Противовоспалительная терапия диффузных заболеваний соединительной ткани - системная красная волчанка, системная склеродермия, ревматоидный артрит. Противовоспалительные препараты для суставов (нпвс): обзор средств Противовоспалительная терапия

В последние годы расширилось представление об индукторах воспаления аллергического генеза.
На исходном этапе наблюдаемая связь IgE с высокоаффинными Fc-рецепторами на мембране тучной клетки, базофилах, железистых образованиях предуготавливает запуск своеобразного воспалительного процесса. Реализация его осуществляется при взаимодействии IgE с антигеном через рецептор Fab и экспрессией в связи с этим макрофагами, тучными клетками сложного каскада провоспалительных (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-12, ту- морнекротический фактор а, интерфероны у) и противовоспалительных (ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-13 и др.) цитокинов. Отдельные из них обладают преимущественно местным (ИЛ-4, ИЛ-5) или системным (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-12) эффектом (И.С. Фрейллин, А.А. Тотолян, 1998; В.И. Немцов, Г.Б. Федосеев, 1998, и др.).
Провоспалительные цитокины направляют в очаг воспаления не только фагоцитирующие клетки, эозинофилы, но и Т-лим-
фоциты, которые в свою очередь выбрасывают очередные каскады как провоспалительных, так и противовоспалительных цитокинов.
Наряду с этим в развитии воспаления в шоковом органе участвуют метаботиты арахидоновой кислоты, в частности различные лейкотриены (ЛТС4, JITD4, JITE4), усиливающие пролиферативные воспалительные, клеточные реакции (опосредованные эозинофилами), бронхиальную гиперреактивность, стимулирующие секрецию слизи, отек слизистой оболочки бронхов. Лейкотриены образуются разными путями: генерацией их тучными клетками, эозинофилами; стимуляцией синтеза их высокоокислительными радикалами, фактором активации тромбоцитов; активацией на фоне циклоксигеназного липоксигеназного пути синтеза просташандинов, особенно при непереносимости препаратов салициловой кислоты. Бронхоконстрикция под влиянием лейкотриенов существенно возрастает в присутствии различных метаболитов на фоне nrF2a, повышения продукции цГМФ с увеличением выхода Са2+ из саркоплазматического ретикулума (В.О. Самойлов, А.И. Колчев, 1998; Е.В. Евсюкова, 1998, и др.).
Неравновесность провоспалительных и противовоспалительных иммуноцитокинов при наличии индуктора воспаления - аллергена, триггерного воздействия макроэкологических факторов определяет более или менее благоприятное течение заболевания.
Используя современные технологии, с помощью противовоспалительных средств удается переломить течение заболевания, направить его в сторону сбалансированного гомеостаза.
В настоящее время предлагается большой перечень мероприятий, обеспечивающих проведение эффективной противовоспалительной терапии при аллергических заболеваниях (А.В. Емельянов, 1998):

• элиминация аллергена;
• специфическая иммунотерапия;
• лечение с использованием:

• мембраностабилизирующих препаратов (недокромил-на- трия, хромогликага натрия);

-антилейкотриеновых препаратов (зилеутона, зафирлукас- таидр.);

• антигистаминных препаратов (астемизола, акривастина, лоратадина, эбастина и др.);
• антибактериальных препаратов;

-метилксантина (теопэка, теотарда и др.);

• ппококортикоидных препаратов.

Перечисленные средства нашли свое отражение в данном пособии.
Заслуживают отдельного изложения некоторые из них.

Метилксантины (производные теофиллина) используют в качестве бронходилататоров и средств, улучшающих микроциркуляцию в бассейне каротидных артерий, малого круга кровообращения, мочевыделительной системы.
Полагают, что главным механизмом действия эуфиллина является блокада ФДЭ с последующим повышением цАМФ и чувствительности р2-адренорецепторов к катехоламинам.
Наряду с этим считают, что метилксантины при длительном использовании обладают противовоспалительным эффектом в результате: 1) блокады А(и стимуляции А2 из класса Р| пуриновых рецепторов, что также ведет к повышению цАМФ; 2) угнетения образования активного кислорода; 3) супрессии лейкотрие- на В4 и интерлейкина 2 (Nielson et al., 1988; Scordamagia, 1988).
К препаратам эуфиллина второго поколения с двукратным режимом дозирования относятся теопэк (таблетки по 100,200, 300 мг), теобиолонг (таблетки по 300 мг), теодур (таблетки по 100, 200,300 мг), вентакс (капсулы по 100,200,300 мг) и др., третьего поколения с однократным режимом дозирования - тео-24 (капсулы по 1200,1500 мг), эуфилонг (капсулы по 250,350,500 мг) и др. При назначении теофиллина следует осуществлять мониторинг за концентрацией его и в зависимости от нее дозировать препарат. Терапевтическая концентрация эуфиллина в плазме больного должна составлять 10-20 мкг/мл, при концентрации в плазме 20-30 мкг/мл возникают побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы (тахикардия, нарушение ритма, возможна фибрилляция желудочков).
Как известно, в развитии воспалительных реакций в легких и бронхах при аллергии центральным и универсальным медиатором является высвобождение простаппандинов и лейкотриенов.
В связи с этим перспективно применение в лечении БА анти- лейкотриеновых препаратов. Среди них выделяют: I) прямые селективные ингибиторы 5-липоксигеназы (зилеутон и др.); 2) ингибиторы активирующего протеина мембраносвязанного белка с арахидоновой кислотой (МК-0591, МК-886 и др.); 3) антагонисты рецепторов сульфидопептидных (С4, D4, Е4) лейкотриенов (зафирлукаст, монтелукаст, верлукаст и др.); 4) антагонисты рецепторов лейкотриенов В4 (И-75,-302 и др.). Как отмечает
А.В. Емельянов (1998), среди них наиболее апробированы зилеутон (селективный и обратимый ингибитор 5-липоксигеназы) и зафирлукаст (монтелукаст, пранлукаст). Зилеутон предлагается в таблетках по 300 и 600 мг, препарат с коротким периодом полу- выведения, в связи с чем его назначают до 4 раз в сутки. Зафирлукаст (аколат) - таблетки по 20 и 40 мг, суточная доза (40- 160 мг) назначается в два приема, монтелукаст (сингуляр)-таблетки по 5 и 10 мг, принимают 1 раз в сутки, на ночь.

Клинические исследования показали, что аколат предупреждает развитие ранней и поздней реакции аллергии, развитие бронхоспазма, вызываемого JITD4, фактором активации тромбоцитов и провоцируемого холодным воздухом, физической нагрузкой, аспирином. Клиническая апробация антагонистов рецепторов лейюотриенов обнадеживает, они заняли свое место в лечении бронхиальной астмы не в качестве монотерапии, а в комплексной терапии (B.J1. Ковалева с соавт., 1998), так как существенно сокращают потребность больного в р2-агонистах, глюкокорти- коидах и, по данным клеточного состава бронхиолярно-альвео- лярного лаважа, снижают интенсивность клеточных пролиферативных реакций (Holgate et al., 1996; Pauwels et al., 1995).
Среди перечисленных противовоспалительных препаратов более широкое распространение при лечении аллергических заболеваний получили кортикостероиды.

Противовоспалительная терапия

Как известно, воспаление является нормальной реакцией слизистой оболочки околоносовых пазух, направленной на уничтожение вирусов и бактерий. Это сложная комплексная местная сосудисто-тканевая защитно-приспособительная реакция целостного организма на действие патогенного раздражителя.

Основными компонентами воспаления являются:

• 
  альтерация с выделением медиаторов
• 
  сосудистая реакция с экссудацией
• 
  пролиферация

После фагоцитоза макрофагом бактериального антигена, происходит его разрушение, сопровождающееся выделением свободных радикалов и повреждение ими тканей.

В ответ на это высвобождаются медиаторы воспаления, в свою очередь вызывающие пролиферацию лейкоцитов, активацию Т-лимфоцитов и дальнейшее усиление воспаления.

К основным медиаторам воспаления (а в настоящий момент их известно более 50) относят гистамин, простогландины, лейкотриены и цитокины. И простагландины и лейкотриены являются конечным продуктом метаболизма фосфолипадов клеточной мембраны. На первом этапе под воздействием фосфолипазы А 2 происходит метаболизм фосфолипидов клеточной мембраны до арахидоновой кислоты.

В дальнейшем циклооксигеназный путь метаболизма арахидоновой кислоты приводит к образованию простагландинов и тромбоксана, а липооксигеназный - к образованию лейкотриенов.

К провоспалительным цитокинам воспаления относятся интерлейкины (IL 1 , IL 3 , IL 4 , IL 5 , IL 6), фактор некроза опухолей (TNF α).

