Дифлюкан применение у детей. Дифлюкан для детей от молочницы и стоматита

Противогрибковый препарат

Действующее вещество

Форма выпуска, состав и упаковка

Капсулы твердые желатиновые, №4, с бирюзовой крышкой и белым корпусом, с маркировкой в виде логотипа "Pfizer" и "FLU-50" черного цвета; содержимое капсул - порошок от белого до бледно-желтого цвета.

Вспомогательные вещества: лактоза - 49.708 мг, крахмал кукурузный - 16.5 мг, кремния диоксид коллоидный - 0.117 мг, магния стеарат - 1.058 мг, натрия лаурилсульфат - 0.117 мг.

Состав оболочки капсул: титана диоксид (E171) - 4.47%, краситель синий патентованный (Е131) - 0.03%, желатин - до 100%.
Состав чернил:

7 шт. - блистеры (1) - пачки картонные.

◊ Капсулы твердые желатиновые, №1, с бирюзовыми крышкой и корпусом, с маркировкой в виде логотипа "Pfizer" и "FLU-150" черного цвета; содержимое капсул - порошок от белого до бледно-желтого цвета.

Вспомогательные вещества: лактоза - 149.123 мг, крахмал кукурузный - 49.5 мг, кремния диоксид коллоидный - 0.352 мг, магния стеарат - 3.173 мг, натрия лаурилсульфат - 0.352 мг.

Состав оболочки капсул: титана диоксид (E171) - 1.47%, краситель синий патентованный (Е131) - 0.03%, желатин - до 100%.
Состав чернил: шеллаковая глазурь - 63%, железа оксид черный (Е172) - 25%, N-бутиловый спирт - 8.995%, промышленный метилированный спирт 74ОР - 2%, лецитин соевый - 1%, противопенный компонент DC1510 - 0.005%.

1 шт. - блистеры (1) - пачки картонные.
4 шт. - блистеры (1) - пачки картонные.
4 шт. - блистеры (3) - пачки картонные.

Порошок для приготовления суспензии для приема внутрь белого или почти белого цвета, свободный от видимых загрязнений.

Вспомогательные вещества: лимонная кислота безводная - 4.2 мг, натрия бензоат - 2.37 мг, камедь ксантановая - 2.03 мг, титана диоксид (Е171) - 1 мг, сахароза - 576.23 мг, кремния диоксид коллоидный безводный - 1 мг, натрия цитрата дигидрат - 3.17 мг, ароматизатор апельсиновый (содержит апельсиновое эфирное масло, мальтодекстрин и воду) - 10 мг.

50 мг - флаконы пластиковые объемом 5 мл (1) в комплекте с мерной ложкой - пачки картонные.

Раствор для в/в введения прозрачный, бесцветный.

Вспомогательные вещества: - 9 мг, вода д/и - до 1 мл.

50 мл - флаконы бесцветного стекла (1) - пачки картонные.
100 мл - флаконы бесцветного стекла (1) - пачки картонные.
200 мл - флаконы бесцветного стекла (1) - пачки картонные.

Фармакологическое действие

Противогрибковый препарат триазольного ряда, является мощным селективным ингибитором синтеза стеролов в клетке грибов.

Показана активность флуконазола in vitro и при клинических инфекциях в отношении большинства следующих микроорганизмов: Candida albicans, Candida glabrata (многие штаммы умеренно чувствительны), Candida parapsilosis, Candida tropicalis, Cryptococcus neoformans.

Была показана активность флуконазола in vitro в отношении следующих микроорганизмов, однако клиническое значение этого неизвестно: Candida dubliniensis, Candida guilliermondii, Candida kefyr, Candida lusitaniae.

При приеме внутрь и при в/в введении флуконазол проявлял активность на различных моделях грибковых инфекций у животных. Продемонстрирована активность препарата при оппортунистических микозах, в т.ч. вызванных Candida spp. (включая генерализованный кандидоз у животных со сниженным иммунитетом), Cryptococcus neoformans (включая внутричерепные инфекции), Microsporum spp. и Trychoptyton spp. Установлена также активность флуконазола на моделях эндемических микозов у животных, включая инфекции, вызванные Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis (включая внутричерепные инфекции) и Histoplasma capsulatum у животных с нормальным и со сниженным иммунитетом.

Флуконазол обладает высокой специфичностью в отношении грибковых ферментов, зависимых от цитохрома P450. Терапия флуконазолом по 50 мг/сут в течение до 28 суток не влияет на концентрацию тестостерона в у мужчин или концентрацию стероидов у женщин детородного возраста. Флуконазол в дозе 200-400 мг/сут не оказывал клинически значимого влияния на уровни эндогенных стероидов и их реакцию на стимуляцию АКТГ у здоровых мужчин-добровольцев.

Механизмы развития резистентности к флуконазолу

Резистентность к флуконазолу может развиться в следующих случаях: качественное или количественное изменение фермента, являющегося мишенью для флуконазола (ланостерил 14-α-деметилазы), уменьшение доступа к мишени флуконазола или комбинация этих механизмов.

Точечные мутации в гене ERG11, кодирующем фермент-мишень, приводят к видоизменению мишени и снижению аффинности к азолам. Увеличение экспрессии гена ERG11 приводит к продукции высоких концентраций фермента-мишени, что создает потребность в увеличении концентрации флуконазола во внутриклеточной жидкости для подавления всех молекул фермента в клетке.

Второй значительный механизм резистентности заключается в активном выведении флуконазола из внутриклеточного пространства посредством активации двух типов транспортеров, участвующих в активном выведении (эффлюксе) препаратов из грибковой клетки. К таким транспортерам относится главный посредник, кодируемый генами MDR (множественной лекарственной устойчивости), и суперсемейство АТФ-связывающей кассеты транспортеров, кодируемое генами CDR (генами резистентности грибов Candida spp. к азоловым антимикотикам).

Гиперэкспрессия гена MDR приводит к резистентности к флуконазолу, в то же время гиперэкспрессия генов CDR может приводить к резистентности к различным азолам.

Резистентность к Candida glabrata обычно опосредована гиперэкспрессией гена CDR, что приводит к резистентности ко многим азолам. Для тех штаммов, у которых МИК определяется как промежуточная (16-32 мкг/мл) рекомендуется применять максимальные дозы флуконазола.

Candida krusei следует рассматривать как возбудитель, резистентный к флуконазолу. Механизм резистентности связан со сниженной чувствительностью фермента-мишени к ингибирующему воздействию флуконазола.

Фармакокинетика

Фармакокинетика флуконазола сходна при в/в введении и при приеме внутрь.

