Антикоагулянты в таблетках. Антикоагулянтная Терапия – Рекомендации, Осложнения, Показания. Противопоказания к применению

Антикоагулянты представляют собой отдельную клинико-фармакологическую группу лекарственных средств, которые необходимы для лечения патологических состояний, сопровождающихся внутрисосудистым формированием тромбов за счет снижения вязкости крови. Предотвращение тромбоза при помощи антикоагулянтов дает возможность избежать тяжелой сердечно-сосудистой катастрофы. Препараты антикоагулянты разделяются на несколько видов, которые обладают различными свойствами и механизмом действия.

Основные виды по механизму действия

Разделение медикаментов клинико-фармакологической группы антикоагулянты основано на их действии, поэтому выделяется 2 основных вида препаратов:

• Прямые антикоагулянты – соединения, которые ингибируют (подавляют) основные ферменты, а именно тромбин, непосредственно катализирующие процессы свертывания крови и образования сгустка. За счет этого они снижают вязкость крови непосредственно в организме и в пробирке.
• Непрямые антикоагулянты – обладают опосредованным воздействием на систему гемостаза (система свертывания крови) за счет влияния на функциональную активность побочных ферментов, катализирующих реакции формирования тромба. Препараты снижают вязкость крови только в организме человека (in vivo). На состояние крови, набранной из вены в пробирку они не влияют.

По химической структуре большинство современных препаратов антикоагулянтов являются химически синтезированными соединениями, в том числе на основе естественных аналогов. Единственным природным антикоагулянтом прямого действия является гепарин.

Механизм действия

Основная задача антикоагулянтов – снижение вязкости крови и предотвращение внутрисосудистого формирования тромбов, не спровоцированного их повреждением и кровотечением. Препараты оказывают влияние на процессы гемостаза. Прямые антикоагулянты подавляют функциональную активность основного фермента тромбина, который катализирует реакцию превращения растворимого фибриногена в фибрин. Он выпадает в осадок в виде нитей.

Механизм действия непрямых антикоагулянтов заключается в подавлении функциональной активности других ферментов, которые опосредованно влияют на процесс формирования тромба.

Показания к применению

Основным медицинским показанием для применения антикоагулянтов непрямого и прямого действия является снижение вероятности внутри сосудистого формирования тромбов при различных патологических состояниях:

• Послеродовая тромбоэмболия (патологическое состояние, характеризующееся формированием тромбов с их последующей миграцией в кровеносном русле).
• Длительная иммобилизация (обездвиживание человека), спровоцированная перенесенной тяжелой травмой или объемным хирургическим вмешательством.
• Тромбофлебит (воспаление венозных сосудов, сопровождающееся внутрисосудистым формированием тромбов).
• Объемная кровопотеря, превышающая 500 мл.
• Профилактика осложнений после оперативного вмешательства на сосудах (ангиопластика).
• Перенесенный инфаркт миокарда (гибель участка сердечной мышцы вследствие резкого ухудшения питания).
• Перенесенные операции на сердце с установкой механических клапанов.
• Артериальная тромбоэмболия.
• Пристеночное формирование тромбов в полостях сердца.
• Развитие застойной сердечной недостаточности.
• Выраженное истощение человека (кахексия), спровоцированное соматической, инфекционной патологией или нарушением питания.

Так как применение антикоагулянтов подразумевает вмешательство в систему гемостаза, то препараты назначаются только врачом после соответствующих исследований.

Противопоказания

Так как препараты клинико-фармакологической группы антикоагулянты оказывают влияние на свертываемость крови, снижая ее, то выделяется ряд патологических и физиологических состояний организма пациента, при которых их применение противопоказано:

• Язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки или желудка, которая сопровождается формированием дефекта слизистой оболочки и периодическим развитием кровотечения из него.
• Аневризма (мешкообразное выпячивание стенки) одного из сосудов головного мозга, при котором значительно повышается вероятность развития кровотечения в вещество.
• Портальная гипертония – повышение давления крови в венозных сосудах системы портальной вены, которые проходят в печени. Патологическое состояние наиболее часто сопровождает цирроз печени (процесс замещения соединительной фиброзной тканью).
• Недостаточный уровень витамина К в организме (возможный гиповитаминоз очень важно учитывать перед назначением препаратов группы непрямые антикоагулянты).
• Тромбоцитопения – уменьшение количества тромбоцитов в единице объема крови (кровяные пластинки, принимающие непосредственное участие в формировании тромба).
• Лейкоз – опухолевая патология, при которой поражаются преимущественно лимфоидный или миелоидный ростки кроветворения в красном костном мозге.
• Онкологический процесс различной локализации в организме человека с формированием доброкачественной или злокачественной опухоли.
• Значительное повышение уровня системного артериального давления.
• Недостаточность функциональной активности печени или почек.
• Болезнь Крона – неспецифическое воспаление, локализующееся в стенках толстого кишечника и характеризующееся формированием дефектов в виде язв.
• Хронический алкоголизм.

Перед назначением прямых или непрямых антикоагулянтов врач обязательно убеждается в отсутствии противопоказаний у пациента.

Антикоагулянты прямого действия

Список препаратов антикоагулянтов прямого действия по химической структуре включает 3 группы:

• Гепарины – препараты на основе соединения естественного происхождения. Лекарственные средства выпускаются в нескольких лекарственных формах, а именно мазь или крем для наружного использования, а также раствор для подкожных инъекций.
• Низкомолекулярные гепарины – химическая модификация естественного гепарина, которое обладает определенными положительными свойствами. Препараты также выпускаются в лекарственной форме мазь, крем или раствор для парентерального подкожного введения. Представителем является Фраксипарин.
• Гирудин – естественное соединение, обладающее сходной химической структурой с гепарином, содержится в слюне пиявок.
• Гидроцитрат натрия – химически синтезированное соединение в виде соли, используется для приготовления раствора, который вводится парентерально (подкожно или внутримышечно).
• Лепирудин – химически синтезированный аналог гепарина, особенностью которого является возможность применения в пероральной лекарственной форме в виде таблеток или капсул.

Сегодня наибольшее клиническое распространение получили препараты на основе гепарина и его низкомолекулярных аналогов. Фраксипарин преимущественно используется в виде инъекций, гепарин назначается для локального наружного применения (Лиотон, Гепариновая мазь, Гепатромбин).

Антикоагулянты непрямого действия

По химической структуре антикоагулянты непрямого действия включают 2 основных представителя препаратов:

• Монокумарины – химические соединения, которые подавляют синтез витамина К, который необходим для процесса формирования тромба. Они выпускаются преимущественно в виде таблеток или капсул. Кроверазжижающие препараты включают таких представителей – Варфарин, Маркумар, Синкумар. Они преимущественно используются в качестве противосвертывающих средств во время комплексного лечения патологии сердечно-сосудистой системы.
• Дикумарин – химически синтезированный аналог монокумарина, выпускается в виде таблеток, которые также называются Дикумарин. Они используются преимущественно для комплексного лечения и профилактики различных сосудистых заболеваний, сопровождающихся высоким риском внутрисосудистого формирования тромбов.

Из группы непрямые антикоагулянты отдельно выделяется соединение индандион, которое обладает достаточно высокой токсичностью, а также частым развитием побочных эффектов.

Побочные эффекты

На фоне применения препаратов клинико-фармакологической группы антикоагулянты возможно развитие негативных реакций, которые обычно проявляются повышенной кровоточивостью. Повышается риск развития профузных интенсивных кровотечений, особенно в случае назначения препаратов прямых или непрямых антикоагулянтов без учета возможного наличия противопоказаний. Чаще всего после начала применения антикоагулянтов могут развиваться такие побочные эффекты:

• Кровотечения из артериальных или венозных сосудов различной локализации и интенсивности.
• Воспалительная реакция в области выполненного укола инъекционных форм прямых или непрямых антикоагулянтов.
• Тромбоцитопения – снижение количества тромбоцитов в единице объема крови.
• Нарушение функционального состояния печени с развитием воспалительного процесса в тканях органа.
• Изменение работы почек, которое может проявляться недостаточностью функциональной активности.
• Появление сыпи на коже, которая часто бывает результатом развития аллергической реакции на нефракционированный гепарин (НФГ), поэтому рекомендуется применение современных прямых антикоагулянтов на основе низкомолекулярных гепаринов. Выраженная аллергическая реакция может сопровождаться ангионевротическим отеком Квинке или крапивницей.