Результатом действия медиаторов воспаления становится усиление кровотока, изменение проницаемости сосудов, увеличение выхода клеток крови через сосудистую стенку с развитием отека . Кроме того респираторные агенты способны вызывать возрастание альфа-адренергической активности симпатических нервных окончаний, с чем связано увеличение образования вязкой слизи, и стимуляцию H 1 -гистаминовых рецепторов, приводящую к увеличению объема секрета за счет притока жидкости из-за повышенного поступления ионов натрия и хлора.

Таким образом, именно воспаление лежит в основе развития клинических симптомов и жалоб пациента с отитом.

Противовоспалительная терапия направлена в первую очередь на блокаду каскада медиаторных реакций, усиливающих воспалительную реакцию. Это ведет к купированию таких основных симптомов воспаления при острых синуситах как боль, отек, расширение сосудов слизистой оболочки околоносовых пазух, чрезмерная экссудация. Поэтому противовоспалительная терапия должна являться непременным звеном терапии острых синуситов (???).

В настоящее время различают два основных направления системной противовоспалительной терапии в целом - это противовоспалительные глюкокортикостероиды и нестероидные противовоспалительные средства.

Не отрицая большое значение глюкокортикостероидов в системной противовоспалительной терапии, следует указать на их полную непригодность в терапии острых синуситов (???). Благодаря своей способности к снижению антибактериальной активность фагоцитов и снижению секреции нейтральных протеаз глюкокортикостероиды ведут к снижению противоинфекционной защиты организма. Поэтому они не должны использоваться в комплексном лечении острого бактериального воспаления околоносовых пазух (???). В то же время, как местные, так и системные глюкокортикостероиды показали свою высокую эффективность в лечении аллергического воспаления (аллергические риниты и риносинуситы) и хронического полипозного риносинусита (за исключением полипозно-гнойной его формы) (???).

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) ингибируют биосинтез простагландинов, угнетают активность циклооксигеназы, угнетают перекисное окисление липидов, влияют на кининовую систему. Все это делает их мощным средством в комплексном лечении острого бактериального воспаления околоносовых пазух (???)..

Нестероидные противовоспалительные средства по механизму своего действия делятся на две группы.

Первая группа - активные ингибиторы синтеза простагладинов (ибупрофен, флурбипрофен, диклофенак). Они наиболее активны при остром воспалении.

Вторая группа - сравнительно слабые ингибиторы синтеза простагландинов (индометацин, пироксикам, фенилбутозан). Эти препараты мало активны при остром воспалении, но весьма эффективны при хроническом.

Естественно, при лечении острых синуситов (???) предпочтение отдается препаратам первой группы.

В качестве противовоспалительной терапии неперфаративных острых отитов некоторые авторы предлагают местные глюкокортикостероидные препараты. Эффект от такого назначения может не всегда оправдать ожидания.

Комбинация местных глюкокортикостероидных препаратов и антибиотиков аминогликозиздного ряда прекрасно проявила себя при лечении острых наружных отитов. Это препараты гаразон (гентамицин + беклометозон), софрадекс (фрамецитина сульфа + дексаметазон), полидекса ушная (неомицин + полимиксин + дексаметазон). Такая комбинация позволяет не только эффективно ликвидировать микробную инфекцию, но и быстро купировать явления воспаления, благодаря эффективному действию местного кортикостероида. При остром среднем неперфоративном отите положительный эффект этих препаратов может быть обусловлен только противовоспалительным воздействием кортикостероидного компонента и, как следствие этого - частичным анальгезирующим эффектом. Потенциал же аминогликозидного антибиотика в данном случае остается неиспользованным. Поэтому при острых средних неперфоративных отитах целесообразнее использовать либо местные противовоспалительные препараты, либо противовоспалительные препараты в комбинации с анальгетиками локального действия.

Особняком от двух перечисленных групп системных противовоспалительных препартов стоит фенспирид (эреспал). Механизм действия фенспирида (эреспал) направлен непосредственно на метаболизм арахидоновой кислоты, путем блокирования транспорта ионов кальция, которые необходимы для активации фасфолипазы А 2 , что в свою очередь позволяет одновременно блокировать как образование простагландинов, так и лейкотриенов. В этом заключается важное преимущество фенспирида (эреспал) по сравнению с НПВП, влияющими только на циклооксигеназный путь метаболизма арахидоновой кислоты. НПВП не препятствуют накоплению таких сильных провоспалительных медиаторов, как лейкотриены, с чем и связаны их многие побочные эффекты. Важно отметить, что фенспирид (эреспал), не являясь стероидным противовоспалительным средством и обладая тропностью к слизистой оболочке дыхательного тракта, лишен неблагоприятных системных побочных эффектов ГКС.

Фенспирид (эреспал) снижает остроту воспалительного процесса не только посредством влияния на каскад арахидоновой кислоты, но также и за счет антагонизма в отношении гистамина посредством блокады Н 1 - рецепторов и ингибиции 1 – адренергических рецепторов, что способствует уменьшению гиперпродукции вязкого секрета в очаге воспаления. Кроме того, фенспирид (эреспал) оказывает ингибирующее действие на синтез и секрецию цитокинов, особенно на фактор некроза опухоли (TNF). Известно, что TNF усиливает цитотоксичность макрофагов, что с одной стороны, ведет к элиминации патогена, но с другой стороны, вызывает деструкцию тканей. Комплексный противовоспалительный механизм действия Эреспала позволяет быстрее нормализовать мукоциллиарный клиренс.

Эффективный контроль над воспалением способствует более быстрому разрешению основных клинических симптомов поражения уха.

Добавление фенспирида (эреспал) в схему лечения ЭСО позволяет быстрее добиться улучшения слуха, уменьшения чувства заложенности, снижения шума. Эффективность фенспирида (эреспала) подтверждена данными аудиометрии и тимпанометрии. Включение фенспирида (эреспал) в схему лечения пациентов с ЭСО сокращает сроки нормализации слуховых порогов по всей тон-шкале, а также сроки нормализации давления в полости среднего уха и восстановления подвижности барабанной перепонки (тимпанограмма типа А).

Таким образом, противовоспалительная терапия должна являться непременным звеном терапии острых отитов. По месту своего приложения фенспирид (эреспал) разработан специально для слизистых оболочек дыхательных путей, и поэтому при выборе средств системной противовоспалительной терапии острых отитов имеет преимущества перед другими противовоспалительными препаратами.

Системная антибиотикотерапия

Основным методом лечения ОСО, РОСО и ЗОСО является антимикробная терапия , причем первоначальный выбор антибиотика, как правило, бывает эмпирическим. Хотя не все формы ОСО требуют назначения антибиотиков, но лечение антибиотиками снижает риск развития мастоидита и других осложнений. Считается обязательным назначение антибиотиков во всех случаях ОСО у детей младше двух лет, а также пациентам с иммунодефицитными состояниями. Назначение антибиотиков необходимо при ЗОСО и РОСО.

Эмпирический выбор антибиотика должен учитывать спектр типичных возбудителей ОСО, ЗОСО и РОСО, каковыми являются пневмококк, гемофильная палочка, а в некоторых регионах – еще и моракселла . Оптимальным был бы выбор с учетом данных о региональной чувствительности предполагаемых возбудителей к антибиотикам, но в России эти данные не всегда достоверны и доступны лишь в отдельных регионах.

Чувствительность возбудителей ОСО к антибиотикам значительно варьирует в различных регионах. Общей тенденцией является нарастание резистентности пневмококков к пенициллину, макролидам и гемофильной палочки к ампициллину и амоксициллину. У пациентов, которые получали недавно курсы ампициллина, амоксициллина или пенициллина, значительно выше вероятность выделения микрофлоры, продуцирующей бета-лактамазы.

В Центральной части России у S.pneumoniae и H.influenzae, выделенных при ОСО, сохраняется высокая чувствительность к аминопенициллинам и цефалоспоринам: 97,0% штаммов S.pneumoniae чувствительны к амоксициллину, 100% - к к амоксициллину/клавуланату и цефуроксиму; 98% штаммов H.influenzae чувствительны к амоксициллину, 100% -к амоксициллину/клавуланату и цефуроксиму .

Основной проблемой является высокая резистентность пневмококка и гемофильной палочки к ко-тримоксазолу: резистентность отмечена у 35% штаммов S.pneumoniae и 18% H.influenzae .

Изложенное выше показывает, что стратегия использования нового фторхинолона левофлоксацина должна основываться на его применении не только в качестве альтернативного средства лечения внебольничных респираторных заболеваний и мочевых инфекций. Врач может предпочитать его в таких конкретных ситуациях как пожилой возраст больного, недавно проведенные курсы антибиотикотерапии, алкоголизм, нарушения иммунитета, недавняя госпитализация, лечение в условиях дневного стационара и некоторых других случаях, когда фармакодинамические и фармакокинетические преимущества левофлоксацина способны сыграть решающую роль в исходе заболевания важно осуществлять реалистичную сравнительную фармакоэкономическую оценку различных противомикробных средств с учетом всех факторов .