Всасывание

После приема внутрь флуконазол хорошо абсорбируется, его уровни в плазме крови (и общая биодоступность) превышают 90% от уровней флуконазола в плазме крови при в/в введении. Одновременный прием пищи не влияет на абсорбцию при приеме внутрь. C max достигается через 0.5-1.5 ч после приема флуконазола натощак. Концентрация в плазме крови пропорциональна дозе.

Распределение

90% C ss достигается к 4-5-му дню после начала терапии (при многократном приеме 1 раз/сут).

Введение ударной дозы (в 1-й день), в 2 раза превышающей среднюю суточную дозу, позволяет достичь C ss 90% ко 2-му дню.

V d приближается к общему содержанию воды в организме. Связывание с белками плазмы крови низкое (11-12%).

Флуконазол хорошо проникает во все жидкости организма. Уровни флуконазола в слюне и мокроте сходны с его концентрациями в плазме крови.

У больных грибковым менингитом уровни флуконазола в спинномозговой жидкости составляют около 80% от его уровней в плазме крови.

В роговом слое, эпидермисе, дерме и потовой жидкости достигаются высокие концентрации, которые превышают сывороточные. Флуконазол накапливается в роговом слое. При приеме в дозе 50 мг 1 раз/сут концентрация флуконазола через 12 дней составила 73 мкг/г, а через 7 дней после прекращения лечения - только 5.8 мкг/г. При применении в дозе 150 мг 1 раз/нед. концентрация флуконазола в роговом слое на 7-й день составляла 23.4 мкг/г, а через 7 дней после приема второй дозы – 7.1 мкг/г.

Концентрация флуконазола в ногтях после 4-месячного применения в дозе 150 мг 1 раз/нед. составила 4.05 мкг/г в здоровых и 1.8 мкг/г в пораженных ногтях; через 6 мес после завершения терапии флуконазол по-прежнему определялся в ногтях.

При сравнении концентраций в слюне и плазме крови после однократного приема флуконазола в дозе 100 мг в форме капсулы и суспензии для приема внутрь (полоскание и сохранение во рту в течение 2 мин и проглатывание) установлено, что C max флуконазола в слюне после приема суспензии наблюдалась через 5 мин и в 182 раза превышала C max в слюне после приема капсулы (достигалась через 4 ч). Примерно через 4 ч концентрации флуконазола в слюне были одинаковыми. Средняя AUC 0-96 в слюне была значительно выше при приеме суспензии, чем капсулы. Существенных различий скорости выведения из слюны или показателей фармакокинетики в плазме крови при применении флуконазола в виде двух форм выпуска не выявлено.

Метаболизм и выведение

Флуконазол выводится, в основном, почками; примерно 80% введенной дозы обнаруживают в моче в неизмененном виде. Клиренс флуконазола пропорционален КК. Циркулирующие метаболиты не обнаружены.

T 1/2 из плазмы составляет около 30 ч. Длительный T 1/2 из плазмы позволяет принимать флуконазол однократно при вагинальном кандидозе и 1 раз/сут или 1 раз/нед. при других показаниях.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Таблица. Фармакокинетические параметры флуконазола у детей

* - показатель, отмеченный в последний день.

Недоношенным детям (около 28 недель развития) флуконазол вводили в/в в дозе 6 мг/кг каждый 3-й день до введения максимум 5 доз в то время, пока дети оставались в ОИТ. Средний T 1/2 составил 74 ч (в пределах 44-185 ч) в 1-й день, с уменьшением на 7-й день в среднем до 53 ч (в пределах 30-131 ч) и на 13-й день в среднем до 47 ч (в пределах 27-68 ч).

Значения AUC составляли 271 мкг×ч/мл (в пределах 173-385 мкг×ч/мл) в 1-й день, затем увеличивались до 490 мкг×ч/мл (в пределах 292-734 мкг×ч/мл) на 7-й день и снизились в среднем до 360 мкг×ч/мл (в пределах 167-566 мкг×ч/мл) к 13-му дню.

V d составил 1183 мл/кг (в пределах 1070-1470 мл/кг) в 1-й день, затем увеличился в среднем до 1184 мл/кг (в пределах 510-2130 мл/кг) на 7-й день и до 1328 мл/кг (в пределах 1040-1680 мл/кг) на 13-й день.

У пациентов пожилого возраста (65 лет и старше) при однократном применении флуконазола в дозе 50 мг внутрь (в некоторых случаях с одновременным применением диуретика) установлено, что C max достигалась через 1.3 ч после приема и составляла 1.54 мкг/мл, средние значения AUC 76.4±20.3 мкг×ч/мл, средний T 1/2 составлял 46.2 ч.

Значения этих фармакокинетических параметров выше, чем у молодых пациентов. Одновременное применение диуретиков не вызывало выраженного изменения AUC и C max . КК (74 мл/мин), процент препарата, выводимого с мочой в неизмененном виде (0-24 ч, 22%) и почечный клиренс флуконазола (0.124 мл/мин/кг) у пожилых пациентов ниже по сравнению с молодыми. Более высокие значения фармакокинетических параметров у пожилых пациентов, принимающих флуконазол, вероятно, связаны с пониженной почечной функцией, характерной для пожилого возраста.

Показания

— криптококкоз, включая криптококковый менингит и инфекции другой локализации (например, легких, кожи), в т.ч. у больных с нормальным иммунным ответом и у больных СПИД, реципиентов пересаженных органов и больных с другими формами иммунодефицита; поддерживающая терапия с целью профилактики рецидивов криптококкоза у больных СПИД;

— генерализованный кандидоз, включая кандидемию, диссеминированный кандидоз и другие формы инвазивной кандидозной инфекции, такие как инфекции брюшины, эндокарда, глаз, дыхательных и мочевых путей, в т.ч. у больных со злокачественными опухолями, находящихся в ОИТ и получающих цитотоксические или иммуносупрессивные средства, а также у больных с другими факторами, предрасполагающими к развитию кандидоза;

— кандидоз слизистых оболочек, включая слизистые оболочки полости рта и глотки, пищевода, неинвазивные бронхолегочные инфекции, кандидурия, кожно-слизистый и хронический атрофический кандидоз полости рта (связанный с ношением зубных протезов), в т.ч. у больных с нормальной и подавленной иммунной функцией; профилактика рецидива орофарингеального кандидоза у больных СПИД;

— генитальный кандидоз; острый или рецидивирующий вагинальный кандидоз; профилактика с целью уменьшения частоты рецидивов вагинального кандидоза (3 и более эпизодов в год); кандидозный баланит;

— профилактика грибковых инфекций у больных со злокачественными опухолями, предрасположенных к развитию таких инфекций в результате цитотоксической химиотерапии или лучевой терапии;

— микозы кожи, включая микозы стоп, тела, паховой области, отрубевидный лишай, онихомикозы и кожные кандидозные инфекции;

— глубокие эндемические микозы у больных с нормальным иммунитетом, кокцидиоидомикоз, паракокцидиоидомикоз, споротрихоз и гистоплазмоз.