Профузные кровотечения, которые развились на фоне применения антикоагулянтов прямого или непрямого действия, требуют неотложной медицинской квалифицированной помощи, так как являются угрожающими для жизни пациента состояниями.

Антиагреганты

Способностью уменьшать вязкость крови обладают препараты клинико-фармакологической группы антиагреганты. Механизм действия препаратов основан на непосредственном воздействии на тромбоциты, приводящем к нарушению процесса их агрегации с образованием мелких тромбов. Препараты клинико-фармакологической группы антиагреганты обычно применяются в комплексном лечении сердечно-сосудистой патологии для профилактики осложнений в виде тромбоэмболии. Они могут использоваться в комбинации с непрямыми антикоагулянтами. К антиагрегантам относится Ацетилсалициловая кислота, Аспирин-Кардио, Клопидогрель.

Применение антикоагулянтов в современной медицине дало возможность избежать большого количества различных осложнений, связанных с развитием тромбоэмболии. Их нельзя использовать без врачебных назначений, так как это может стать причиной тяжелых побочных эффектов.

Антикоагулянты – это препараты, препятствующие образованию в сосудах тромбов. Данная группа включает 2 подгруппы лекарственных средств: антикоагулянты прямого и непрямого действия. Об мы уже поговорили ранее. В той же самой статье мы вкратце описали принцип нормального функционирования системы свертывания крови. Чтобы лучше разобраться в механизмах действия антикоагулянтов непрямого действия, настоятельно рекомендуем читателю ознакомиться с имеющейся там информацией, с тем, что происходит в норме, – зная это, вам будет проще ориентироваться в том, на какие фазы свертывания воздействуют описываемые ниже препараты и в чем заключаются оказываемые ими эффекты.

Механизм действия антикоагулянтов непрямого действия

Препараты этой группы эффективны лишь при непосредственном введении в организм. При смешивании их с кровью в лабораторных условиях на свертываемость они не влияют. Действуют не непосредственно на кровяной сгусток, а оказывают влияние на свертывающую систему через печень, вызывая ряд биохимических реакций, в результате которых развивается состояние, аналогичное гиповитаминозу К. Как следствие, снижается активность плазменных факторов свертывания крови, тромбин образуется медленнее, а значит, медленнее формируется тромб.

Фармакокинетика и фармакодинамика антикоагулянтов непрямого действия

Хорошо и достаточно быстро данные препараты всасываются в желудочно-кишечном тракте. С током крови достигают различных органов, преимущественно печени, где и осуществляют свои эффекты.
Скорость начала, продолжительность эффекта и период полувыведения у разных препаратов данного класса варьируются.

Выделяются из организма, в основном, с мочой. Отдельные представители класса окрашивают мочу в розовый цвет.

Антикоагулянтное действие лекарственные средства данной группы оказывают путем нарушения синтеза факторов свертывания крови, чем постепенно снижают скорость этого процесса. Помимо антикоагулянтного эффекта, эти препараты снижают тонус мускулатуры бронхов и кишечника, увеличивают проницаемость стенки сосудов, уменьшают содержание липидов в крови, угнетают реакцию взаимодействия антигена с антителом, стимулируют выведение из организма мочевой кислоты.

Показания и противопоказания к применению

Антикоагулянты непрямого действия применяются с целью профилактики и лечения тромбозов и тромбоэмболий при следующих состояниях:

• после оперативных вмешательств на сердце и сосудах;
• при ;
• ТЭЛА – при тромбоэмболии легочной артерии;
• при ;
• при аневризме левого желудочка;
• при ;
• при облитерирующем тромбангиите;
• при облитерирующем эндартериите.

Противопоказаниями к использованию лекарственных средств данной группы являются:

• геморрагические диатезы;
• геморрагический инсульт;
• другие заболевания, сопровождающиеся ;
• повышенная проницаемость сосудов;
• тяжелые нарушения функции почек и печени;
• перикардиты;
• инфаркт миокарда, сопровождающийся высоким артериальным давлением;
• период беременности;
• не следует принимать эти препараты в период (за 2 дня до планируемого начала их лекарство отменяют) и в раннем послеродовом периоде;
• с осторожностью назначают больным пожилого и старческого возраста.

Особенности действия и применения антикоагулянтов непрямого действия

В отличие от антикоагулянтов прямого действия, эффект от лекарственных средств данной группы проявляется не сразу, а по мере накапливания действующего вещества в органах и тканях, то есть медленно. Действуют они, напротив, более продолжительно. Быстрота, сила действия и степень кумуляции (накапливания) у различных препаратов этого класса варьируется.

Применяются исключительно внутрь, или перорально. Внутримышечно, внутривенно или подкожно использовать их нельзя.

Прекращать терапию антикоагулянтами непрямого действия следует не сразу, а постепенно – медленно уменьшая дозу и увеличивая время между приемами препарата (до 1 раза в день или даже через день). Резкая отмена лекарственного средства может повлечь за собой внезапное компенсаторное повышение в крови уровня протромбина, что вызовет тромбоз.

При передозировке препаратов данной группы или слишком продолжительном их применении они могут стать причиной , причем связано оно будет не только со снижением свертывающей способности крови, но и с повышением проницаемости стенки капилляров. Реже в данной ситуации развиваются кровотечения из полости рта и носоглотки, желудочно-кишечные кровотечения, кровоизлияния в мышцы и полость суставов, а также появляется – микро- или макрогематурия.

Чтобы избежать развития описанных выше осложнений, необходимо во время лечения антикоагулянтами непрямого действия внимательно следить за состоянием больного и лабораторными показателями свертываемости крови. Один раз в 2-3 дня, а в некоторых случаях и чаще, следует определять протромбиновое время и исследовать мочу на наличие в ней эритроцитов (гематурия, то есть наличие крови в моче, – один из первых признаков передозировки препарата). Для более полного контроля помимо содержания протромбина в крови следует определять и другие показатели: толерантность к гепарину, время рекальцификации, протромбиновый индекс, фибриноген плазмы, содержание протромбина 2-х-ступенчатым методом.

Не следует назначать одновременно с этими лекарственными средствами препараты группы салицилатов (в частности, ацетилсалициловую кислоту), поскольку они способствуют повышению концентрации свободного антикоагулянта в крови.

Препаратов группы антикоагулянтов непрямого действия на самом деле немного. Это неодикумарин, аценокумарол, варфарин и фениндион.
Рассмотрим каждый из них подробнее.

Неодикумарин (Пелентан, Тромбарин, Дикумарил)

При приеме внутрь всасывается относительно быстро, период полувыведения составляет 2,5 часа, выводится с мочой не в исходном виде, а в виде продуктов обмена.

Ожидаемый эффект от препарата начинает проявляться через 2-3 часа после его приема, достигает максимума в период 12-30 часов и продолжается еще двое суток после отмены препарата.

Применяется самостоятельно или же в дополнение к гепаринотерапии.

Форма выпуска – таблетки.

Дозируют согласно схемы, максимальная суточная доза – 0,9 г. Дозу подбирают в зависимости от показателей протромбинового времени.

Аценокумарол (Синкумар)

Хорошо всасывается при приеме внутрь. Оказывает кумулятивный эффект (то есть действует тогда, когда в тканях соберется достаточное его количество). Максимальный эффект наблюдается через 24-48 часов после начала лечения этим препаратом. После отмены его нормальный уровень протромбина определяется через 48-96 часов.

Форма выпуска – таблетки.

Принимают внутрь. В первый день рекомендованная доза составляет 8-16 мг, в дальнейшем дозировка препарата зависит от значений протромбина. Как правило, поддерживающая доза – 1-6 мг в сутки.
Возможна повышенная чувствительность организма больного к данному препарату. В случае появления аллергических реакций его необходимо отменить.

Фениндион (Фенилин)

Снижение свертывающей способности крови отмечается через 8-10 часов после приема препарата, достигает максимума примерно через сутки. Обладает выраженным кумулятивным эффектом.