Очевидно также, что в перспективе (после детальных исследований) перечень показаний для левофлоксацина может расшириться за счет других нозокомиальных инфекций, требующих применения парентеральных бактерицидных антибактериальных средств широкого спектра. Поэтому в ряде публикаций последних двух лет высказываются предположения по применению левофлоксацина в схеме лечения острых средних гнойных отитов средний тяжести и тяжелых как препарата, альтернативного традиционным бета-лактамным антибиотикам .

Учитывая широкое распространение ятрогенной антибиотиковой тугоухости в России следует строго запретить назначение любых антибиотиков аминогликозидного ряда при острых средних отитах. Воспалительный процесс в барабанной полости способствует проникновению аминогикозидов в жидкости внутреннего уха и токсическому поражению нейросенсорных клеток.

Секретолитическая терапия

Как уже было показано, в этиопатоненезе острых средних отитов ключевую роль играет дисфункция слуховой трубы. Главным образом в терапии отитов внимание обращает на восстановление воздухопроводящей функции слуховой трубы - адренализация устья, катетеризация, вазоконстрикторные препараты.

Но не менее важной является дренажная функция слуховой трубы. Благодаря согласованным колебаниям ресничек мерцательного эпителия, выстилающих просвет слуховой трубы, происходит эвакуация патологического содержимого из барабанной полости. При отеке слизистой оболочки трубы функции эта полностью утрачивается. К тому же, густой вязкий секрет, заполняющий барабанную полость, с трудом поддается эвакуации.

Аналогичные процессы происходят в околоносовых пазухах при острых синуситах и с успехом купируются с помощью муколитической, секретомоторной и секретолитической терапии. В комплексной же терапии недостаточно разработанным.

Важное значение в лечении синуситов имеют расплавление или размягчение и разжижение вязкого, густого секрета. Прием медикаментов с дифференцированным действием на продукцию секрета, уменьшение вязкости слизи и функцию ресничек позволяет реактивировать нарушенное мукоцилиарное очищение. Лекарственные средства, оказывающие подобный терапевтический эффект, объединяют в группы муколитических, секретомоторных и секретолитических препаратов .

Муколитические препараты изменяют физико-химические свойства секрета путем уменьшения его вязкости. С этой целью применяются смачиватели, снижающие поверхностное натяжение, или ферменты, вызывающие разрыв дисульфидных связей.

К секретомоторным препаратам относят лекарственные средства, которые через различные механизмы, в основном путем усиления моторной активности мерцательного эпителия, повышают эффективность мукоцилиарного очищения. Типичными представителями этой группы являются известные как бронхорасширяющие средства стимуляторы b2-адренорецепторов. Секретомоторным действием обладают также теофиллин, бензиламины и прежде всего эфирные масла.

Секретолитические препараты являются лекарственными средствами, улучшающими эвакуацию слизи путем изменения характера секреции. Эфирные масла растительного происхождения, экстракты различных растений, производные креозота (гваякол) и синтетические бензиламины, бромгексин и амброксол оказывают секретолитический эффект через механизм усиления секреции бронхиальных желез. Сложность фармакологической оценки муколитических, секретолитических и секретомоторных препаратов заключается в том, что до сих пор не имеется надежного метода экспериментального подтверждения их эффективности.

Одним из немногих препаратов этой группы, применяющийся в лечении острых средних отитов является сунупрет.

Современная концепция поражения легких при МВ свидетельствует о роли чрезмерного иммунного ответа организма в повреждении легочной ткани. Иммунологические нарушения значительно возрастают при длительной колонизации синегнойной палочкой, которая на поверхности клеток дыхательных путей способна формировать микроколонии, образующие вокруг себя биопленку (мукоид), охраняющую их от действия защитных факторов макроорганизма и антибиотиков. В процессе своего размножения микроколонии продуцируют вирулентные факторы, которые повреждают клетки макроорганизма, стимулируют выработку медиаторов воспаления, повышают проницаемость капилляров, вызывают лейкоцитарную инфильтрацию. В такой ситуации лечение антибиотиками приводит лишь к клиническому улучшению и снижению степени микробной обсемененности, но не способно подавить чрезмерный иммунный ответ организма больного.

Наряду с антибиотикотерапией у больных МВ целесообразно использование препаратов, способных корректировать чрезмерный иммунный ответ организма. В настоящее время имеется целый ряд лекарственных препаратов, применяемых в противовоспалительной терапии МВ.

Основными являются глюкокортикоиды местного и системного действия, нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), а в последнее время и макролиды. Единое мнение о схеме противовоспалительной терапии при МВ еще не сформировано.

Глюкокортикоиды . В настоящее время в нашем центре более 50 детей с МВ в возрасте от 2 лет до 18 лет получают альтернирующие курсы преднизолона (0,3-0,5 мг/кг/сутки через день). При длительном применении (ряд детей получает преднизолон более 12 лет) удалось стабилизировать, а в ряде случаев и улучшить функциональные и клинические показатели больных. Однако пероральное применение глюкокортикоидов даже в низких дозах может приводить к побочным эффектам, поэтому понятен интерес к ингаляционному введению стероидов. При ингаляционном введении глюкокортикоидов не происходит изменения уровней кортизола и АКТГ, что свидетельствует об отсутствии его влияния на гипоталамо-гипофизарную систему. На фоне лечения ингаляционными стероидами выброс нейтрофилов в бронхоальвеолярную жидкость был меньше, снижался уровень маркеров воспаления (эластазы, интерлейкина-8).

В настоящее время мы продолжаем изучение эффективности и безопасности ряда ингаляционных кортикостероидов (БЕКОТИД фирмы GlaxoSmithKline;Пульмикорт-суспензия и ПУЛЬМИКОРТ-турбохалер фирмы AstraZeneka).

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). В основе механизма их действия лежит ингибирование фермента циклооксигеназы (ЦОК) арахидоновой кислоты, которая в свою очередь катализирует синтез простагландинов и тромбоксана (изоформа ЦОК-1), а также медиаторов воспаления (изоформа ЦОК-2).

НПВП неселективого действия (ингибируют ЦОК-1 и ЦОК-2), такие как индометацин, ацетилсалициловая кислота, ибупрофен и др., оказывают выраженный противовоспалительный эффект. Но их применение чревато развитием серьезных осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта, вплоть до развития пептических язв, со стороны системы кроветворения возможны анемия, тромбоцитопения, агранулоцитоз, со стороны почек - нефротический синдром, интерстициальный нефрит. Указанные побочные эффекты связаны с ингибированием изоформы ЦОК-1, участвующей в синтезе протективных тканевых простагландинов.

НПВП селективого действия, действующие избирательно на ЦОК-2, обладают противовоспалительным эффектом на уровне классических НПВП при отсутствии вышеназванных побочных эффектов.

Найз (нимесулид), фирма Dr.Reddy ’ s Laboratories (Индия) - противовоспалительное, жаропонижающее, анальгетическое средство, основным механизмом действия которого является селективное ингибирование индуцируемой воспалением циклооксигеназы (ЦОК-2), тормоз синтеза простагландинов и ряда провоспалительных ферментов и подавление образования свободных радикалов. Нимесулид обладает протективным действием по защите тканей от свободных радикалов и протеаз и ингибирует выработку провоспалительных цитокинов.

Мы изучали клиническую эффективность и безопасность применения препарата Найз в лечении хронического воспалительного процесса у детей с МВ.

Найз применялся в дозе 3 мг/кг/сутки в 2-3 приема у 16 детей с муковисцидозом в возрасте от 5 до 18 лет. Учитывая возможные осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта, в группу не включались дети с циррозом печени, активным гепатитом, язвенной болезнью, эрозивным гастритом, эзофагитом, подтвержденными данными ФЭГДС. Противовоспалительный эффект оценивался по изменению уровня маркеров воспаления в образцах мокроты и периферической крови. Для характеристики степени прогрессирования легочного процесса исследовались основные показатели ФВД (ФЖЕЛ и ОФВ1) за 1 год до начала применения Найз и в течение 6 месяцев его применения. Показатели ФВД в течение года, предшествовавшему началу применения Найз, значимо снизились у всех детей - р=0,028 (для ФЖЕЛ) и р=0,04 (для ОФВ1). Наиболее выраженное снижение показателей ФВД отмечено у детей с более тяжелым течением МВ. На фоне применения Найз отрицательной динамики показателей ФВД не отмечалось. Это показывает, что применение Найз позволило приостановить прогрессирование бронхолегочного процесса. В период исследования у всех больных отмечена тенденция к улучшению показателей массо-ростового соотношения (р=0,07). Результаты измерения уровня фактора некроза опухоли (ФНО) показывают, что нимесулид обладает противовоспалительной активностью. В то же время, у большинства больных отмечена тенденция к повышению активности нейтрофильной эластазы в мокроте. Повышение уровня эластазы можно рассматривать, как маркер гибели нейтрофилов в условиях депривации факторов их роста. Для более четкой трактовки полученных иммунологических изменений необходимо дальнейшее динамическое исследование.