Противопоказания

— одновременное применение терфенадина во время многократного применения флуконазола в дозе 400 мг/сут и более;

— одновременное применение с препаратами, увеличивающими интервал QT и метаболизирующимися с помощью изофермента CYP3A4, такими как цизаприд, астемизол, пимозид и хинидин;

— дефицит сахаразы/изомальтазы, непереносимость фруктозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция (для порошка для приготовления суспензии);

— непереносимость галактозы, лактазная недостаточность и нарушение всасывания глюкозы/галактозы (для капсул);

— детский возраст до 3 лет (для капсул);

— повышенная чувствительность к флуконазолу, другим компонентам препарата или азольным веществам со сходной с флуконазолом структурой.

С осторожностью назначают препарат при нарушениях показателей функции печени, при нарушении функции почек, при появлении сыпи на фоне применения флуконазола у больных с поверхностной грибковой инфекцией и инвазивными/системными грибковыми инфекциями, при одновременном применении терфенадина и флуконазола в дозе менее 400 мг/сут, при потенциально проаритмических состояниях у больных с множественными факторами риска (органические заболевания сердца, нарушения электролитного баланса и способствующая развитию подобных нарушений сопутствующая терапия).

Дозировка

Лечение можно начинать до получения результатов посева и других лабораторных исследований. Однако терапию необходимо изменить соответствующим образом, когда результаты этих исследований станут известными.

Суточная доза флуконазола зависит от характера и тяжести грибковой инфекции. При вагинальном кандидозе в большинстве случаев эффективен однократный прием препарата. При инфекциях, требующих повторного приема противогрибкового препарата, лечение следует продолжать до исчезновения клинических или лабораторных признаков грибковой инфекции. Больным СПИД и криптококковым менингитом или рецидивирующим орофарингеальным кандидозом для профилактики рецидива инфекции обычно необходима поддерживающая терапия.

Взрослым при криптококковом менингите и криптококковых инфекциях другой локализации в первый день назначают в среднем 400 мг, а затем продолжают лечение в дозе 200-400 мг 1 раз/сут. Длительность лечения криптококковых инфекций зависит от наличия клинического и микологического эффекта; при криптококковом менингите лечение обычно продолжают по крайней мере 6-8 недель.

Для профилактики рецидива криптококкового менингита у больных СПИД после завершения полного курса первичного лечения терапию флуконазолом в дозе 200 мг/сут можно продолжать в течение очень длительного срока.

При кандидемии, диссеминированном кандидозе и других инвазивных кандидозных инфекциях доза составляет в среднем 400 мг в первые сутки, а затем по 200 мг/сут. В зависимости от выраженности клинического эффекта доза может быть увеличена до 400 мг/сут. Длительность терапии зависит от клинической эффективности.

При орофарингеальном кандидозе препарат назначают в среднем по 50-100 мг 1 раз/сут на 7-14 дней. При необходимости, у больных с выраженным снижением иммунитета, лечение можно продолжать в течение более длительного времени. При атрофическом кандидозе полости рта, связанном с ношением зубных протезов, препарат назначают в средней дозе 50 мг 1 раз/сут в течение 14 дней в сочетании с местными антисептическими средствами для обработки протеза.

При других кандидозных инфекциях слизистых оболочек (за исключением генитального кандидоза), например эзофагите, неинвазивных бронхолегочных инфекциях, кандидурии, кандидозе кожи и слизистых оболочек, эффективная доза составляет в среднем 50-100 мг/сут при длительности лечения 14-30 дней.

Для профилактики рецидивов орофарингеального кандидоза у больных СПИД после завершения полного курса первичной терапии флуконазол может быть назначен по 150 мг 1 раз/нед.

При вагинальном кандидозе флуконазол принимают однократно внутрь в дозе 150 мг.

Для снижения частоты рецидивов вагинального кандидоза препарат можно применить в дозе 150 мг 1 раз/мес. Длительность терапии определяют индивидуально; она варьирует от 4 до 12 мес. Некоторым больным может потребоваться более частое применение. Применение препарата в однократной дозе у детей в возрасте до 18 лет и пациентов старше 60 лет без назначения врача не рекомендуется.

При баланите, вызванном Candida spp. , флуконазол назначают однократно в дозе 150 мг внутрь.

Для профилактики кандидоза рекомендуемая доза флуконазола составляет 50-400 мг 1 раз/сут в зависимости от степени риска развития грибковой инфекции. При наличии высокого риска генерализованной инфекции, например у больных с выраженной или длительно сохраняющейся нейтропенией, рекомендуемая доза составляет 400 мг 1 раз/сут. Дифлюкан назначают за несколько дней до ожидаемого развития нейтропении и после увеличения числа нейтрофилов более 1000/мкл лечение продолжают еще в течение 7 сут.

При инфекциях кожи , включая микозы стоп, гладкой кожи, паховой области и кандидозных инфекциях , рекомендуемая доза составляет 150 мг 1 раз/нед. или 50 мг 1 раз/сут. Длительность терапии в обычных случаях составляет 2-4 нед., однако при микозах стоп может потребоваться более длительная терапия (до 6 нед.).

При отрубевидном лишае рекомендуемая доза составляет 300 мг 1 раз/нед. в течение 2 недель; некоторым больным требуется третья доза 300 мг/нед., в то время как для некоторых больных оказывается достаточным однократный прием препарата в дозе 300-400 мг. Альтернативной схемой лечения является применение препарата по 50 мг 1 раз/сут в течение 2-4 нед.

При онихомикозе рекомендуемая доза составляет 150 мг 1 раз/нед. Лечение следует продолжать до замещения инфицированного ногтя (вырастания неинфицированного ногтя). Для повторного роста ногтей на пальцах рук и стоп обычно требуется 3-6 мес и 6-12 мес соответственно. Однако скорость роста может варьировать в широких пределах у разных людей, а также в зависимости от возраста. После успешного лечения длительно сохранявшихся хронических инфекций иногда наблюдается изменение формы ногтей.

При глубоких эндемических микозах может потребоваться применение препарата в дозе 200-400 мг/сут в течение до 2 лет. Длительность терапии определяют индивидуально; она составляет при кокцидиоидомикозе - 11-24 мес, при паракокцидиоидомикозе - 2-17 мес, при споротрихозе - 1-16 мес и при гистоплазмозе - 3-17 мес.