Форма выпуска – таблетки.

Начальная доза составляет в первые 2 дня по 0,03-0,05 г трижды в сутки. Дальнейшие дозировки препарата подбираются индивидуально в зависимости от показателей крови: протромбиновый индекс не должен быть равен менее, чем 40-50%. Максимальная разовая доза – 0,05 г, суточная – 200 мг.

На фоне лечения фенилином возможно окрашивание кожи и изменение цвета мочи. В случае появления этих симптомов следует заменить фениндион другим антикоагулянтом.

Варфарин (Варфарин)

В желудочно-кишечном тракте всасывается полностью. Период полувыведения равен 40 часам. Антикоагулянтный эффект начинается через 3-5 дней после начала лечения и продолжается в течение 3-5 суток после отмены препарата.

Выпускается в таблетках.
Начинают лечение с 10 мг 1 раз в день, через 2 дня дозировку уменьшают в 1,5-2 раза – до 5-7,5 мг в сутки. Терапию проводят под контролем показателя крови МНО (международного нормализованного отношения). В отдельных клинических ситуациях, например, при подготовке к оперативному лечению, рекомендованные дозировки препарата варьируются и определяются индивидуально.

24296 0

Тромбоз сосудов разной локализации занимает одно из ведущих мест среди причин инвалидизации, смертности и сокращения средней продолжительности жизни населения, которые определяют необходимость широкого применения в медицинской практике препаратов с антикоагулянтными свойствами.

Особое место в решении вопросов профилактики тромбозов принадлежит оральным антикоагулянтам. Антикоагулянты непрямого действия (АНД) отличаются тем, что они могут длительно (месяцами, годами) применяться не только в стационарах различного профиля, но и в амбулаторных (домашних) условиях, форма выпуска в таблетках и многократно дешевле, чем антикоагулянты прямого действия, которые вводятся инъекционно.

Лечение АНД (ингибиторы витамина К) в мире получает 1 из 200 пациентов, а в России - только 1 из 10000. В последние годы возродился интерес к лечебно-профилактическому назначению АНД у пациентов при различных патологических состояниях сердечно-сосудистой системы, неврологических, онкологических, ортопедических заболеваниях, до и после хирургического вмешательства, при приобретенных и генетически обусловленных тромбофилиях. Этот интерес еще более возрос в связи с появлением на российском рынке одного из лучших препаратов указанной группы - Вафарина. В России 85% пациентов, нуждающихся в терапии АНД, принимают ФЕНИЛИН, в России 90% поликлиник контролируют терапию АНД, определяя только ПРОТРОМБИНОВЫЙ ИНДЕКС!!! В России нет стандартов продолжительности терапии АНД.

Все антикоагулянты непрямого действия подразделяются на три основные группы: Монокумарины - зарфарин (кумадин), маркумар (фалитром, ликвомар, фенпрокумон), синкумар (аценокумарин, синтром, никумарол); Дикумарины - д и кумарин (бисгидроксикумарин, дикумарол), тромексан (пелентан, неодикумарин); Индандионы - фенилин (фениндион, дин-деван), дипаксин (дифенадион), омефин. Препараты третьей группы вышли из употребления во всем мире в связи с нестабильностью их действия, токсичностью и рядом серьезных побочных эффектов.

В зависимости от быстроты начала гипокоагуляционного эффекта продолжительности последствий АНД подразделяются:

А - на высококумулятивные с длительным периодом действия (синкумар, дикумарин);

Б - препараты со средним кумулятивными свойствами (пелентан, неодикумарин) и В - быстродействующие (через 10-12 часов от начала приема) с коротким (около двух суток) последствием. К числу последних относится варфарин - с ранним гипокоагуляционным эффектом (по сравнению с другими кумаринами), и быстрым устранением отрицательных проявлений при снижении дозы или полной его отмены.

Главным механизмом действия всех АНД - блокада конечного этапа синтеза (g-карбоксилирование) в клетках печени витамин К-зависимых факторов свертывания крови (FVII, FX, FIX и FII - протромбин) и двух естественных антикоагулянтов - протеин С и его кофактора протеина S (в меньшей степени и непрогрессирующей форме) (Рис. 1).

Рис. 1.

Действие витамина К проявляется на заключительном этапе синтеза факторов свертывания: FVII, FX, FIX и FII, а также естественных антикоагулянтов - протеина С и его кофактора - протеина S. Переход неактивных проферментов в активную форму происходит в результате корбаксилирования остатков глютаминовой кислоты на этих витамин-К-зависимых белках. При активации факторов свертывания корбаксилированная глютаминовая кислота связывается с кальцием и с его помощью прикрепляется к фосфолипидам рецепторов клеточных мембран (тромбоциты, эндотелиальные клетки). В ходе карбоксилирования витамин К окисляется в эпоксид, а затем восстанавливается в активную форму с помощью редуктазы. Варфарин ингибирует витамин К-редуктазу и блокирует восстановление эпоксида витамина К в активную ферментную форму (Рис.1) Степень ингибирования эпоксидредуктазы витамина К зависит от концентрации варфарина в печени, которая в свою очередь, зависит от дозы и фармакокинетических особенностей препарата у пациента.

Скорость снижения активности всех четырех факторов свертывания под влиянием АНД неодинакова. Первым снижается FVII, время полужизни которого в плазме крови равно 2-4 часам, затем FIX и FX, периоды полужизни которых составляют 48 часов, и последним - FII (протромбин), примерно через 4 суток после начала приема антикоагулянтов. В той же последовательности происходит и восстановление уровней факторов после отмены препаратов: быстро нормализуется FVII, позже - FIX и FX, а затем - протромбин (через несколько дней).

Очевидно, что при таком механизме действия АНД их антикоагуляционный эффект проявляется не сразу.

Доказано, что эффективность антитромботического действия обусловлена именно снижением концентрации в плазме FII - протромбина. Поэтому при переводе пациента с инъекционных антикоагулянтов прямого действия (нефракционный гепарин или низкомолекулярные гепарины) на поддерживающую терапию или профилактику тромбозов, АНД следует назначать за 3-4 дня до отмены гепаринов, т.е. пациент должен получать варфарин с препаратами гепариновой группы одновременно в течение 2-3 дней. Если же АНД назначаются вслед за отменой гепаринов, создается промежуток времени, когда больной остается вне воздействия антикоагулянтов, и в тоже время может происходить усиление тромботического процесса - эффект «рикошета» (эффект отмены препарата). Поэтому отмена гепаринов без предварительного за 3-4 дня назначения АНД является грубой тактической ошибкой, чреватой серьезными осложнениями - рецедивы тромбозов. И, наоборот, при необходимости перевода больного с приема АНД на введение гепаринов, пентасахаридов (арикстра) или других антикоагулянтов прямого действия необходимо раньше их отменить, а затем через 2-3 суток начать инъекции прямых антикоагулянтов.

В 1940 году группа американских биохимиков из Висконсина под руководством К. Link"a выделила из сладкого клевера, подвергшегося силосованию, токсическое вещество - дикумарол, вызвавшее в 20-е годы XX века в северных штатах США и Канаде гибель большого поголовья крупного рогатого скота. Именно дикумарол (3-3"- метил-бис 4 гидроксикумарин), вызывая критическое снижение уровня факторов свертывания протромбиново-го комплекса, явился причиной «болезни сладкого клевера» - смертельного геморрагического диатеза крови. Первоначально дикумарол применялся в качестве крысиного яда под названием WARFARIN (от абвиатуры названия фирмы - W isconsin A lumni Reseach F oudation, создавшей и продававшей его), и только с 1947 года этот препарат стали использоваться при лечении инфаркта миокарда.

Варфарин зарегистрирован в Фармкомитете РФ в конце 2001 года и в настоящее время достаточно широко представлен на отечественном фармакологическом рынке. В настоящее время варфарин практически повсеместно заменил все другие АНД, но его широкое внедрение в клиническую практику не возможно без организации лабораторного мониторинга его действия для правильного подбора доз препарата.