Макролиды (в частности полусинтетические 14-членные (кларитромицин, рокситромицин) и 15-членные (азитромицин) производные эритромицина А.) в современных исследованиях рассматриваются как потенциальные иммуномодуляторы. Их противовоспалительное и иммуномодулирующее действия связывают со способностью влиять на хемотаксис нейтрофилов, воздействовать на выработку провоспалительных цитокинов, увеличивать эндогенную продукцию глюкокортикоидов, антиоксидантными свойствами.

Макролиды тормозят образование альгината биопленок, путем ингибирования гуанозин-D-манноза-дегидрогеназы - одного из ферментов, необходимого для синтеза альгината. Предполагают, что макролиды, наряду с препятствием адгезии Р.aeruginosa, подавляют образование биофильма синегнойной палочкой, облегчая фагоцитирование бактерий нейтрофилами и повышая чувствительность микроорганизмов к бактерицидному действию сыворотки.

В нашем исследовании группе детей, больных МВ, к индивидуально подобранной базисной терапии был добавлен азитромицин (сумамед®) в дозе 250 мг через два дня или кларитромицин в дозе 250 мг через день в течение 6 месяцев и более. Азитромицин и кларитромицин - полусинтетические производные эритромицина А. Азитромицин - первый представитель подкласса азалидов, разработан фармацевтической компанией "Pliva" (Хорватия), путем включения атома азота в 14-членное лактонное кольцо между 9 и 10 атомами углерода, превращая кольцо в 15-атомное. Кларитромицин - 6-о-метилэритромицин - отличается от эритромицина наличием метоксигруппы в позиции 6 лактонного кольца и является 14-членным макролидом. Оба препарата сходны по характеру сахаров (дезозаминоза и кладиноза), составляющих боковые цепи, которые определяют действие макролидов на синегнойную палочку.

В исследуемую группу вошли 25 детей в возрасте от 6 до 16 лет. Одним из главных критериев при отборе больных было наличие синегнойной палочки в мокроте. У 12 больных имела место хроническая колонизация P.aeruginosa muc., у остальных наблюдался нерегулярный высев P.aeruginosa в сочетании с другой грамотрицательной флорой (Psеudomonas species, Stenotrophamonas maltofilia, Alcaligenes xyl/xylosoxidans) или золотистым стафилококком (Staphyloccocus aureus).

Результаты оценивались ежеквартально по клинической картине с учетом количества и степени тяжести обострений хронического бронхолегочного процесса, числа эпизодов ОРВИ, курсов антибактериальной терапии, показателям функции внешнего дыхания (ФВД) - ФЖЕЛ и ОФВ1, маркерам воспаления в мокроте - активность нейтрофильной эластазы, интерлейкин-8 (ИЛ-8), интерлейкин-4 (ИЛ-4), интерферон-g (ИФ-g), фактор некроза опухоли альфа (ФНО-a) и в крови - чувствительность лимфоцитов к антипролиферативному действию дексаметазона, а также степени обсемененности мокроты P.aeruginosa, с определением чувствительности ее к антибиотикам (антибиотикограмма).

При анализе было выявлено, что в течение 6 месяцев до начала исследования у большинства пациентов отмечалось прогрессивное снижение показателей ФВД: среднее полугодовое изменение ФЖЕЛ - (-3,3±2% в целом по группе), а ОФВ1 - (-2,0±1,5%). За 6 месяцев исследования среднее полугодовое изменение ФЖЕЛ и ОФВ1 достоверно улучшились (соответственно 7,0±2,1% и 7,1±2,1%; р=0,02 для обоих показателей). Эффект был более выраженный у пациентов с ФВД < 70%. Положительная динамика выявлена при анализе факторов воспаления в мокроте и крови.

При сравнении средних показателей через три и шесть месяцев получено достоверное снижение уровня ФНО-a в мокроте (15,38 и 11,8 соответственно; р1,3=0,02). В группе больных с ФЖЕЛ<70% на фоне снижения уровня ФНО-a в мокроте произошло значимое повышение нейтрофильной эластазы, что, по-видимому, является результатом массовой гибели нейтрофилов вследствие депривации факторов роста, в частности снижения уровня провоспалительных цитокинов. Для выявления системного действия макролидов оценивали чувствительность лимфоцитов крови к действию глюкокортикоидов. Результаты выражали в виде величины Dh. Положительные значения Dh свидетельствуют о резистентности лимфоцитов к действию глюкокортикоидов, т.е. о наличии в периферической крови большого количества активированных лимфоцитов. Так, в начале исследования величина Dh (среднее значение по группе в целом) была положительной (+0,11±0,17). Через шесть месяцев ее значения переместились в область отрицательных величин (-0,20±0,2; р=0,04), т.е. в периферической крови стали преобладать покоящиеся лимфоциты, чей пролиферативный ответ на стимуляцию ФГА может быть легко заблокирован глюкокортикоидами. В первые три месяца эффект был более выраженный в группе больных с ФЖЕЛ<70%, среднее значение величины Dh изменилось от 0,44±0,2 до -0,35±0,3. Значительное повышение чувствительности клеток указывает на позитивные изменения в очаге воспаления в легких.

Длительный прием малых доз макролидов замедляет прогрессирование хронического бронхолегочного процесса у больных МВ. Анализ маркеров воспаления (снижение уровня ФНО-a в мокроте, повышение чувствительности лимфоцитов к антипролиферативному действию дексаметазона) свидетельствует об их противовоспалительном действии. Полученные результаты позволяют рекомендовать длительное применение малы доз макролидов больным МВ, особенно с хронической колонизацией синегнойной палочкой и низкими показателями функции внешнего дыхания.

Ингибиторы протеаз. В норме эпителиальная поверхность защищена от действия протеаз, антипротеазами. Главным ингибитором нейтрофильной эластазы является a1-антитрипсин (a1-антипротеаза). Этот белок острой фазы продуцируется гепатоцитами. В легких он покрывает бронхиолы и альвеолы и обеспечивает более 90% антинейтрофильной эластазной защиты. Хотя продукция a1-антипротеазы у больных МВ сохранена, ее активность недостаточна из-за чрезмерного содержания нейтрофильной эластазы в мокроте больных МВ.

Рекомбинантный a1-антитрипсин в аэрозоле может нейтрализовать чрезмерный выброс эластазы нейтрофилов (содержание a1-антитрипсина в бронхоальвеолярной жидкости при этом увеличивается в 2-3 раза). При этом повышается антинейтрофильная эластазная емкость и облегчается микробицидная активность нейтрофилов.

Секреторный лейкоцитарный ингибитор протеаз (SLPI) - антипротеаза, которую можно производить по технологии рекомбинантной ДНК, секретируется респираторным эпителием бронхов и бронхиол, однако в роли антипротеазного агента выступает в основном в верхних дыхательных путях, трахее, крупных бронхах. Работы с SLPI показали, что он повышает уровень глутатиона в бронхоальвеолярной жидкости, что увеличивает антиоксидантную способность легких. Это очень важно для больных МВ, так как защищает a1-антипротеазу легких от инактивации свободными радикалами.

Пентоксифиллин - коронарный вазодилататор, может быть полезен при МВ, так как отмечено его воздействие на нейтрофилы, путем блокирования TNFa - фактора некроза опухоли (ФНО) и интерлейкина 1-b (ИЛ-1b) (макрофагальные цитокины, являются хемоаттрактантами нейтрофилов и индукторами ИЛ-8).

Острые респираторные заболе-ва-ния (ОРЗ) остаются самой частой причиной обращений населения за медицинской помощью. Дети болеют чаще, в среднем 4-6 раз в год, а иногда до 8-12 . Однако во многих случаях подростки и взрослые лечатся при легких и даже среднетяжелых формах самостоятельно, вызывая врача только уже при развитии осложнений. В результате этого истинную заболеваемость оценить достаточно сложно. Безусловно, значительное число эпизодов ОРЗ с нетяжелым течением могут быть успешно купированы с помощью средств безрецептурной продажи и остаться нигде не учтенными.