У детей , как и при сходных инфекциях у взрослых, длительность лечения зависит от клинического и микологического эффекта. Суточная доза для детей не должна превышать таковую для взрослых. Дифлюкан применяют ежедневно 1 раз/сут.

При кандидозе слизистых оболочек рекомендуемая доза препарата Дифлюкан составляет 3 мг/кг/сут. В первый день может быть назначена ударная доза 6 мг/кг с целью более быстрого достижения постоянных равновесных концентраций.

Для лечения генерализованного кандидоза и криптококковой инфекции рекомендуемая доза составляет 6-12 мг/кг/сут в зависимости от тяжести заболевания.

Для подавления рецидива криптококкового менингита у детей больных СПИД рекомендованная доза препарата Дифлюкан составляет 6 мг/кг/сут.

Для профилактики грибковых инфекций у больных со сниженным иммунитетом , у которых риск развития инфекции связан с нейтропенией, развивающейся в результате цитотоксической химиотерапии или лучевой терапии, препарат назначают по 3-12 мг/кг/сут в зависимости от выраженности и длительности сохранения индуцированной нейтропении.

При применении препарата у следует иметь в виду, что у новорожденных флуконазол выводится медленно.

В первые 2 недели жизни препарат назначают в той же дозе (в мг/кг), что и детям более старшего возраста, но с интервалом 72 ч.

Детям в возрасте 3 и 4 недель жизни ту же дозу вводят с интервалом 48 ч.

У пациентов пожилого возраста при отсутствии признаков почечной недостаточности препарат назначают в средней дозе. Пожилым пациентам с почечной недостаточностью (КК<50 мл/мин)

Флуконазол выводится в основном с мочой в неизмененном виде. При однократном приеме изменение дозы не требуется. У пациентов (включая детей) с нарушениями функции почек при многократном применении препарата следует первоначально ввести ударную дозу от 50 мг до 400 мг, после этого суточную дозу (в зависимости от показаний) определяют по следующей таблице.

Пациенты, находящиеся на регулярном диализе должны получать 100% рекомендуемой дозы после каждого сеанса диализа. В день, когда диализ не проводится, пациенты должны получать уменьшенную (в зависимости от КК) дозу препарата.

Имеются ограниченные данные о применении флуконазола у пациентов с недостаточностью функции печени . В связи с этим, при применении препарата Дифлюкан у данной категории пациентов следует соблюдать осторожность.

Правила использования препарата

Флуконазол можно принимать внутрь (в форме капсул и суспензии) или вводить в/в (в форме раствора для в/в введения) путем инфузии со скоростью не более 10 мл/мин; выбор пути введения зависит от клинического состояния больного. При переводе пациента с в/в введения на прием препарата внутрь или наоборот изменения суточной дозы не требуется.

Капсулы следует проглатывать целиком.

При приготовлении суспензии для приема внутрь к содержимому одного флакона следует добавить 24 мл воды и тщательно взболтать. Перед каждым применением суспензию следует взбалтывать.

Раствор препарата для в/в введения содержит 0.9% раствор натрия хлорида; в каждых 200 мг (флакон на 100 мл) содержится по 15 ммоль Na + и Cl - . Поэтому у больных, которым требуется ограничение потребления натрия или жидкости, необходимо учитывать скорость введения жидкости.

Побочные действия

Наиболее часто встречались побочные эффекты, которые были зарегистрированы в клинических и постмаркетинговых (*) исследованиях препарата Дифлюкан.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение*, судороги*, изменение вкуса*, парестезия, бессонница, сонливость, тремор.

Со стороны пищеварительной системы: боль в животе, диарея, метеоризм, тошнота, диспепсия*, рвота*, сухость слизистой оболочки полости рта, запор, гепатотоксичность (в некоторых случаях с летальным исходом), повышение концентрации билирубина, сывороточной активности АЛТ и АСТ, ЩФ, нарушение функции печени*, гепатит*, гепатоцеллюлярный некроз*, желтуха*, холестаз, гепатоцеллюлярное повреждение.

Со стороны сердечно-сосудистой системы*: увеличение интервала QT на ЭКГ, аритмия, в т.ч. желудочковая тахисистолическая типа "пируэт".

Со стороны кожных покровов: сыпь, алопеция*, эксфолиативные кожные заболевания*, включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, острый генерализованный экзантематозный пустулез, повышенное потоотделение, лекарственная сыпь.

Со стороны системы кроветворения*: лейкопения, включая нейтропению и агранулоцитоз, тромбоцитопения, анемия.

Со стороны обмена веществ*: повышение уровня холестерина и триглицеридов в плазме, гипокалиемия.

Со стороны костно-мышечной системы: миалгия.

Аллергические реакции*: анафилактические реакции (включая ангионевротический отек, отек лица, крапивница, зуд).

Прочие: слабость, астения, повышенная утомляемость, лихорадка, вертиго.

У некоторых больных, особенно с серьезными заболеваниями (СПИД, злокачественные новообразования), при лечении препаратом Дифлюкан и сходными препаратами наблюдались изменения показателей крови, функции почек и печени, однако клиническое значение этих изменений и их связь с лечением не установлены.

Переносимость препарата обычно очень хорошая.

Передозировка

В одном из случаев передозировки флуконазола у 42-летнего больного, инфицированного ВИЧ, после приема 8200 мг флуконазола появились галлюцинации и параноидальное поведение. Больной был госпитализирован, его состояние нормализовалось в течение 48 ч.

Лечение: в случае передозировки проводится симптоматическая терапия (в т.ч. поддерживающие меры и промывание желудка).

Флуконазол выводится в основном с мочой, поэтому форсированный диурез, вероятно, может ускорить его выведение. Сеанс гемодиализа длительностью 3 ч снижает уровень флуконазола в плазме примерно на 50%.

Лекарственное взаимодействие

Однократный или многократный прием флуконазола в дозе 50 мг не влияет на метаболизм феназона (антипирина) при их одновременном приеме.

Одновременное применение флуконазола со следующими препаратами противопоказано

Цизаприд: при одновременном применении флуконазола и цизаприда возможны нежелательные реакции со стороны сердца, в т.ч. желудочковая тахисистолическая аритмия типа "пируэт". Применение флуконазола в дозе 200 мг 1 раз/сут и цизаприда в дозе 20 мг 4 раза/сут приводит к выраженному увеличению плазменных концентраций цизаприда и увеличению интервала QT на ЭКГ. Одновременный прием цизаприда и флуконазола противопоказан.