Используемый в клинической практике Варфарин представлен в виде левовращающего рацемического соединения (Рис. 1), который в организме человека обладает большой активностью, чем правовращающий. Левовращающий изомер варфарина быстрее метаболизируется в печени, а его метаболиты - неактивные или слабоактивные соединения выводятся через почки. Варфарин не оказывает прямого воздействия на уже образовавшиеся тромбы. Цель лечения варфарином состоит в том, чтобы предотвратить возникновение тромбов и дальнейшие увеличение их размеров (генерализация патологического процесса коагуляции), а также препятствовать вторичным тромбоэмболическим осложнениям, которые заканчиваются разной степенью тяжести последствиями или внезапной смертью.

Применение АНД показано при необходимости длительной и непрерывной антикоагулянтной терапии или профилактики при наличие или угрозе рецедивирующих венозных тромбозов различной локализации, в особенности при высоких илеофеморальных тромбозах и тромбозах вен малого таза, которые определяют высокий риск ТЭЛА. Беспрерывное длительное применение АНД показано при пароксизмальных или постоянных формах мерцания предсердий, особенно атеросклеротического генеза, и в случаях наличия внутри-предсердного тромба, что является высоким фактором риска развития мозговых инсультов. Многолетний прием АНД показан при протезировании клапанов сердца, когда вероятность тромбоэмболических осложнений очень высока, особенно в первые несколько лет после протезирования. Пожизненная антитроботическая терапия показана при ряде наследственных или приобретенных тромбофилиях: дефицит антитромбина III, антифосфолипидный синдром.

Длительное применение АНД показано в сочетании с кардио-селективными бета блокаторами при лечении дилатационной и гипертрофической кардиопатиях, так как параллельно с прогрессированием сердечной недостаточности имеет высокий риск развития внутрисердечных тромбов и, как следствие, ишемических инсультов различных внутренних органов - системная ТЭ.

Аналогичное пролонгированное (не менее 3 месяцев) применение АНД показано вслед за использованием гепаринов у ортопедических больных после пластики суставов конечностей, при лечении переломов костей (особенно нижних конечностей) и обездвиженных больных с целью профилактики ТГВ и ТЭ.

Основным методом контроля гипокоагуляционного эффекта АНД является протромбиновый тест, который согласно рекомендациям ВОЗ выполняется по методике предложенной еще в 1937 году Квикуом. В последние десятилетия в методику проведения этого теста и в оценку его результатов были внесены изменения, основанные на определении протромбинового индекса (в %), с использованием случайных образцов нестандартизированного по чувствительности тромбопластина, что не позволяет правильно дозировать и контролировать лечебные эффекты АНД. К сожалению, эта методика широко используется во многих лечебных учреждениях РФ и является порочной практикой.

В настоящее время, по рекомендациям ВОЗ, в мировой медицинской практике контроль адекватности применения АНД осуществляется по международному нормализованному отношению (MHO) протромбинового теста, с учетом «индекса чувствительности» (МИЧ) реагента-тромбопластина. Использование стандартизированного тромбопластина в протромби-новом тесте сводит до минимума разброс показаний при повторных исследованиях в оценки гипокоагуляционного эффекта АНД (Рис. 2).

Рис. 2. Таблица расчета MHO - международного нормализованного отношения в сопостановлении с измеренным протромбиновым индексом: МИЧ - международный индекс чувствительности

С учетом индекса чувствительности используемого тромбопластина, MHO определяют с помощью расчетов:

В таблице 1 представлены методы расчета MHO в зависимости от величины МИЧ, регистрируемые на тромбопластине выпускаемого различными фирмами.

Таблица 1. Примеры расчета MHO в зависимости от величины МИЧ

Тромбо-пластелин		больного	ПВ контроль

Анализ ряда больших многоцентровых исследований, проведенных в последние годы, показал, что противотромбатическая активность варфарина одинакова при поддержании MHO в пределах 2,0-3,0, а при повышении этого индекса до 3,5-4,5 существенно возрастает частота и выраженность геморрагических осложнений. В этих исследованиях показано, что у онкологических больных и пациентов старческого возраста(> 75 лет) гипокоагуляционный эффект варфарина уже бывает достаточным при MHO = 1,4-1,7.

Все это привело к пересмотру прежних рекомендаций проводить более интенсивную антикоагулянтную терапию, главным недостатком которой является риск развития геморрагии и то, что большие дозы кумаринов, на начальном этапе их применения вызывают выраженное снижение уровня в крови важнейших физиологических антикоагулянтов - протеинов С и S.

МНО=24/11 =2,21,2=2,6

Полученные результаты исследований позволили 24 февраля 2003г. Национальному институту здоровья США остановить широкомасштабное мультицентровое исследование по профилактике повторных венозных тромбоэмболии (PREVENT). Независимая мониторинговая группа обнаружила высокое преимущество низких доз варфарина в профилактике венозных тромбоэмболий. Терапевтическая дозировка варфарина составила MHO - 1,5 до 2,0.

Клинически значимые изменения в коагуляционном потенциале крови после приема первой дозы варфарина проявляются не ранее чем через 8-12 часов, максимальный эффект проявляется спустя 72-96 часов, а продолжительность действия однократно принятой дозы может составлять от 2 до 5 дней.

В настоящее время, использование общепринятых ранее стартовых ударных доз («повышающих») варфарина не рекомендуется по причине реальной угрозы быстрого снижения уровней естественных антикоагулянтов (протеинов С и S) по сравнению с FII (протрамбин), что может вызвать «обратный» эффект - тромбообразование. Терапию варфарином рекомендуется начинать с поддерживающих доз 2,5-5 мг. Более низкие стартовые дозы показаны пациентам старше 60 лет, уроженцам Азии, в особенности лицам китайской национальности, пациентам с нарушением функции почек и печени, артериальной гипертензией, а также при сопутствующей терапии препаратами, усиливающими антикоагулянтный эффект варфарина (аллопуринол, амиодарон. ранитидин, симвастатин, анаболические стероиды, омепразол, стрептокиназа, сульфониламиды, тиклопидин, тиреоидные гормоны, хинидин).

Анализ ряда больших многоцентровых исследований, проведенных в последние годы, показал, что противотромботическая эффективность антикоагулянтов кумариновой группы примерно одинакова при поддержании MHO в пределах 2,0-3,0 и выше, но при значения MHO >3,5 частота и тяжесть геморрагических осложнений существенно возрастают (Рис. 3).

Рис. 3. График частоты тромбоэмболических осложнений и кровотечений в зависимости от уровня MHO.

В настоящее время накопленный опыт применения варфарина в клинической практике позволяет рекомендовать на начальном этапе лечения дозы варфарина не превышающие 5 мг в сутки, с дальнейшей коррекции дозы по динамики величины MHO, которая в подавляющем большинстве клинических ситуаций должна поддерживаться в интервале 2,0-3,0, а у пациентов старше 65 лет - на уровнях от 1,4 до 2,0.

Все геморрагические осложнения при антикоагулянтной терапии подразделяются на: минимальные - микрогематурия, появление петехия или синяков вызванных грубой одеждой, мочалкой при гигиеническом мытье, манжеткой при измерении АД; малые - видимая на глаз гематурия (моча розовая или цвета «мясных помоев»), спонтанные носовые кровотечения, наличие синяков; большие - желудочно-кишечные кровотечения, геморрагии в серозные полости (плевра, перикард, брюшину), ретроперитонеальные и внутричерепные кровоизлияния, гематурия сопровождающаяся отхождением сгустков крови и почечными коликами. По данным обширных рандомизированных и ретроспективных исследований, обобщенных в материалах Американского консенсуса по антитромботической терапии, при правильно налаженном лабораторном контроле MHO за антикоагулянтным действием варфарина, частота малых геморрагии не превышает 1-2%, а больших - составляет до 0,1% среди всех пациентов получающих варфарин. т к. н противопоказан в первой трети беременности оагулянтов протеинов С и дения (особенно инфекционно-септическомологии),

В таблице 2 приведен алгоритм коррекции стартовой дозы варфарина при опрделенных начальных значениях MHO каждого пациента.

