случае можно ввести аллерген под наркозом. Десенсибилизация происходит, а патологических проявлений нет, так как все основные регуляторные системы заблокированы наркозом. Можно получить неспецифическую десенсибилизацию. Для этого применяют гормоны и цитостатики для предотвращения образования комплекса антиген-антитело (антигистаминные препараты).
АЛЛЕРГИЧЕСКИЕ РЕАКЦИИ 2-ГО ТИПА. Особенности:
1. антигены - эндогенные. Это видоизмененные структуры клеток или тканей - аутоантигены.
2. цитолиз - повреждение, расщепление, удаление собственных клеток. Может проходить по трем механизмам: активация комплемента, фагоцитоза, антителозависимой клеточной цитотоксичности (АЗКЦ).
Этиология: под влиянием факторов внешней среды происходят нарушения мембран клеток тканевых белков, которые для иммунокомпетентной системы становятся чужеродными. Обычно это происходит с клетками крови, эритроцитами, клетками почек, печени, эндокринных органов - тех систем, которые богато васкулиризированы. это может быть связано с изменениями таких компонентов ткани как коллаген, эластин, миелин и др. Структурными белками. В аутоиммунной реакции принимают участие иммуноглобулины класса М и G. Поскольку фрагмент “ав” этих иммуноглобулинов изменен по отношению к собственным клеткам, то реакция с клетками идет через этот антигензависимый фрагмент. При этом сразу же активируется комплемент по классическому пути с образованием комплекса мембранной атаки (С5-С8). Под влиянием этих компонентов комплемента увеличивается проницаемость мембраны клетки, идет увеличение концентрации натрия внутри клетки, а значит и воды с выходом ионов калия. Возникает эффект осмотической гибели клетки. Кроме того клетки опсонизированные иммуноглобулинами подвергаются ускоренному фагоцитозу. Поглощенный макрофагом объект подвергается распаду по двум механизмам: лизосомальными ферментами и свободно-радикальному окислению.