Помимо ОРЗ, пациентам при сочетании симптомов интоксикации с ринитом и фарингитом врачами часто ставится диагноз острой респираторной вирусной инфекции (ОРВИ). Однако дифференцировать в отсутствие результатов лабораторной диагностики вирусную и бактериальную этиологию непросто, а в некоторых случаях невозможно, особенно в первые сутки от начала заболевания или при атипичной этиологии (микоплазменной, хламидийной). Нередко имеется то или иное сочетание вирусов и бактерий. Поэтому для практики термин ОРЗ остается наиболее удобным.

Во многих исследованиях последних десятилетий было показано, что в большинстве случаев этиологическим фактором ОРЗ оказываются вирусы . Среди них часто обнаруживают вирусы парагриппа, гриппа А и В, риновирусы, аденовирусы, респираторно-синцитиальные вирусы и вирусы группы герпеса. Реже выявляют метапневмовирус, бокавирус, коронавирусы, реовирусы, энтеровирусы, что во многом связано с невысокой распространенностью их лабораторной диагностики и неосведомленностью об их значимости врачей. Недавно было показано, что ротавирусы также могут быть причиной развития симптомов ОРЗ даже в отсутствие рвоты и диареи . Бактериальная флора (Streptocoсcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus, Moraxella catarrhalis и другие) обнаруживается существенно реже. В проведенных исследованиях было показано, что они могут быть выявлены и у здоровых лиц, а становятся причиной заболевания при ослабленном иммунитете, чаще у детей раннего и дошкольного возраста, пожилых и страдающих тяжелой хронической патологией. Практически столько же, сколько и типичные бактериальные возбудители (около 10-15%), в этиологической структуре ОРЗ составляет атипичная флора — Mycoplasma pneumoniae и Chlamydophila pneumoniae . Безусловно, вклад того или другого микроорганизма будет различаться год от года в зависимости от территории, сезона и от обследуемого контингента. Во многих случаях комплексное лабораторное обследование не позволяет определить этиологический фактор. Это может быть связано с нарушением техники забора материала для анализа, несоблюдением условий транспортировки, отсутствием соответствующих диагностических реагентов, неизвестным вариантом или мутацией возбудителя.

Основные клинические симптомы ОРЗ, вызываемых различными инфекционными агентами, одинаковы: повышение температуры тела, ринит, фарингит, иногда присоединяются тонзиллит, ларингит и трахеит . Синуситы, отиты, стоматиты, эпиглоттит, бронхиты, пневмонии относят к осложнениям. Частота и выраженность того или другого проявления заболевания зависит и от возбудителя, и от особенностей организма заболевшего.

Терапию врач должен назначить непосредственно после первого осмотра пациента, не дожидаясь результатов лабораторного обследования. В большинстве случаев амбулаторной практики оно не представляется абсолютно необходимым, за исключением диагностики гриппа и стрептококковой инфекции, поскольку целенаправленно действующих против одного возбудителя лекарственных средств, кроме противогриппозных препаратов, в настоящее время не существует. При стационарном лечении осложнений, тяжелых и жизнеугрожающих форм этиологическая диагностика необходима с целью оценки прогноза и подбора наиболее эффективной схемы терапии с учетом свойств патогена.

Невозможность назначения надежной этиотропной терапии в первую очередь диктует необходимость подбора активной патогенетической терапии. Безусловно, она снижает выраженность симптомов и ускоряет сроки выздоровления и при лечении препаратами против гриппа, и при назначении антибактериальных средств. Ключевым звеном патогенеза ОРЗ является воспалительный синдром. За счет него развивается отечность структур, вовлеченных в инфекционный процесс, избыточная продукция слизи, нарушение мукоцилиарного клиренса, сужение просвета дыхательных путей. Воспаление представляет собой выработанную в ходе эволюции защитную реакцию, направленную на локализацию и последующую ликвидацию возбудителя. Однако избыток воспалительных компонентов может приводить к выраженному ухудшению состояния, увеличению продолжительности заболевания, а иногда — к грубому нарушению функции дыхательной системы и других органов. Это может происходить за счет индивидуальной гиперреактивности самого организма, стимуляции α-адренорецепторов респираторными вирусами, что сопровождается интенсификацией выделения вязкой слизи, и воздействия возбудителя на Н1-рецепторы, что вызывает увеличение проницаемости сосудистой стенки с накоплением секрета и отечностью тканей . Высвобождение провоспалительных медиаторов способствует миграции в очаг новых клеток, при разрушении которых выделяются новые активные вещества, усиливающие отек и накопление слизи.

В современных условиях проживания населения загрязненность воздуха в сочетании с высокой концентрацией микроорганизмов в общественных местах формирует практически постоянную реакцию слизистых дыхательных путей, выраженность которой зависит от индивидуальных особенностей организма. Закономерные реакции на контакт с патогеном суммируются с ранее сформировавшимися, что ведет к резкому отеку, сужению просвета, интенсивному выделению вязкой слизи. Затрудненный отток способствует развитию осложнений: синусита, отита, бронхита, пневмонии. На таком фоне растет риск развития жизнеугрожающих состояний: обструктивного ларингита и астматического статуса.

В многочисленных исследованиях было показано, что снижение активности воспалительного процесса благоприятно влияет на течение ОРЗ: снижает выраженность симптомов, облегчая состояние пациента, сокращает продолжительность заболевания, препятствует развитию осложнений . Много лет в качестве активных противовоспалительных средств использовались глюкокортикостероиды. Однако их побочные действия проявляются довольно часто: повышение артериального давления, усиление симптоматики сердечной недостаточности, гипокалиемия с сопутствующими нарушениями ритма сердца и судорогами, гипергликемия, затяжные или рецидивирующие инфекционные заболевания, поражения желудочно-кишечного тракта, ожирение и многие другие. Многочисленные нежелательные явления резко ограничили их частоту применения. Нестероидные противовоспалительные препараты рекомендуются чаще, при ОРЗ — в основном в качестве жаропонижающих и обезболивающих. Известно их купирующее влияние на воспаление. Однако увеличение количества лейкотриенов из-за перераспределения путей метаболизма арахидоновой кислоты нередко приводит к поражению органов желудочно-кишечного тракта, бронхоспазмам и другим побочным эффектам.

Поиск препаратов с противовоспалительным эффектом, безопасных для приема больными любого возраста, привел к появлению в конце прошлого века новой группы лекарств — ингибиторов метаболизма арахидоновой кислоты, не относящихся ни к глюкокортикостероидам, ни к нестероидным противовоспалительным средствам. Первым таким веществом стал фенспирид. Механизм его действия заключается в снижении поступления внутрь лейкоцитов кальция, который активизирует фосфолипазу А2. В результате снижается количество вырабатываемой арахидоновой кислоты и ее метаболитов: простагландинов, тромбоксана, лейкотриенов, что приводит к снижению выраженности отека на всех уровнях респираторного тракта. Его эффективность была подтверждена в ходе эксперимента на животных .

С момента появления на фармацевтическом рынке в конце прошлого столетия фенспирида было проведено большое количество исследований его действия на течение ОРЗ у детей и взрослых. Общее количество участников составило более 6 тысяч . Результаты в основном были сходными. Они показали, что препарат действует практически на все симптомы ОРЗ, сокращает продолжительность заболевания на 2-3 дня, обеспечивает выздоровление 71% детей к 7-му дню, а остальных — к 10-му. В то же время в группе сравнения купирование симптоматики к концу первой недели отмечалось у 50% пациентов, а у другой половины — в течение 2-й недели . Препарат оказывает действие и при ринофарингитах, и при ларингитах, трахеитах, бронхитах, синуситах, а также отитах . Назначение такого лекарственного средства оказывается наиболее выгодным в условиях, когда невозможно предугадать динамику развития инфекционно-воспалительного процесса. Вначале, как правило, беспокоят заложенность носа с теми или иными выделениями (проявления ринита), першение или боли в горле, покашливание. Визуально определяется гиперемия, иногда — зернистость и/или отечность задней стенки глотки, что характеризует фарингит. Практикующим врачам хорошо известно, что при некоторых инфекциях (например, при парагриппе) из носоглотки симптомы довольно быстро распространяются на гортань, трахею и бронхи. Развиваются ларингит с кашлем и осиплостью голоса, трахеит с частым преимущественно сухим кашлем, а затем бронхит. У часто болеющих пациентов или имеющих хроническую патологию того или другого отдела респираторного тракта риск распространения инфекционного процесса резко возрастает. Назначенный при симптомах ринофарингита фенспирид будет оказывать противовоспалительное, противоотечное и подавляющее гиперсекрецию действие и при ларингите, и при трахеите, и при бронхите, и при бронхиолите, и при пневмонии .