Терфенадин: при одновременном применении азольных противогрибковых средств и терфенадина возможно возникновение серьезных аритмий в результате увеличения интервала QT. При приеме флуконазола в дозе 200 мг/сут увеличения интервала QT не установлено, однако применение флуконазола в дозах 400 мг/сут и выше вызывает значительное увеличение концентрации терфенадина в плазме крови. Одновременный прием флуконазола в дозах 400 мг/сут и более с терфенадином противопоказан. Лечение флуконазолом в дозах менее 400 мг/сут в сочетании с терфенадином следует проводить под тщательным контролем.

Астемизол: одновременное применение флуконазола с астемизолом или другими препаратами, метаболизм которых осуществляется изоферменатами системы цитохрома Р450, может сопровождаться повышением сывороточных концентраций этих средств. При повышении концентрации астемизола в плазме крови возможно удлинение интервала QT и в некоторых случаях развитие желудочковой тахисистолической аритмии "пируэт". Одновременное применение астемизола и флуконазола противопоказано.

Пимозид: несмотря на то, что не проводилось соответствующих исследований in vitro или in vivo, одновременное применение флуконазола и пимозида может приводить к угнетению метаболизма пимозида. В свою очередь повышение плазменных концентраций пимозида может приводить к удлинению интервала QT и в некоторых случаях к развитию желудочковой тахисистолической аритмии типа "пируэт". Одновременное применение пимозида и флуконазола противопоказано.

Хинидин: несмотря на то, что не проводилось соответствующих исследований in vitro или in vivo, одновременное применение флуконазола и хинидина может также приводить к угнетению метаболизма хинидина. Применение хинидина связано с удлинением интервала QT и в некоторых случаях с развитием желудочковой тахисистолической аритмии типа "пируэт".
Одновременное применение хинидина и флуконазола противопоказано.

Эритромицин: одновременное применение флуконазола и эритромицина потенциально приводит к повышенному риску развития кардиотоксичности (удлинение интервала QT, желудочковая аритмия типа "пируэт") и, вследствие этого, внезапной сердечной смерти. Одновременное применение флуконазола и эритромицина противопоказано.

Следует соблюдать осторожность и, возможно, корректировать дозы при одновременном применении следующих препаратов и флуконазола

Препараты, влияющие на флуконазол

Гидрохлоротиазид: многократное применение гидрохлоротиазида одновременно с флуконазолом приводит к увеличению концентрации флуконазола в плазме крови на 40%. Эффект такой степени выраженности не требует изменения режима дозирования флуконазола у больных, получающих одновременно диуретики, однако врачу следует это учитывать.

Рифампицин: одновременное применение флуконазола и рифампицина приводит к уменьшению AUC на 25% и уменьшению T 1/2 флуконазола на 20%. У больных, одновременно принимающих рифампицин, необходимо учитывать целесообразность увеличения дозы флуконазола.

Препараты, на которые влияет флуконазол

Флуконазол является мощным ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP2C19 и умеренным ингибитором изофермента CYP3A4. Кроме того, помимо перечисленных далее эффектов, существует риск повышения в плазме крови концентраций
и других лекарственных средств, метаболизируемых изоферментами CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4 при одновременном приеме с флуконазолом. В связи с этим следует соблюдать осторожность при одновременном применении перечисленных препаратов, а при необходимости - подобных комбинаций. Пациенты должны находиться под тщательным медицинским наблюдением. Следует учитывать, что ингибирующий эффект флуконазола сохраняется в течение 4-5 дней после отмены препарата в связи с длительным T 1/2 .

Алфентанил: отмечается уменьшение клиренса и V d , увеличение T 1/2 алфентанила. Возможно, это связано с ингибированием изофермента CYP3A4 флуконазолом. Может потребоваться коррекция дозы алфентанила.

Амитриптилин, нортриптилин: увеличение эффекта. Концентрацию 5-нортриптилина и/или S-амитриптилина можно определить в начале комбинированной терапии с флуконазолом и через неделю после начала. При необходимости следует корректировать дозу амитриптилина/нортриптилина.

: в исследованиях на мышах (в т.ч. с иммуносупрессией) были отмечены следующие результаты: небольшой аддитивный противогрибковый эффект при системной инфекции, вызванной Сandida albicans, отсутствие взаимодействия при внутричерепной инфекции, вызванной Cryptococcus neoformans и антагонизм при системной инфекции, вызванной A. fumigatus. Клиническое значение данных результатов не ясно.

Антикоагулянты: как и другие противогрибковые средства - производные азола, флуконазол при одновременном применении с варфарином увеличивает протромбиновое время (на 12%), в связи с чем возможно развитие кровотечений (гематомы, кровотечения из носа и ЖКТ, гематурия, мелена). У пациентов, получающих кумариновые антикоагулянты, необходимо постоянно контролировать протромбиновое время. Также следует оценить целесообразность коррекции дозы варфарина.

Азитромицин: при одновременном применении внутрь флуконазола в однократной дозе 800 мг с азитромицином в однократной дозе 1200 мг выраженного фармакокинетического взаимодействия не установлено.

Бензодиазепины (короткого действия): после приема внутрь мидазолама флуконазол существенно увеличивает концентрацию мидазолама и психомоторные эффекты, причем это влияние более выражено после приема флуконазола внутрь, чем при его применении в/в. При необходимости сопутствующей терапии бензодиазепинами пациентов, принимающих флуконазол, следует наблюдать с целью оценки целесообразности соответствующего снижения дозы бензодиазепина.

При одновременном приеме триазолама в однократной дозе флуконазол увеличивает AUC триазолама приблизительно на 50%, С mах - на 25-32% и T 1/2 на 25-50% вследствие угнетения метаболизма триазолама. Может понадобиться коррекция дозы триазолама.

Карбамазепин: флуконазол угнетает метаболизм карбамазепина и повышает концентрацию карбамазепина в плазме на 30%. Необходимо учитывать риск развития токсичности карбамазепина. Следует оценить необходимость коррекции дозы карбамазепина в зависимости от концентрации/эффекта.

: некоторые антагонисты кальциевых каналов (нифедипин, исрадипин, амлодипин, верапамил и фелодипин) метаболизируются изоферментом CYP3A4. Флуконазол увеличивает системную экспозицию антагонистов кальциевых каналов. Рекомендован контроль развития побочных эффектов.

Циклоспорин: у пациентов с трансплантированной почкой применение флуконазола в дозе 200 мг/сут приводит к медленному повышению концентрации циклоспорина. Однако при многократном приеме флуконазола в дозе 100 мг/сут изменения концентрации циклоспорина у реципиентов костного мозга не наблюдалось. При одновременном применении флуконазола и циклоспорина рекомендуется контролировать концентрацию циклоспорина в крови.