Таблица 2. Титрование дозы Варфарина по данным MHO

		Дозы Варфарина (мг)
	Исходное MHO

АНД имеют ряд противопоказаний для их применения: тяжелые поражения печени, острый гепатит и цирроз печени (любой этиологии), недавно перенесенный геморрагический инсульт (за 6 месяцев до начала лечения), наличие в анамнезе недавние желудочно-кишечные кровотечения. В отличие от гепаринов АНД не должны применяться при остром и подостром ДВС синдроме (при тяжелой ХСН) любого происхождения (особенно инфекционно-септическом). Для этого синдрома характерно снижение концентрационного уровня в плазме крови естественных антикоагулянтов протеинов С и S («патия потребления»), синтез которых может одновременно блокироваться непрямыми антикоагулянтами, что может утяжелить течение первой (тромботической) фазы ДВС синдрома, в клинической основе которого лежит нарушение микроциркуляции.

Варфарин противопоказан в первой трети беременности, т к. он может способствовать развитию дефектов лицевой части черепа (провал носа, уплощение лица и др.) через блокаду ферментов, участвующих в закладке костной ткани у плода в первый триместр беременности.

В настоящее время терапия флеботромбозов начинается с 4-7 дневного введения гепаринов. Варфарин назначают одновременно с гепарином за 3-4 дня до его отмены без угрозы опасной гипокоагуляции, начиная с минимальных терапевтических доз. Гепарин отменяют при достижении уровня MHO = 2,0-3,0.

Оптимальная продолжительность профилактической терапии должна эффективно предупреждать рецидивы тромбоза с минимальным риском кровотечений. Частота внезапной смерти вследствие рецидивирующих тромбозов глубоких вен и рецедивах ТЭЛА, вероятность фатальных кровотечений, при корректной АНД терапии - MHO = 2,0-3,0 значимо низки и сопоставимы. Больные с массивной ТЭЛА. дыхательной недостаточностью, тяжелым постромбофлебитическим синдромом нуждаются в длительной антикоагулянтной терапии: от 3-6 месяцев до года. Рабочий комитет по применению АНД Международного общества тромбозов и гемостаза рекомендует обязательную 3-х месячную профилактику АНД всем больным, перенесшим острый симптоматический тромбоз, с поддержанием MHO на уровне 2,5.

Продолжительность профилактики увеличивается до 6 месяцев в случаях идиопатических тромбозов. Некоторым пациентам с идиопатическими тромбозами рекомендуется провести исследования на наличие молекулярных генетически-зависимых тромбофилий: мутации Лейденга, гена протромбина G20210A, дефицита антитромбина III, протеинов С и S, наличия антифосфолипидных антител. В случаях выявления дефицита протеинов С и S, АФС, гомозиготной мутации G20210A продолжительность профилактики увеличивается до 2 лет.

Для первичной профилактики ИБС у пациентов с очень высоким риском ее развития (метаболический синдром, артериальная гипертензия, атерогенная дислипопртеинемия, сахарный диабет II тип, избыточная масса тела, курение, семейный анамнез ИБС) при наличии противопоказаний к аспирину прием малых доз варфарина (MHO = 1,5) может быть его альтернативой. При отсутствии противопоказаний к аспирину возможно сочетание его применения в малых дозах (75-80 мг) с варфарином (MHO = 1,5). Изолированное применение варфарина с уровнем MHO от 1,5 до 2,0 у пациентов с ИБС снижает риск развития ИМ и коронарной смерти на 18%, при приеме только аспирина (100 - 150 мг, с учетом нежелательных эффектов) в аналогичной группе больных эти показатели снижаются только на 8%.

В многоцентровом исследовании при назначении гепаринов в течение 28 дней с последующим переходом на варфарин у 999 больных ОИМ отмечено снижение госпитальной летальности на 14% по сравнению с летальностью в группе больных не получавших варфарин. Варфарин, включенный в программу лечения ОИМ через 27 дней от начала заболевания к концу 37 месячного наблюдения, снизил общую летальность на 24%, количество повторных ИМ на 34% и ишемических инсультов на 55%, при этом частота геморрагии зафиксирована в 0,6% в год.

У пациентов с мерцанием предсердий, частота которых у лиц старше 75 лет достигает 14%, ишемические инсульты развиваются в 23,5% наблюдений. Восстановление синусового ритма у пациентов с мерцательной аритмией (либо медикаментозная, либо электроимпульсная терапия) сопровождается системными ТЭ в 1-3% случаев, которые могут развиться через несколько дней и даже недель после успешной кардиоверсии, что диктует профилактическое применение варфарина. В этих случаях рекомендуется назначение варфарина (MHO в среднем = 2,5) в течение 1 недели до кардиоверсии и 4 недели после нее. Профилактический прием варфарина в этой группе пациентов уменьшает риск развития инсультов и внезапной смерти соответственно на 68 и 33%.

При лечении больных острым коронарным синдромом или развившимся ИМ прямыми антикоагулянтами в 3-10% случаев имеет место развитие гепарин-индуцированной тромбоцитопении - количество тромбоцитов снижается до уровня менее 100000, сопровождающейся «рикошетными» рецидивами тромбозов. Этот синдром требует немедленной отмены гепарина, что диктует необходимость назначения варфарина для поддержания антикоагулянтной терапии (у больных с ОКС или ИМ) с MHO на уровне 1,5-2,0, но не выше.

Кровотечения являются наиболее значимыми и опасными осложнениями при лечении пациентов АНД. Ежегодная частота всех кровотечений на фоне лечения варфарином составляет от 0,9 до 2,7%, фатальных от 0,07 до 0,7%, геморрагические инсульты составляют 2% от всех кровотечений.

Первые месяцы лечения обычно сопряжены с риском кровотечения (до 3%) вследствие неустойчивости уровня коагуляции при подборе дозы варфарина. При оценке факторов риска кровотечения следует учитывать следующие положения:

• возраст старше 75 лет;
• наличие в анамнезе желудочно-кишечные кровотечения;
• артериальная гипертензия (диасто-лическое АД > 110 мм ртст);
• почечная и печеночная недостаточность;
• цереброваскулярные заболевания;
• злокачественные опухоли;
• алкоголизм;
• совместно принимаемые антикоагулянты и антиагреганты (аспирин 300 мг в сутки, низкомолекулярные гепарины, ингибиторы тромбоцитарных рецепторов).

Если во время терапии варфарином возникло кровотечение, необходимо оценить степень его тяжести, срочное определение MHO, уточнить режимы приема препарата и прием других лекарств.

При высоких показателях MHO без кровотечения (5,0-9,0) следует пропустить 1-2 приема препарата, осуществлять контроль MHO и возобновить терапию при достижениях терапевтических значений MHO. При наличие «малых» кровотечений к выше описанной тактике следует добавить витамин К1 от 1,0 до 2,5 мг. Если необходима срочная коррекция клинических проявлений кровотечения, то дозу витамина К1 следует увеличить до 4 мг.

При клинических признаках «средних» или «больших» кровотечений на фоне приема варфарина, следует полностью отменить препарат, назначить внутривенное введение витамина К1 - 5,0-10 мг (при необходимости его повторить) с внутривенным введением концентратов факторов II, IX, X или свежезамороженную плазму из расчета 15 мл/кг.

Таким образом, антикоагулянты непрямого действия - препараты первого ряда в первичной и вторичной профилактике рецидива или развития повторного ИМ, при пролонгированной профилактике и лечении синдрома «венозного тромбоэмболизма». В настоящее время, в группе препаратов с антагонистическим действием к витамину К (гипокоагуляционный эффект) ведущее место занимает варфарин с быстром началом действия, относительно низкой кумуляцией и минимальными побочными эффектами. Контроль за терапевтическим уровнем гипокоагуляции необходимо осуществлять по данным MHO (оптимальный уровень = 2,0-3,0), что обеспечивает сравнимость и адекватный подбор дозы препарата АНД, избежать осложнений в виде кровотечений различной клинической выраженности.

Инфаркт миокарда. А.М. Шилов

Антикоагулянты – это химические вещества, которые способны изменять вязкость крови , в частности угнетать процессы свертываемости.

В зависимости от группы антикоагулянта, он воздействует на синтез определенных веществ в организме, отвечающих за вязкость крови и её способность к тромбообразованию.

Существуют антикоагулянты прямого и непрямого действия . Антикоагулянты могут быть как в форме таблеток, так в инъекциях и мазях.