Под нашим наблюдением находилось 140 пациентов, больных ОРЗ, в возрасте от рождения до 90 лет (из них детей и подростков — 64, взрослых — 76), получавших фенспирид в рекомендуемых возрастных дозировках. Основным показанием для назначения этого препарата был кашель, развивавшийся из-за воспалительного процесса в носоглотке (у всех 140 пациентов диагностирован острый ринофарингит). У многих больных диагностировали и изменения нижележащих отделов дыхательных путей: гортани (у 25 отмечен острый ларингит), трахее и бронхах (острый трахеит — у 8, острый бронхит — у 29, бронхиолит — у 6). При этом у 54 пациентов на момент назначения фенспирида отмечалось сочетание двух или трех клинических форм. Базисная терапия в большинстве случаев состояла из орошения носоглотки солевыми растворами или антисептиками (118 пациентов), жаропонижающих средств — по мере необходимости. Противовирусная терапия применялась у 43 больных, антибактериальная — у 38.

На 3-и сутки после начала лечения фенспиридом у 132 пациентов (94%) отмечалось улучшение: существенно снижалась частота приступов кашля и покашливаний, особенно в период ночного сна, уменьшалась интенсивность першения в горле, выделений из носа. К 7-му дню выздоровление отмечалось у 103 больных (74%), к 10-му — еще у 21. У 13 пациентов в возрасте от 36 до 90 лет к этому времени отмечалось улучшение, но сохранялся кашель, который был связан с обострением хронического бронхита на фоне отсутствия симптомов ОРЗ. К 21-м суткам на фоне пролонгации терапии фенспиридом обострение в этой группе пациентов было купировано. У троих находившихся под нашим наблюдением препарат был заменен из-за развития нежелательных явлений, возможно связанных с назначенным лечением.

Следует отметить, что хороший результат терапии был отмечен и пациентами, и их родителями в случаях наблюдения за детьми раннего и дошкольного возраста. Это подтверждается тем, что при последующих эпизодах ОРЗ они настаивали на назначении фенспирида или начинали самостоятельно его прием до осмотра врачом.

Полученные нами результаты наблюдения за пациентами подтверждают опубликованные ранее данные об эффективности фенспирида при различных проявлениях ОРЗ, в том числе и на фоне хронической обструктивной болезни легких . При своевременном назначении он обеспечивает профилактику осложнений: бронхита, бронхиолита, пневмонии, синусита, отита. В случаях начала лечения при уже имеющихся симптомах развития инфекционного процесса за пределами носоглотки, что нередко встречается при инфицировании парагриппом, респираторно-синцитиальными вирусами, аденовирусами, метапневмовирусом (частое развитие ларингита, бронхиолита, бронхита, особенно у детей), препарат способствует купированию симптоматики и сокращению периода выздоровления. При развитии ОРЗ на фоне хронических изменений того или другого отдела респираторного тракта фенспирид также оказывает лечебное воздействие.

В проведенных исследованиях было показано, что препарат существенно снижает интенсивность сухого навязчивого кашля, способствует переходу его во влажный, а затем — ускоряет его купирование . Вместе с этим фенспирид, в отличие от глюкокортикостероидов и нестероидных противовоспалительных средств, гораздо реже проявляет побочные действия. Препарат обычно хорошо переносится: не оказывает отрицательного действия на органы желудочно-кишечного тракта, цифры артериального давления, уровень глюкозы и калия.

Из 140 пациентов, находящихся под нашим наблюдением, на фоне лечения ОРЗ фенспиридом нежелательные явления были отмечены только у троих (2%): у двух (женщины 38 и 54 лет) были зарегистрированы жалобы на тахикардию, а у одного (ребенок 11 лет) — на тошноту. Следует отметить, что учащенное сердцебиение появилось на фоне изменений, по данным электрокардиограмм (полная блокады левой ножки пучка Гиса у одной пациентки и синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта — у второй), и при наличии диагноза хронического гастродуоденита у ребенка. Это свидетельствует о возможном обострении имеющейся хронической патологии в связи с ОРЗ, а связь с приемом препарата представляется сомнительной. В других исследованиях также было показано, что частота нежелательных явлений при приеме фенспирида незначительна: 2,4%, по данным Н. А. Геппе и соавт. .

Таким образом, фенспирид рекомендуется для лечения ОРЗ у пациентов любого возраста. Его противовоспалительное действие способствует купированию основных симптомов, сокращению периода заболевания и профилактике осложнений, в том числе и у пациентов с фоновой хронической патологией дыхательной системы.

Литература

1. Педиатрия. Национальное руководство. Краткое издание / Под ред. Баранова А. А. М.: ГЭОТАР-Медиа 2015. 768 с.
2. Трухан Д. И., Мазурова А. Л., Речапова Л. А. Острые респираторные вирусные инфекции: актуальные вопросы диагностики, профилактики и лечения в практике врача терапевта // Терапевтический архив. 2016; 11: 76-82.
3. Усенко Д. В., Горелова Е. А., Каннер Е. В. Рациональный подход к терапии ОРВИ и гриппа в клинической практике врача-педиатра // Русский медицинский журнал. 2015; 3: 174-177.
4. Плоскирева А. А., Горелов А. В. Возможна ли респираторная форма ротавирусной инфекции? // Инфекционные болезни. 2016; 14 (3): 22-31.
5. Львов Н. И., Лихопоенко В. П. Острые респираторные заболевания. Руководство по инфекционным болезням: в 2 кн. 4-е изд., СПб: Фолиант, 2011; 2 (III): 7-122.
6. Blasi F. Atypical pathogens and respiratory tract infections // Eur. Respir. J. 2004; 24: 171-181.
7. Pricipi N., Esposito S., Blasi F., Allegra L. Role of Mycoplasma pneumoniae and Chlamydia pneumoniae in children with community-acquired lower respiratory tract infections // Clin. Infect. Dis. 2001; 32: 1281-1289.
8. Савенкова М. С. Хламидийная и микоплазменная инфекции в практике педиатра // Consilium Medicum (прил. 1). Педиатрия. 2005; 1: 10-17.
9. Купченко А. Н., Понежева Ж. Б. Современные принципы диагностики и лечения ОРВИ // Архивъ внутренней медицины. 2016; 1 (27): 6-12.
10. Козлов В. С. Роль воспаления в патогенезе респираторных заболеваний // Consilium medicum. 2003; 5 (10): 213-225.
11. Спичак Т. В. Место противовоспалительной терапии при острых респираторных заболеваниях у детей // Педиатрия. 2012, 91 (5): 67-73.
12. Evrard Y., Kato G., Bodinier M. C., Chapelean B. Fenspiridide and inflammation in experimental pharmacology // Eur. Respir. Rev. 1991; 1 (2): 93-100.
13. Геппе Н. А. Программа «Эльф»: эффективность и безопасность использования Эреспала при острых респираторных заболеваниях у детей // Consilium Medicum (прил. 1). Педиатрия. 2005; 1: 29-32.
14. Коровина Н. А., Овсянникова Е. М., Далилова И. Е. Комплексная терапия обструктивного бронхита с применением Эреспала (фенспирида) у детей раннего возраста // Клин. фармакология и терапия. 2001; 5: 1-4.
15. Самсыгина Г. А., Фитилев С. Б., Левин А. М. Результаты многоцентрового исследования эффективности фенспирида гидрохлорида (Эреспала) при лечении острой респираторной инфекции у детей раннего возраста // Педиатрии. 2002; 2: 81-85.
16. Сорока Н. Д., Коршунова Е. В., Гомозова С. П., Власова Т., Котельникова В. Н. Опыт применения фенспирида в раннем реабилитационном периоде при пневмонии у детей // Пульмонология. 2010; 1: 93-98.
17. Григорьева Н. Ю., Майорова М. В. Противовоспалительная терапия респираторных заболеваний фенспиридом // Русский медицинский журнал. 2015; 4: 216-219.

Т. А. Руженцова, доктор медицинских наук

ФБУН ЦНИИЭ Роспотребнадзора, Москва

Именно воспаление лежит в основе развития клинических симптомов и жалоб пациента с отитом. Противовоспалительная терапия делится на топическую, описанную ранее, и системную.

В настоящее время различают два основных направления системной противовоспалительной терапии в целом - это глюкокортикостероиды и нестероидные противовоспалительные средства.

Не отрицая большое значение глюкокортикостероидов в системной противовоспалительной терапии, следует указать на их полную непригодность в терапии ОСО. Наоборот, НПВС являются обязательным компонентом в комплексном лечении острого воспаления среднего уха (уровень доказательности – I) .