Циклофосфамид: при одновременном применении циклофосфамида и флуконазола отмечается увеличение сывороточных концентраций билирубина и креатинина. Данная комбинация допустима с учетом риска увеличения концентраций билирубина и креатинина.

Фентанил: имеется сообщение об одном летальном исходе, возможно связанном с одновременным приемом фентанила и флуконазола. Предполагается, что нарушения связаны с интоксикацией фентанилом. Было показано, что флуконазол значительно удлиняет время выведения фентанила. Следует учитывать, что повышение концентрации фентанила может привести к угнетению дыхательной функции.

Галофантрин: флуконазол может увеличивать концентрацию галофантрина в плазме крови в связи с ингибированием изофермента CYP3A4.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы: при одновременном применении флуконазола с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизируемыми изоферментом CYP3A4 (такими как, аторвастатин и симвастатин) или изоферментом CYP2D6 (такими как флувастатин), риск развития миопатии и рабдомиолиза увеличивается. В случае необходимости одновременной терапии указанными препаратами, следует наблюдать пациентов с целью выявления симптомов миопатии и рабдомиолиза. Необходимо контролировать концентрацию креатининкиназы. В случае значительного увеличения концентрации креатининкиназы или если диагностируется или имеется подозрение на развитие миопатии или рабдомиолиза, терапию ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы следует прекратить.

Лозартан: флуконазол угнетает метаболизм лозартана до его активного метаболита (Е-3174), который отвечает за большую часть эффектов, связанных с антагонизмом к рецепторам ангиотензина II. Необходим регулярный контроль АД.

Метадон: флуконазол может увеличивать плазменную концентрацию метадона. Может понадобиться коррекция дозы метадона.

НПВП: С mах и AUC флурбипрофена увеличиваются на 23% и 81% соответственно. Аналогично С mаx и AUC фармакологически активного изомера повышались на 15% и 82% соответственно при одновременном применении флуконазола с рацемическим ибупрофеном (400 мг). При одновременном применении флуконазола в дозе 200 мг/сут и целекоксиба в дозе 200 мг С mах и AUC целекоксиба увеличиваются на 68% и 134% соответственно. В данной комбинации возможно снижение дозы целекоксиба вдвое.

Несмотря на отсутствие целенаправленных исследований флуконазол может увеличивать системную экспозицию других НПВП, метаболизируемых изоферментом CYP2C9 (например, напроксен, лорноксикам, мелоксикам, диклофенак). Может понадобиться коррекция дозы НПВП.

При одновременном применении НПВП и флуконазола пациенты должны находиться под тщательным медицинским наблюдением с целью выявления и контроля нежелательных реакций и проявления токсичности, связанных с НПВП.

Пероральные контрацептивы: при одновременном применении комбинированного перорального контрацептива с флуконазолом в дозе 50 мг существенного влияния на уровень гормонов не установлено, тогда как при ежедневном приеме 200 мг флуконазола AUC этинилэстрадиола и левоноргестрела увеличивается на 40% и 24% соответственно, а при приеме 300 мг флуконазола 1 раз/нед. AUC этинилэстрадиола и норэтиндрона возрастает на 24% и 13% соответственно. Таким образом, многократное применение флуконазола в указанных дозах вряд ли может оказать влияние на эффективность комбинированного перорального контрацептивного средства.

Фенитоин: одновременное применение флуконазола и фенитоина может сопровождаться клинически значимым повышением концентрации фенитоина. В случае необходимости одновременного применения обоих препаратов следует контролировать концентрацию фенитоина и соответствующим образом скорректировать его дозу с целью обеспечения терапевтической концентрации в плазме крови.

Преднизон: имеется сообщение о развитии острой недостаточности коры надпочечников у пациента после трансплантации печени на фоне отмены флуконазола после 3-месячного курса терапии. Предположительно, прекращение терапии флуконазолом вызвало повышение активности изофермента CYP3A4, что привело к усилению метаболизма преднизона.
Пациенты, получающие комбинированную терапию преднизоном и флуконазолом должны находиться под тщательным медицинским наблюдением при отмене приема флуконазола с целью оценки состояния коры надпочечников.

Рифабутин: одновременное применение флуконазола и рифабутина может привести к повышению плазменной концентрации последнего до 80%. При одновременном применении флуконазола и рифабутина описаны случаи увеита.
Больных, одновременно получающих рифабутин и флуконазол, необходимо тщательно наблюдать.

Саквинавир: AUC повышается приблизительно на 50 %, С mах - на 55%, клиренс саквинавира уменьшается приблизительно на 50% в связи с ингибированием печеночного метаболизма изофермента CYP3A4 и ингибированием Р-гликопротеина. Может понадобиться коррекция дозы саквинавира.

Сиролимус: повышение концентрации сиролимуса в плазме крови, предположительно в связи с ингибированием метаболизма сиролимуса через угнетение изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина. Данная комбинация может применяться с соответствующей коррекцией дозы сиролимуса в зависимости от эффекта/концентрации.

Препараты сульфонилмочевины: флуконазол при одновременном приеме приводит к увеличению T 1/2 пероральных препаратов сульфонилмочевины (хлорпропамида, глибенкламида, глипизида и толбутамида). Больным сахарным диабетом можно назначать одновременно флуконазол и препараты сульфонилмочевины для приема внутрь, но при этом следует учитывать возможность развития гипогликемии, кроме того, необходим регулярный контроль содержания глюкозы в крови и, при необходимости, коррекция дозы препаратов сульфонилмочевины.

Такролимус: одновременное применение флуконазола и такролимуса (внутрь) приводит к повышению сывороточных концентраций последнего до 5 раз за счет ингибирования метаболизма такролимуса, происходящего в кишечнике посредством изофермента CYP3A4. Значительных изменений фармакокинетики препаратов не отмечено при применении такролимуса в/в. Описаны случаи нефротоксичности. Больным, одновременно получающим внутрь такролимус и флуконазол требуется тщательное наблюдение. Дозу такролимуса следует корректировать в зависимости от степени повышения его концентрации в крови.

Теофиллин: при одновременном применении с флуконазолом в дозе 200 мг в течение 14 дней средняя скорость плазменного клиренса теофиллина снижается на 18%. При назначении флуконазола больным, принимающим теофиллин в высоких дозах, или больным с повышенным риском развития токсического действия теофиллина следует наблюдать за появлением симптомов передозировки теофиллина и, при необходимости, скорректировать терапию соответствующим образом.