Некоторые антикоагулянты способны действовать не только in vivo, то есть непосредственно в организме, но и in vitro – проявлять свои способности в пробирке с кровью.

Антикоагулянты в медицине

Что же такое антикоагулянты в медицине и какое место они занимают?

Антикоагулянт, как лекарство появилось после 20-х годов ХХ века, когда был обнаружен дикумарол, антикоагулянт непрямого действия. С тех пор начались исследования этого вещества и других, имеющих сходный эффект.

Вследствие чего, после определенных клинических исследований, препараты, на основе таких веществ, стали применяться в медицине и носить название антикоагулянты.

Применение антикоагулянтов не предназначается исключительно для лечения пациентов.

Поскольку некоторые антикоагулянты имеют возможность проявлять свое действие in vitro, то их используют в лабораторной диагностики, с целью предотвращения свертывания образцов крови. Антикоагулянты иногда применяются в дератизации.

Действие препаратов группы на организм

В зависимости от группы антикоагулянта его эффект немного разнится.

Прямые антикоагулянты

Основное действие прямых антикоагулянтов заключается в торможении образовании тромбина . Происходит инактивация факторов IXa, Xa, XIa, XIIa, а также каллекреина.

Тормозится активность гиалуронидазы, вместе с тем проницаемость сосудов головного мозга и почек возрастает.

Также вместе с этим снижается уровень холестерина, бета-липопротеинов, повышается активность липопротеиновой липазы, подавляется взаимодействие Т- и Б- лимфоцитов. Многие антикоагулянты прямого действия требуют контроля МНО и других проверок свертываемой возможности крови, во избежание внутренних кровотечений.

Лекарства непрямого действия

Непрямые антикоагулянты имеют свойство тормозить синтез протромбина, проконвертина, кристмас-фактора и стюарт-прауэр-фактора в печени.

Синтез этих факторов зависит от уровня концентрации витамина К1, который имеет способен превращаться в активную форму под воздействием эпоксидредуктазы. Антикоагулянты могут блокировать выработку данного фермента, что влечет за собой снижение выработки вышеуказанных факторов свертываемости.

Классификация антикоагулянтов

Препараты антикоагулянты делятся на две основные подгруппы:

• прямые:
• непрямые.

Их отличие в том, что непрямые антикоагулянты действуют на синтез побочных ферментов регулирующих свертываемость крови, такие препараты эффективны только in vivo. Прямые же антикоагулянты способны воздействовать непосредственно на тромбин и разжижать кровь в любом носителе.

В свою очередь прямые антикоагулянты разделяются на:

• гепарины;
• низкомолекулярные гепарины;
• гирудин;
• натрий гидроцитрат;
• лепирудин и данапароид.

Непрямые антикоагулянты включают в себя такие вещества, как:

• монокумарины;
• индандионы;
• дикумарины.

Они ведут к конкурентному антагонизму с витамином К1. Помимо того, что они нарушают цикл витамина К и подавляют активность эпоксидредуктазы, предполагается также, что они подавляют выработку хинонредуктазы.

Также существуют вещества подобные антикоагулянтам, которые другими механизмами понижают свертываемость крови. Например, цитрат натрия, ацетилсалициловая кислота, салицилат натрия.

непрямые и прямые антикоагулянты классификация

Показания к применению

Антикоагулянты применяются практически во всех случаях, где существует риск образования тромба, при кардиологических заболеваниях и болезнях сосудов конечностей.

В кардиологии назначаются при:

• застойной сердечной недостаточности;
• наличие механических клапанов сердца;
• хронической аневризме;
• артериальная тромбоэмболия;
• пристеночный тромбоз полостей сердца;
• крупноочаговый инфаркт миокарда.

В остальных случаях антикоагулянты предназначены для профилактики тромбообразования:

• послеродовая тромбоэмболия;
• длительное пребывание в постели после операции;
• кровопотеря (свыше 500 мл);
• кахексия,
• предупреждение реокклюзии после ангиопластики.

Что подразумевает под собой и какие методы и способы используются вы можете узнать из нашей статьи.

Если вам прописан препарат Вазобрал, инструкция по применению обязательна к изучению. Все то, что о лекарстве — противопоказания, отзывы, аналоги.

Противопоказания к применению лекарств группы

Перед тем, как начать принимать антикоагулянты больному назначают ряд исследований.

Он должен сдать общий анализ крови, общий анализ мочи, анализ мочи Нечипоренко, анализ кала на скрытую кровь, биохимический анализ крови, а также провести коагулограмму и ультразвуковое исследование почек.

Антикоагулянты противопоказаны при следующих заболеваниях:

• внутримозговая аневризма;
• язвенная болезнь ЖКТ;
• гиповитаминоз витамина К;
• портальная гипертония;
• тромбоцитопения;
• лейкоз;
• злокачественные опухоли;
• почечная или печеночная недостаточность;
• высокий уровень артериального давления (выше 180/100);
• алкоголизм;
• болезнь Крона.

Антикоагулянты прямого действия

Главным представителем прямых антикоагулянтов является гепарин . В своем составе гепарин имеет цепи сульфатированных гликозаминогликанов различных размеров.

Биодоступность гепарина достаточно низкая, для адекватного дозирования препарата. Это в первую очередь зависит от того, что на гепарин взаимодействует с множеством других веществ в организме (макрофаги, белки плазмы, эндотелий).

Поэтому лечение гепарином не исключает возможности образования тромба. Следует также учитывать, что тромб на атеросклеротической бляшке не чувствителен к гепарину.

Существуют также низкомолекулярные гепарины: эноксапарин натрий, дельтапарин натрий, надропарин кальций.

Вместе с тем, что у них отмечается высокий противотромбический эффект из-за высокой биодоступности (99%), такие вещества несут меньшую вероятность возникновения геморроидальных осложнений. Это обусловлено тем, что молекулы низкомолекулярного гепарина не взаимодействуют с фактором Виллебранда.

Ученые пытались воссоздать синтетический гирудин – вещество, которое находится в слюне пиявок и имеет прямой антикоагулянтный эффект, который действует около двух часов.

Но попытки не увенчались успехом. Тем не менее, был создан лепирудин – рекомбинантная производная гирудина.

Данапароид – смесь гликозаминогликанов, которая также имеет антикоагулянтный эффект. Вещество синтезируется из слизистой оболочки кишечника свиньи.

Препараты, представляющие пероральные антикоагулянты и мази прямого действия:

• Гепарин в инъекциях;
• Клеварин;
• Венолайф;
• Ксарелто;
• Клексан;
• Флуксум;
• Венитан Н;
• Тромблесс;
• Фрагмин;
• Долабене.

Непрямые антикоагулянты

Антикоагулянты непрямого действия делятся на три главных типа:

• монокумарины;
• дикумарины;
• индандионы.

Последняя группа на данный момент не применяется в медицине по всему миру, в связи с высокой токсичностью и возникновением серьезных побочных эффектов.

Непрямые препараты антикоагулянты такого типа применяются для уменьшения свертываемости крови в течение длительного времени.

Одна из подгрупп данных препаратов имеет свое действие за счет снижения в печени К-зависимых факторов (антагонисты витамина К). Сюда входят такие факторы как: протромбин II, VII, X и IX. Понижение уровня данных факторов приводит к уменьшению уровня тромбина.

Другая подгруппа непрямых антикоагулянтов обладает свойством снижать образование белков противосвертывающей системы (протеины S и C). Особенность данного метода заключается в том, что воздействие на белок происходит быстрее чем на К-зависимые факторы.

И поэтому данные препараты применяются при необходимости срочного антикоагулирующего эффекта.

Основные представители антикоагулянтов непрямого действия:

• Синкумар;
• Неодикумарин;
• Фениндион;
• Фепромарон;
• Пелентан;
• Аценкумарол;
• Тромбостоп;
• Этил бискумацетат.

Антиагреганты

Это вещества, которые способны уменьшать агрегацию тромбоцитов, участвующих в тромбообразовании. Зачастую применяются совместно с другими препаратами, усиливая и дополняя их эффект. Ярким представителем антиагреганта является ацетилсалициловая кислота (аспирин).