Для клинического применения удобна классификация, согласно которой НПВС подразделяют на лекарственные средства (ЛС):

ЛС с сильным анальгетическим и слабо выраженным противовоспалительным действием (метамизол натрия, парацетамол, ацетилсалициловая кислота в дозе до 4 г/сут);

ЛС с анальгетическим и умеренно выраженным противовоспалительным эффектом (производные пропионовой и фенамовой кислот);

ЛС с сильным анальгетическим и выраженным противовоспалительным свойством (пиразолоны, производные уксусной кислоты, оксикамы, ацетилсалициловая кислота в суточной дозе 4 г и более и др.). При лечении болевого синдрома более широко используются ЛС с преобладающим анальгетическим эффектом.

Системная антибиотикотерапия

Основным методом лечения ОСО является системная антибактериальная терапия (уровень доказательности - I ). Хотя не все формы ОСО требуют назначения антибиотиков, учитывая, что острое воспаление среднего уха, чаще является осложнением респираторно вирусной инфекции, особенно в детском возрасте. Однако лечение антибиотиками снижает риск развития мастоидита и других осложнений.

ОСО является патологией, при которой наиболее часто необоснованно назначаются антибиотики, из-за боязни развития внутричерепных осложнений.

Поэтому, в ситуации, когда есть возможность провести исследование крови у пациента с ОСО, увеличение показателей «тройки» маркёров воспаления (С-реактивный белок, прокальцитонин и лейкоциты), достоверно определит показания к назначению антибиотиков. Дифференциировать форму острого воспаления среднего уха и определить медикаментозную тактику, позволяет схема М.Д.Бакрадзе (2009), таблиц 1.

Таблица 1.

Первоначальный выбор антибиотика, как правило, бывает эмпирическим. Эмпирический выбор антибиотика должен учитывать спектр типичных возбудителей ОСО, каковыми являются пневмококк, гемофильная палочка, а в некоторых регионах – еще и моракселла. Оптимальным был бы выбор с учетом данных о региональной чувствительности предполагаемых возбудителей к антибиотикам, но в России эти данные не всегда достоверны и доступны лишь в отдельных регионах.

С учетом типичных возбудителей и российских данных об антибиотикорезистентности препаратом первого выбора при ОСО является амоксициллин . При отсутствии достаточного клинического эффекта по прошествии трех дней следует сменить амоксициллин на амоксициллин/клавулановая кислота или заменить на антибиотик, активный против b–лактамазопродуцирующих штаммов гемофильной палочки и моракселлы. Возможно пероральное применение антибиотиков цефалоспоринового ряда (цефуроксим аксетил, цефтибутен ). Если предпочтительным является внутримышечный путь введения, назначается цефтриаксона.

Необходимо помнить, что у пациентов, которые получали недавно курсы ампициллина, амоксициллина или пенициллина, высока вероятность выделения микрофлоры, продуцирующей бета-лактамазы. Поэтому при ЗОСО и РОСО лечение лучше начинать с перорального приема амоксициллина/клавуланата . Маленьким детям препарат назначают в виде суспензии.

Макролиды рассматриваются, как препараты второго ряда, в основном их

назначают при аллергии к b–лактамным антибиотикам.

Суточные дозы и режим введения антибиотиков при остром среднем отите представлены в таблице 2.

Таблица 2. Суточные дозы и режим введения антибиотиков при ОСО

Антибиотик	Доза	Связь с приемом пищи
Взрослые	Дети
Препараты выбора
Амоксициллин*	1,5 г/сут в 3 приема или 2,0 г в сут в 2 приема	40-50 мг/кг/сут в 2-3 приема	Независимо
Амоксициллина клавуланат 4:1, 7:1 («стандартные» дозы)**	2 г/сут в 2-3 приема	45-50 мг/кг/сут в 2-3 приема	В начале приема пищи
Амоксициллина клавуланат 14:1 («высокие» дозы)***	3,5-4 г/сут в 2-3 приема	80-90 мг/кг/сут в 2-3 приема	В начале приема пищи
Амоксициллина клавуланат****	3,6 г/сут в/в в 3 введения	90 мг/кг/сут в 3 введения	Независимо
Ампициллина сульбактам****	2.0–6,0 г/сут в/м или в/в в 3-4 введения	150 мг/кг/сут в/м или в/в в 3-4 введения	Независимо
Цефтриаксон****	2,0-4,0 г/сут в 1 введение	50-80 мг/кг/сут в 1 введение	Независимо
При аллергии на пенициллины (неанафилактической)
Цефуроксим аксетил	1,0 г/сут в 2 приема	30 мг/кг/сут в 2 приема	Сразу после еды
Цефтибутен*****	400 мг/сут в 1 прием	9 мг/кг/сут в 1 прием	Независимо
Цефиксим*****	400 мг/сут в 1 прием	8 мг/кг/сут в 1 прием	Независимо
При аллергии на пенициллины и цефалоспорины
Азитромицин******	500 мг/сут в 1 прием	12 мг/кг/сут в 1 прием	За 1 ч до еды
Кларитромицин******	1000 мг/сут в 2 приема (форма СР – в 1 прием)	15 мг/кг/сут в 2 приема	Независимо
Джозамицин	2000мг/сутки в 2 приёма	40-50 мг/кг/сутки 2-3 приёма	независимо

*при отсутствии факторов риска резистентности, стартовая терапия

** при наличии факторов риска наличия резистентных штаммов гемофильной палочки и моракселлы, при неэффективности стартовой терапии амоксициллином

*** в случае выделения, высокой вероятности или высокой региональной распространенности пенициллин-резистентных штаммов пневмококка

**** в случае необходимости парентерального введения (низкая комплаентность, нарушение энтеральной абсорбции, тяжелое состояние)

*****в случае выделения или высокой вероятности этиологической роли гемофильной палочки или моракселлы (ограниченная активность в отношении пенициллин-резистентных штаммов пневмококка)

******отмечается рост резистентности всех основных возбудителей ОСО к макролидам

Препараты выбора для лечения ОСО в амбулаторных условиях представлены в таблице 3.

Таблица 3. Препараты выбора для лечения острого среднего отита в амбулаторных условиях

Препараты	Дозы и режимы применения
Амоксициллин/клавуланат	Внутрь, 875/125 мг 2 раза в сутки в течение 5-7 дней
Азитромицин	Внутрь, 500 мг 1 раз в сутки в течение 3–6 дней
Кларитромицин	Внутрь, 500 мг 2 раза в сутки в течение 5-7 дней Форма СР 1 раз в сутки в течение 5-7 дней
Джозамицин	Внутрь, 1000 мг 2 раза в сутки в течение 5-7 дней
Цефуроксим	Внутрь, 500 мг 2 раза в сутки в течение 5-7 дней
Цефиксим	Внутрь, 400 мг 1 раз в сутки в течение 5-7 дней
Цефтибутен	Внутрь, 400 мг 2 раза в сутки в течение 5-7 дней

Существует условная схема, используя которую, по характеру течения отита или наличию отдельных симптомов можно предположить вид возбудителя и подобрать оптимальный антибиотик (рис. 1):

Рис. 1. Алгоритм лечения ОСО, ЗОСО и РОСО антибиотиками

· S. pneumoniae , если имеется нарастающая оталгия и температура, появилась спонтанная перфорация.

· Пенициллинорезистентный S. pneumoniaе , если предшествующее лечение проводилось ампициллином, азитромицином, эритромицином, ко–тримоксазолом, если проводилась антибиотикопрофилактика или имеется анамнез РОСО.

· Менее вероятно присутствие S. pneumoniaе , если симптомы слабо выражены, а предшествующее лечение было проведено адекватными дозами амоксициллина.

· H. influenzae , если имеется сочетание симптомов отита и конъюнктивита.

· b–лактамазообразующий H. influenzae или M. catarrhalis : если проводилась антибактериальная терапия в течение предшествующего месяца; при неэффективности 3-дневного курса лечения амоксициллином; у ребенка часто болеющего или посещающего детский сад.

· Менее вероятно присутствие H. influenzae , если предшествующая терапия была проведена цефалоспоринами третьего поколения.

Сроки антибактериальной терапии и причины ее неэффективности .

Стандартная длительность курса антибиотикотерапии при ОСО при впервые возникшем заболевании составляет 5-10 дней. Более длительные курсы терапии показаны детям младше 2 лет, детям с отореей и сопутствующими заболеваниями. Сроки антибиотикотерапии при ЗОСО и РОСО определяются индивидуально, обычно они более длительные (при пероральном приеме – не менее 14 дней). Считается, что курс системной антибактериальной терапии не должен завершаться до купирования отореи.

Причинами неэффективности антибиотикотерапии при ОСО, ЗОСО и РОСО могут быть следующие факторы:

· неадекватная дозировка антибиотика

· недостаточная всасываемость

· плохая комплаентность

· низкая концентрация препарата в очаге воспаления.