Тофацитиниб: экспозиция тофацитиниба увеличивается при его совместном применении с препаратами, которые являются одновременно умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 и мощными ингибиторами изофермента CYP2C19 (например, флуконазол). Возможно, может понадобиться коррекция дозы тофацитиниба.

Алкалоид барвинка: несмотря на отсутствие целенаправленных исследований, предполагается, что флуконазол может увеличивать концентрацию алкалоидов барвинка (например, винкристина и винбластина) в плазме крови и, таким образом, приводить к нейротоксичности, что, возможно, может быть связано с угнетением изофермента CYP3A4.

Витамин А: имеется сообщение об одном случае развития нежелательных реакций со стороны ЦНС в виде псевдоопухоли мозга при одновременном применении полностью трансретиноевой кислоты и флуконазола, которые исчезли после отмены флуконазола. Применение данной комбинации возможно, но следует помнить о возможности возникновения нежелательных реакций со стороны ЦНС.

Зидовудин: при одновременном применении с флуконазолом отмечается повышение С mах и AUC зидовудина на 84% и 74% соответственно. Данный эффект, вероятно, обусловлен снижением метаболизма последнего до его главного метаболита. До и после терапии с применением флуконазола в дозе 200 мг/сут в течение 15 дней больным СПИД и ARC (комплекс, связанный со СПИД) установлено значительное увеличение AUC зидовудина (20%).

Больных, получающих такую комбинацию, следует наблюдать с целью выявления побочных эффектов зидовудина.

Вориконазол (ингибитор изоферментов CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4): одновременное применение вориконазола (по 400 мг 2 раза/сут в первый день, затем по 200 мг 2 раза/сут в течение 2.5 дней) и флуконазола (400 мг в первый день, затем по 200 мг/сут в течение 4 дней) приводит к увеличению концентрации и AUC вориконазола на 57% и 79% соответственно. Было показано, что данный эффект сохраняется при уменьшении дозы и/или уменьшении кратности приема любого из препаратов. Одновременное применение вориконазола и флуконазола не рекомендуется.

Исследования взаимодействия пероральных форм флуконазола при его одновременном приеме с пищей, циметидином, антацидами, а также после тотального облучения тела для подготовки к пересадке костного мозга показали, что эти факторы не оказывают клинически значимого влияния на всасывание флуконазола.

Перечисленное взаимодействие установлено при многократном применении флуконазола; взаимодействие с лекарственными средствами в результате однократного приема флуконазола, неизвестно. Врачам следует учитывать, что взаимодействие с другими лекарственными средствами специально не изучалось, но оно возможно.

Фармацевтическое взаимодействие

Дифлюкан - раствор для в/в введения совместим со следующими растворами: 20% раствор глюкозы, раствор Хартманна, раствор калия хлорида в глюкозе, 4.2% раствор натрия бикарбоната, аминофузин, изотонический физиологический раствор. Дифлюкан можно вводить в инфузионную систему вместе с одним из перечисленных выше растворов. Хотя случаи специфической несовместимости флуконазола с другими средствами не описаны, тем не менее, смешивать его с любыми другими препаратами перед инфузией не рекомендуется.

Особые указания

Имелись сообщения о случаях суперинфекции, вызванной отличными от Candida albicans штаммами Candida, которые часто обладают природной резистентностью к флуконазолу (например, Candida krusei). В подобных случаях может потребоваться альтернативная противогрибковая терапия.

В редких случаях применение флуконазола сопровождалось токсическими изменениями печени, в т.ч. с летальным исходом, главным образом у больных с серьезными сопутствующими заболеваниями. Не отмечено явной зависимости гепатотоксических эффектов флуконазола от общей суточной дозы, длительности терапии, пола и возраста больного. Гепатотоксическое действие флуконазола обычно было обратимым; признаки его исчезали после прекращения терапии. Необходимо наблюдать больных, у которых во время лечения флуконазолом нарушаются показатели функции печени, с целью выявления признаков более серьезного поражения печени. При появлении клинических признаков или симптомов поражения печени, которые могут быть связаны с флуконазолом, препарат следует отменить.

Во время лечения флуконазолом у больных в редких случаях развивались эксфолиативные кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Больные СПИД более склонны к развитию тяжелых кожных реакций при применении многих препаратов. При появлении у больного, получающего лечение по поводу поверхностной грибковой инфекции, сыпи, которую можно связать с применением флуконазола, препарат следует отменить. При появлении сыпи у больных с инвазивными/системными грибковыми инфекциями их следует тщательно наблюдать и отменить флуконазол при появлении буллезных поражений или многоформной эритемы.

Как и при применении других азолов, флуконазол в редких случаях может вызывать анафилактические реакции.

Одновременное применение флуконазола в дозах менее 400 мг/сут и терфенадина следует проводить под тщательным контролем.

Как и другие азолы, флуконазол может вызывать увеличение интервала QT на ЭКГ. При применении флуконазола увеличение интервала QT и мерцание/трепетание желудочков отмечали очень редко у больных с множественными факторами риска, такими как органические заболевания сердца, нарушения электролитного баланса и способствующая развитию подобных нарушений сопутствующая терапия. Поэтому таким пациентам с потенциально проаритмическими состояниями применять флуконазол следует с осторожностью.

Пациентам с заболеваниями печени, сердца и почек перед применением препарата Дифлюкан рекомендуется проконсультироваться с врачом. При применении препарата Дифлюкан 150 мг по поводу вагинального кандидоза пациенты должны быть предупреждены, что улучшение симптомов обычно наблюдается через 24 ч, но для их полного исчезновения иногда требуется несколько дней. При сохранении симптомов в течение нескольких дней, следует обратиться к врачу.

Доказательства эффективности флуконазола при лечении других видов эндемичных микозов, таких как паракокцидиоидомикоз, споротрихоз и гистоплазмоз ограничены, что не позволяет определить конкретные рекомендации по дозированию.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Опыт применения препарата Дифлюкан свидетельствует о том, что ухудшение способности управлять автомобилем и механизмами, связанное с применением препарата, маловероятно.

Беременность и лактация

Адекватных и контролируемых исследований безопасности применения препарата у беременных женщин не проводилось. Описаны случаи множественных врожденных пороков у новорожденных, матери которых в течение 3 и более месяцев получали терапию флуконазолом в высокой дозе (400-800 мг/сут) по поводу кокцидиоидомикоза. Были отмечены следующие нарушения развития: брахицефалия, нарушение развития лицевой части черепа, нарушение формирования свода черепа, волчья пасть, искривление бедренных костей, истончение и удлинение ребер, артрогрипоз и врожденные пороки сердца. В настоящее время нет доказательств связи перечисленных врожденных нарушений с применением флуконазола в низких дозах (150 мг однократно для лечения вульвовагинального кандидоза) в I триместре беременности.