В эту группу также входят противоподагрические и сосудорасширяющие препараты, спазмолитики, и заменитель крови реополиглюкин.

Основные препараты:

Особенности применения

В медицинской практике антиагреганты применяются параллельно с другими антикоагулянтами , например с гепарином.

Для получения желаемого эффекта, дозировку препарата, и сам препарат, выбирают такой, чтобы нивелировать или напротив, усиливать действие другого противосвертывающего препарата.

Начало действия антиагрегантов происходит позже, чем у простых антикоагулянтов, особенно прямого действия. После отмены таких препаратов, они ещё некоторое время не выводятся из организма и продолжают свое действие.

Выводы

Начиная с середины двадцатого века в практической медицине стали использоваться новые вещества, которые могут уменьшить способность крови образовывать тромб.

Все началось, когда в одном поселенье начали умирать коровы от неизвестной болезни, при которой любое ранение скота приводило к его смерти, из-за не останавливающегося кровотечения.

Ученые позже выяснили, что те употребляли вещество – дикумарол. С тех пор и началась эпоха антикоагулянтов. Во время которой были спасены миллионы людей.

В настоящее время продолжаются разработки более универсальных средств, имеющих минимальное количество побочных эффектов и обладающих максимальной результативностью.

Антикоагулянты – это одна из групп лекарственных средств, оказывающих воздействие на свертывающую систему крови, препятствующих образованию в сосудах тромбов. В зависимости от механизма действия данные лекарственные средства принято делить на 2 подгруппы: антикоагулянты прямого и непрямого действия. Ниже мы поговорим о первой группе антикоагулянтов – прямого действия.

Система свертывания крови: основы физиологии

Свертывание крови – это совокупность физиологических и биохимических процессов, направленных на остановку начавшегося ранее кровотечения. Это защитная реакция организма, предупреждающая массивную кровопотерю.

Свертывание крови протекает в 2 этапа:

• первичный гемостаз;
• ферментативное свертывание.

Первичный гемостаз

В этом сложном физиологическом процессе принимают участие 3 структуры: сосудистая стенка, центральная нервная система и тромбоциты. Когда повреждается стенка сосуда и начинается кровотечение, гладкие мышцы, расположенные в ней вокруг места перфорации, сжимаются, и сосуды спазмируются. Природа данного события рефлекторная, то есть оно происходит непроизвольно, после соответствующего сигнала нервной системы.

Следующим этапом является адгезия (прилипание) тромбоцитов к месту повреждения сосудистой стенки и агрегация (склеивание) их между собой. Уже через 2-3 минуты кровотечение прекращается, поскольку место повреждения оказывается закупоренным тромбом. Однако этот тромб еще рыхлый, а плазма крови в месте повреждения все еще жидкая, поэтому при определенных условиях кровотечение может развиться с новой силой. Суть следующей фазы первичного гемостаза состоит в том, что тромбоциты претерпевают ряд метаморфоз, в результате которых из них высвобождаются 3 фактора свертывания крови: взаимодействие их приводит к появлению тромбина и запускает ряд химических реакций – ферментативное свертывание.

Ферментативное свертывание

Когда в области повреждения стенки сосуда появляются следы тромбина, запускается каскад реакций взаимодействия тканевых факторов свертывания с кровяными, появляется очередной фактор – тромбопластин, который взаимодействует с особым веществом протромбином с образованием активного тромбина. Эта реакция происходит также при участии солей кальция.Тромбин взаимодействует фибриногеном и образуется фибрин, который является нерастворимым веществом – нити его выпадают в осадок.

Следующий этап – сжатие, или ретракция, кровяного сгустка, которое достигается путем уплотнения, сжатия его, в результате чего отделяется прозрачная, жидкая сыворотка крови.
И последняя стадия – растворение, или лизис, сформировавшегося ранее тромба. В ходе этого процесса друг с другом взаимодействуют множество веществ, и результатом является появление в крови фермента фибринолизина, разрушающего нити фибрина и превращающего его в фибриноген.
Стоит отметить, что часть веществ, принимающих участие в процессах свертывания, образуется в печени при непосредственном участии витамина К: дефицит этого витамина приводит к нарушениям процессов свертывания.

Показания и противопоказания к применению антикоагулянтов прямого действия

Используют лекарственные средства данной группы в следующих ситуациях:

• для предотвращения образования тромбов или ограничения их локализации при всевозможных хирургических вмешательствах, в частности, на сердце и сосудах;
• в случае прогрессирующей и при остром ;
• при эмболиях и и периферических артерий, глаза, легочных артерий;
• при диссеминированном внутрисосудистом свертывании;
• с целью предупреждения свертывания крови при ряде лабораторных обследований;
• для поддержания сниженной свертываемости крови при проведении или в аппаратах искусственного кровообращения.

У каждого из антикоагулянтов прямого действия имеются свои противопоказания к применению, в основном это:

• геморрагический диатез;
• кровотечения любой локализации;
• повышенная проницаемость сосудов;
• подострый бактериальный ;
• онкологическая патология или ;
• анемии – гипо- и ;
• острая аневризма сердца;
• выраженные и почек;

Рекомендуется соблюдать осторожность при назначении этих препаратов очень истощенным пациентам, в период беременности, в первые 3-8 суток после родов или хирургических вмешательств, в случае высокого артериального давления.

Классификация антикоагулянтов прямого действия

В зависимости от особенностей структуры и механизма действия лекарственные средства данной группы делят на 3 подгруппы:

• препараты нефракционированного гепарина (Гепарин);
• препараты низкомолекулярного гепарина (Надропарин, Эноксапарин, Далтепарин и другие);
• гепариноиды (Сулодексид, Пентосан полисульфат);
• прямые ингибиторы тромбина – препараты гирудина.

Препараты нефракционированного гепарина

Основным представителем лекарственных средств этого класса является непосредственно Гепарин.
Антитромботический эффект данного препарата заключается в способности его цепей угнетать главный фермент свертывания крови, тромбин. Гепарин связывается с коферментом – антитромбином III , в результате чего последний активнее связывается с группой плазменных факторов свертывания крови, снижая их активность. При введении гепарина в большой дозировке, он к тому же угнетает процессы превращения фибриногена в фибрин.

Кроме указанных выше, данное вещество обладает рядом других эффектов:

• замедляет агрегацию и адгезию тромбоцитов, лейкоцитов и эритроцитов;
• снижает степень проницаемости сосудов;
• улучшает кровообращение по смежным сосудам, коллатералям;
• уменьшает спазм сосудистой стенки.

Выпускается гепарин в форме раствора для инъекций (в 1 мл раствора содержится 5000 ЕД действующего вещества), а так же в виде гелей и мазей, для местного применения.

Вводят гепарин подкожно, внутримышечно и внутривенно.

Действует препарат быстро, но, к сожалению, относительно кратковременно – при однократном внутривенном введении действовать он начинает практически сразу и продолжается эффект в течение 4-5 часов. При введении в мышцу эффект развивается через полчаса и продолжается до 6 часов, при подкожном же – через 45-60 минут и до 8 часов соответственно.

Часто назначают гепарин не самостоятельно, а в комбинации с фибринолитиками и антиагрегантами.
Дозировки индивидуальны и зависят от характера и степени тяжести заболевания, а также от его клинических проявлений и лабораторных показателей.

Действие гепарина необходимо контролировать путем определения АЧТВ – активированного частичного тромбопластинового времени – хотя бы 1 раз в 2 дня на протяжении первой недели терапии, а затем реже – 1 раз в 3 дня.

Поскольку на фоне введения данного лекарственного средства возможно развитие геморрагического синдрома, вводить его следует только в условиях стационара под постоянным контролем медицинского персонала.
Помимо геморрагий гепарин может спровоцировать развитие , тромбоцитопении, гиперальдостеронизма, гиперкалиемии и .

Препаратами гепарина для местного применения являются Лиотон, Линовен, Тромбофоб и другие. Используются они для профилактики, а также в комплексном лечении хронической венозной недостаточности: предупреждают образование в подкожных венах нижних конечностей тромбов, а также уменьшают , устраняют тяжесть в них и снижают выраженность болевого синдрома.