Нужно особо сказать об антимикробных препаратах, которые не следует назначать для лечения ОСО . К ним, в первую очередь, относятся тетрациклин, линкомицин, гентамицин и ко–тримоксазол. Эти препараты малоактивны в отношении S. pneumoniaе и/или H. influenzae и не лишены опасных побочных эффектов (риск развития синдромов Лайелла и Стивенса–Джонсона у ко–тримоксазола и ототоксичность у гентамицина).

Парацентез (уровень доказательности III ) показан при выраженной клинической симптоматике (боль в ухе, повышение температуры тела) и отоскопической картине (гиперемия, инфильтрация, выбухание барабанной перепонки). Парацентез также показан при «стёртой» клинической картине, но при ухудшении состояния пациента (несмотря на проводимую антибиотикотерапию) и нарастание показателей маркёров воспаления.

Медикаментозная тактика в постперфоративной стадии ОСО.

Перфорация барабанной перепонки и появление гноетечения значительно меняет картину клинического течения острого среднего остита и требует соответствующей перестройки лечебной тактики.

Так как боль в ухе стихает, общее состояние больного нормализуется, то следует полностью отказаться от симптоматической анальгезирующей терапии.

Появление перфорации барабанной перепонки резко ограничивает нас в выборе средств эндауральной терапии. Осмотически активные препараты следует полностью исключить. Также следует исключить все ушные капли, содержащие аминогликозидные анитиботики из-за возможного ототоксического эффекта.

С другой стороны, появление перфорации барабанной перепонки дает нам дополнительный путь введения лекарственных средств - транстимпанальный.

Исключив ушные капли, имеющие в составе аминогликозидные антибиотики и спиртовую основу, возможно применение: ушных капель на основе группы рифамицина, фторхинолона и ацетилцистеин + тиамфинекол, о котором упоминалось ранее.

В постперфоративной стадии проводимая терапия во многом аналогична терапии, применяемой на предыдущих стадиях: сохраняется разгрузочная терапия, направленная на восстановление функции слуховой трубы, антибактериальная, противовоспалительная и секретолитическая терапия.

На последней стадии ОСО, стадии репарации, врачу следует попытаться добиться наиболее полного восстановления слуха и аэрации полостей среднего уха, так как на этой стадии велика опасность перехода острого состояния в хроническое. В этой связи необходимо проводить отомикроскопию в динамике (контроль рубцевания перфорации барабанной перепонки).

Необходимо проведение мероприятий, направленных на восстановление функции слуховой трубы, противовоспалительной и секретолитической терапии. Восстановление аэрации полостей среднего уха должно быть подтверждено объективными методами исследования (тимпанометрия), особенно у детей с рецидивирующим средним отитом.

Список литературы

1. Бакрадзе М.Д. Новые лечебно-диагностические и организационные технологии ведения детей с острыми лихорадочными заболеваниями. Автореф. Дис.док.мед.наук. – Москва, 2009.

2. Беликов А.С. Фармакоэпидемиология антибактериальной терапии острых отоларингологических инфекций. Автореф. дис. канд. мед. наук. – Смоленск, 2001.

3. Богомильский М.Р., Самсыгина Г.А., Минасян В.С. Острый средний отит у новорожденных и грудных детей. – М., 2007. – 190 с.

4. Дроздова Н.В. Реабилитация детей с начальными формами кондуктивной тугоухости // Автореф. дисс. канд. мед. наук. – СПб., 1996. – 17 с.

5. Загорянская М.Е., Румянцева М.Е., Каменецкая С.Б. Роль эпидемиологического исследования слуха в ранней диагностике сенсоневральной тугоухости у взрослых // Тез. конференции “Современные методы диагностики и реабилитации больных с патологией внутреннего уха”. М.,1997: 23–24.

6. Зайцев А.А., Карпов О.И., Игнатов Ю.Д. Левофлоксацин - новый “респираторный фторхинолон” - Новые Санкт-Петербургские врачебные ведомости - 2002 - № 3 - с.70-72

7. Каманин Е.И., Егорова О.А. Острый средний отит у детей: клиническое значение и антибактериальная терапия. Клиническая антимикробная химиотерапия 2000; 2, №2: 57–62.

8. Каманин Е.И., Стецюк О.У. Инфекции верхних дыхательных путей и ЛОР–органов. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии, под. ред. Л.С.Страчунского и др. М., 2002: 211–9.

9. Карнеева О.В., Гаращенко Т.И., Якушенкова А.П. Состояние слуховой трубы у детей с экссудативными и рецидивирующими средними отитами // Новости оториноларингологии и логопатии. – 1995. – №3–4. – С. 35–39.

10. Кобрак Г. Среднее ухо -Гос.изд.мед.лит., М -1963 - с. 32-34

11. Козлов М.Я. Острые отиты у детей и их осложенения - Л, Медицина - 1986 - 232 с.

12. Косяков С.Я., Лопатин А.С. Современные принципы лечения острого среднего, затянувшегося и рецидивирующего острого среднего отита - Русский медицинский журнал - 2002 - том 10, № 20 - с.1-11

13. Крюков А.И., Туровский А.В. Острый средний отит, основные принципы лечения в современных условиях - Consilium medicum - 2002 - том 2 №5 - с.11-17

14. Пальчун В.Т., Крюков А.И., Кунельская Н.Л. и др. Острое воспаление среднего уха - Вестник оторинолар. - 1997 - №6 - с. 7-11

15. Ситников В.П., Рязанцев С.В., Халимбеков Б.Х. Ушные капли ципромед в лечении острых и хронических отитов - Российская оториноларингология - 2003 - № 1 - с.244-246

16. Стратиева О.В., Арефьева Н.А. Архитектоника среднего уха в патогенезе экссудативного отита - Уфа, 2000 - 62 с.

17. Страчунский Л.С., Богомильский М.Р. Антибактериальная терапия острого среднего отита у детей - Детский доктор - 2000 - № 2 - с. 32-33

18. Тарасов Д.И., Федорова У.К., Быкова В.П. Заболевания среднего уха - М, Медицина - 1988 - 287 с.

19. Туровский А.Б., Крюков А.И. Острое воспаление наружного и среднего уха. Consilium Medicum 2000; 2, №8: 323–5.

20. Ярославский Е.И. Возрастная морфология височной кости и заболевание среднего уха в раннем детстве. – Омск, 1947. – 126 с.

21. Bergeron M.G., Ahroheim C., Richard J.E. et al. Comparative efficacies of erythromycin–sulfisoxazole and cefaclor in acute otitis media: a double blind randomized trial. Pediatr Infect Dis J 1987; 6: 654–60.

22. Daly K.A., Brown J.E., Lindgren B.R. et al. Epidemiology of otitis media onset by six months of age. Pediatrics 1999; 103: 1158–66.

23. Froom J., Culpepper L., Grob P. et al. Diagnosis and antibiotic treatment of acute otitis media; report from international primary care network. Br Med J. 1990; 300: 582–586.

24. Green S.M., Rothrock S.G. Treatment of acute otitis media in children with single injection of Ceftriaxone. Pediatrics 1993; 91: 23–30.

25. Healy G.B. Otitis media and middle ear effusions. In: Ballenger JJ, Snow JB, Ed. Otorhinolaryngology: Head and Neck Surgery. 15th edition. Baltimore: Williams & Wilkins, 1996: 1003–9.

26. Kligman E.W. Earache. In: Weiss B.D., Ed. Twenty common problems in primary care. 1st edition. New York: McGrow Yill, 1999: 123–44.

27. Kozyrskyi A.L., Hildes–Ripstein G.E., Longstaffe S. et al. Short course antibiotics for acute otitis media. Cochrane Library 2001; Issue 1.

28. Laphear B.P., Byrd R.S., Auringer P., Hall P.A. Increasing prevalence of recurrent otitis media among children in the United States. Pediatrics 1997; 99:1–7.

29. Mandell L.A., Peterson L.R., Wise R. et al. The battle against emerging antibiotic resistance: Should fluoroqionololes be used to treat children? - Clin Infect Dis 2002 - vol.35 - № 15 - pp.721-727

30. Pichichero M.E., Pichichero C.L. Persistent acute otitis media: Causative pathogens. Pediatr Infect Dis J 1995; 14: 178–83.

31. Pichichero M.E., Reiner S.A., Jenkins S.G. et al. Controversies in the medical management of persistent and recurrent acute otitis media. Ann Otol Laryngol 2000; 109: 2–12.

32. Teele D.N., Klein J.O., Rosner B. et al. Epidemiology of otitis media during the first seven years of life in children in Greater Boston. J Infect Dis 1989; 160:83–94.

33. Uhari M., Mantyssaari K., Niemela M.. Meta–analitic review of the risk factors for acute otitis media. Clin Infect Dis 1996; 22: 1079–83.