Препараты низкомолекулярного гепарина

Это лекарственные средства нового поколения, обладающие свойствами гепарина, но имеющие ряд выгодных особенностей. Путем инактивации фактора Ха они в большей степени снижают риск образования тромбов, при этом антикоагулянтная их активность выражена в меньшей степени, а значит, менее вероятно, что возникнут геморрагии. К тому же, всасываются низкомолекулярные гепарины лучше, а действуют дольше, то есть для достижения эффекта необходима меньшая доза препарата и меньшая кратность введений его. Кроме того, и тромбоцитопению они вызывают лишь в исключительных случаях, крайне редко.

Основными представителями низкомолекулярных гепаринов являются Дальтепарин, Эноксапарин, Надропарин, Бемипарин. Рассмотрим каждый из них подробнее.

Дальтепарин (Фрагмин)

Свертывание крови тормозит незначительно. Подавляет агрегацию, на адгезию практически не влияет. Кроме того, в определенной степени обладает иммунодепрессивными и противовоспалительными свойствами.

Препарат вводят в вену или подкожно. Внутримышечно вводить запрещено. Дозируется по схеме, в зависимости от заболевания и тяжести состояния больного. При применении дальтепарина возможно снижение уровня тромбоцитов в крови, развитие геморрагий, а также местных и общих аллергических реакций.
Противопоказания аналогичны таковым других препаратов группы антикоагулянтов прямого действия (перечислены выше).

Эноксапарин (Клексан, Новопарин, Фленокс)

Быстро и полностью всасывается в кровь при подкожном введении. Максимальная концентрация отмечается через 3-5 часов. Период полувыведения равен более, чем 2-м суток. Выводится с мочой.

Выпускается в форме раствора для инъекций. Вводится, как правило, подкожно в область брюшной стенки. Вводимая доза зависит от заболевания.
Побочные эффекты стандартные.
Не следует применять этот препарат больным, склонным к бронхоспазму.

Надропарин (Фраксипарин)

Помимо прямого антикоагулянтного действия, обладает еще и иммуносупрессивными, а также противовоспалительными свойствами. Кроме того, снижает уровень β-липопротеидов и холестерина в крови.
При подкожном введении всасывается почти полностью, максимальная концентрация препарата в крови отмечается через 4-6 часов, период полувыведения составляет 3,5 часа при первичном и 8-10 часов при повторном введении надропарина.

Как правило, вводят в клетчатку живота: подкожно. Кратность введения составляет 1-2 раза в сутки. В ряде случаев применяется внутривенный путь введения, под контролем показателей свертывания крови.
Дозировки назначают в зависимости от патологии.
Побочные эффекты и противопоказания аналогичны таковым других препаратов данной группы.

Бемипарин (Цибор)

Оказывает выраженный антикоагулянтный и умеренный геморрагический эффект.

При подкожном введении препарат быстро и полностью всасывается в кровь, где максимальная его концентрация отмечается через 2-3 часа. Период полувыведения препарата равен 5-6 часам. Относительно способа выведения на сегодняшний день информации нет.

Форма выпуска – раствор для инъекций. Путь введения – подкожный.
Дозировки и длительность терапии зависят от степени тяжести заболевания.
Побочные эффекты и противопоказания перечислены выше.

Гепариноиды

Это группа мукополисахаридов полусинтетического происхождения, обладающих свойствами гепарина.
Препараты этого класса действует исключительно на фактор Ха, независимо от ангиотензина III. Оказывают антикоагулянтное, фибринолитическое и гиполипидемическое действие.

Применяются, как правило, для лечения пациентов с ангиопатиями, вызванными повышенным уровнем глюкозы в крови: при . Кроме того, применяются с целью профилактики тромбообразования во время гемодиализа и при проведении хирургических операций. Также их используют при острых, подострых и хронических заболеваниях атеросклеротической, тромботической и тромбоэмболической природы. Усиливают антиангинальный эффект терапии больных со стенокардией (то есть уменьшают выраженность болей). Основными представителями данной группы лекарственных средств являются сулодексин и пентосан полисульфат.

Сулодексин (Вессел Дуэ Ф)

Выпускается в форме капсул и раствора для инъекций. Рекомендовано вводить в течение 2-3 недель внутримышечно, затем принимать внутрь еще в течение 30-40 дней. Курс лечения – 2 раза в год и чаще.
На фоне приема препарата возможны , рвота, боли в области желудка, гематомы в месте инъекции, аллергические реакции.
Противопоказания – общие для препаратов гепарина.

Пентосан Полисульфат

Форма выпуска – таблетки, покрытые оболочкой, и раствор для инъекций.
Путь введения и дозировки варьируются в зависимости от особенностей заболевания.
При приеме внутрь всасывается в малом количестве: биодоступность его составляет лишь 10%, в случае подкожного или внутримышечного введения биодоступность стремится к 100%. Максимальная концентрация в крови отмечается через 1-2 часа после приема внутрь, период полувыведения равен суткам и более.
В остальном препарат сходен с другими препаратами группы антикоагулянтов.

Препараты гирудина

Вещество, секретируемое слюнными железами пиявки – гирудин – сходно с препаратами гепарина обладает антитромботическими свойствами. Механизм действия его заключается в связывании непосредственно с тромбином и необратимое ингибировании его. Оказывает частичное воздействие и на другие факторы свертывания крови.

Не так давно были разработаны препараты на основе гирудина – Пиявит, Реваск, Гиролог, Аргатробан, однако широкого применения они не получили, поэтому клинического опыта по их применению на сегодняшний день не накопилось.

Хотим отдельно сказать о двух относительно новых препаратах, обладающих антикоагулянтным действием – это фондапаринукс и ривароксабан.

Фондапаринукс (Арикстра)

Данное лекарственное средство оказывает антитромботическое действие путем избирательного угнетения фактора Ха. Попадая в организм, фондапаринукс связывается с антитромбином III и в несколько сотен раз усиливает нейтрализацию им фактора Ха. В результате этого процесс коагуляции прерывается, тромбин не образуется, следовательно, тромбы формироваться не могут.

Быстро и полностью всасывается после подкожного введения. После однократного введения препарата максимальная концентрация его в крови отмечается через 2,5 часа. В крови связывается с антитромбином II, что и обусловливает его эффект.

Выводится преимущественно с мочой в неизмененном виде. Период полувыведения составляет от 17 до 21 часа, в зависимости от возраста пациента.

Выпускается в форме раствора для инъекций.

Путь введения – подкожный или внутривенный. Внутримышечно не применяется.

Дозировка препарата зависит от вида патологии.

Пациентам со сниженной функцией почек необходима коррекция дозы Арикстры в зависимости от клиренса креатинина.

Больным с выраженным снижением функции печени препарат применяют очень осторожно.
Не следует применять одновременно с препаратами, повышающими риск .

Ривароксабан (Ксарелто)

Это лекарственное средство, обладающее высокой избирательностью действия в отношении фактора Ха, угнетающее его активность. Характеризуется высокой биодоступностью (80-100%) при пероральном приеме (то есть хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте при приеме внутрь).

Максимальная концентрация ривароксабана в крови отмечается через 2-4 часа после однократного приема внутрь.

Выводится из организма наполовину с мочой, наполовину с каловыми массами. Период полувыведения составляет от 5-9 до 11-13 часов, в зависимости от возраста больного.

Форма выпуска – таблетки.
Принимают внутрь, независимо от приема пищи. Как и у других антикоагулянтов прямого действия, дозировки препарата варьируются в зависимости от вида заболевания и степени его тяжести.

Не рекомендуется прием ривароксабана пациентам, получающим лечение некоторыми противогрибковыми препаратами или препаратами против , поскольку они могут повышать концентрацию Ксарелто в крови, что может стать причиной кровотечения.

Пациентам с тяжелым нарушением функции почек необходима коррекция дозы ривароксабана.
Женщинам репродуктивного возраста следует надежно предохраняться от беременности в период лечения данным препаратом.

Как видим, современная фармакологическая промышленность предлагает значительный выбор препаратов-антикоагулянтов прямого действия. Ни в коем случае, конечно, нельзя заниматься самолечением, все лекарственные средства, их дозировку и длительность использования определяет только врач, исходя из тяжести недуга, возраста пациента и других значимых факторов.