Следует избегать применения флуконазола при беременности, за исключением случаев тяжелых и потенциально угрожающих жизни грибковых инфекций, когда ожидаемая польза лечения превышает возможный риск для плода. Поэтому женщинам детородного возраста следует использовать надежные средства контрацепции.

Флуконазол обнаруживают в грудном молоке в концентрациях, близких к плазменным, поэтому применять Дифлюкан в период лактации (грудного вскармливания) не рекомендуется.

Применение в детском возрасте

При применении препарата у детей в возрасте 4 недель и менее следует иметь в виду, что у новорожденных флуконазол выводится медленно. В первые 2 недели жизни препарат назначают в той же дозе (в мг/кг), что и детям более старшего возраста, но с интервалом 72 ч. Детям в возрасте 3 и 4 недель жизни ту же дозу вводят с интервалом 48 ч.

При нарушениях функции почек

Пациентам с почечной недостаточностью (КК<50 мл/мин) требуется коррекция режима дозирования.

При нарушениях функции печени

В редких случаях применение флуконазола сопровождалось токсическими изменениями печени, в т.ч. с летальным исходом, главным образом у больных с серьезными сопутствующими заболеваниями. Не отмечено явной зависимости частоты развития гепатотоксических эффектов флуконазола от общей суточной дозы, длительности терапии, пола и возраста больного. Гепатотоксическое действие флуконазола обычно было обратимым; признаки его исчезали после прекращения терапии. Необходимо наблюдать больных, у которых во время лечения флуконазолом нарушаются показатели функции печени, с целью выявления признаков более серьезного поражения печени. При появлении клинических признаков поражения печени, которые могут быть связаны с флуконазолом, препарат следует отменить.

Раствор для в/в введения следует хранить при температуре не выше 30°С; не замораживать. Срок годности – 5 лет.

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте.

действующее вещество: флуконазол; 1 мл раствора содержит 2 мг флуконазола;

вспомогательные вещества: натрия хлорид, вода для инъекций.

Лекарственная форма

Раствор для инфузий.

Фармакотерапевтическая группа

Противогрибковые средства для системного применения. Производные триазола. Код АТС J02A C01.

Показания

Лечение таких заболеваний у взрослых, как:

• криптококковый менингит;
• кокцидиоїдоз;
• инвазивные кандидозы;
• кандидозы слизистых оболочек, включая кандидоз ротоглотки и кандидоз пищевода, кандидурия, хронический кандидоз кожи и слизистых оболочек;
• хронический атрофический кандидоз (кандидоз, вызванный использованием зубных протезов) при неэффективности местной терапии.

Профилактика таких заболеваний у взрослых, как:

• рецидив криптококкового менингита у пациентов с высоким риском его развития;
• рецидив кандидоза ротоглотки или пищевода у пациентов с ВИЧ с высоким риском его развития;
• профилактика кандидозных инфекций у пациентов с длительной нейтропенией (например, пациентов со злокачественными заболеваниями крови, которые получают химиотерапию, или пациентов при трансплантации гемопоэтических стволовых клеток).

Дифлюкан ® применяют детям от рождения для лечения кандидозов слизистых оболочек (кандидоз ротоглотки, кандидоз пищевода), инвазивных кандидозов, криптококкового менингита и для профилактики кандидозных инфекций у пациентов со сниженным иммунитетом. Препарат можно применять как поддерживающую терапию для предупреждения рецидива криптококкового менингита у детей с высоким риском его развития.

Терапию препаратом Дифлюкан ® можно начинать до получения результатов культуральных и других лабораторных исследований; после получения результатов антибактериальную терапию следует скорректировать соответствующим образом.

Противопоказания

Гиперчувствительность к флуконазолу, другим азольным соединениям или к любому из вспомогательных веществ препарата.

Одновременное применение флуконазола и терфенадина пациентам, применяющим флуконазол многократно в дозах 400 мг/сут и выше (согласно результатам исследования взаимодействия многократного применения).

Одновременное применение флуконазола и других лекарственных средств, удлиняющих интервал QT и метаболизируются с помощью фермента СУРЗА4 (например, цизаприда, астемизола, пимозида, хинидина и эритромицина).

Способ применения и дозы

Доза флуконазола зависит от вида и тяжести грибковой инфекции.

При необходимости многократного применения препарата лечение инфекций следует продолжать до исчезновения клинических и лабораторных проявлений активности грибковой инфекции. Недостаточная продолжительность лечения может привести к возобновлению активного инфекционного процесса.

Дифлюкан применяют, в зависимости от лекарственной формы, перорально или внутривенно путем инфузии. Способ применения препарата зависит от клинического состояния пациента. Нет необходимости в изменении суточной дозы препарата при смене пути его применения с перорального на внутривенный и наоборот.

Раствор для инфузий следует вводить со скоростью, не превышающей 10 мл/мин.

Совместимость препарата.

Дифлюкан ® совместим с такими растворами, как:

• 5 % и 20 % раствор глюкозы;
• раствор Рингера;
• раствор Хартмана;
• раствор калия хлорида в глюкозе;
• 4,2 % и 5 % раствор натрия бикарбоната;
• 3,5 % раствор аминозину;
• 0,9 % раствор натрия хлорида;
• диалафлекс (6,36 % раствор для интраперитонеального диализа).

Дифлюкан ® можно вводить в инфузионную систему вместе с одним из перечисленных выше растворов. Хотя случаи неспецифической несовместимости препарата с другими средствами не описаны, не рекомендуется смешивать Дифлюкан ® с другими препаратами перед инфузией.

Раствор для внутривенных инфузий предназначен только для разового применения. Разведение следует проводить в асептических условиях. Раствор необходимо проверить на наличие посторонних частиц и изменение окраски. Раствор следует использовать только тогда, когда он прозрачен и не содержит посторонних частиц. Неиспользованные остатки препарата необходимо уничтожить.

Взрослые.

Криптококкоз.

• лечение криптококкового менингита: рекомендуемая нагрузочная доза составляет 400 мг в первый день, поддерживающая доза - 200-400 мг/сутки. Длительность лечения обычно составляет не менее 6-8 недель. При инфекциях, угрожающих жизни, суточную дозу можно увеличить до 800 мг.
• поддерживающая терапия для предупреждения рецидива криптококкового менингита у пациентов с высоким риском его развития: рекомендуемая доза препарата составляет 200 мг/сут в течение неограниченного времени.

Кокцидиоїдоз. Рекомендуемая доза составляет 200-400 мг/сутки. Продолжительность лечения составляет 11-24 месяца или дольше в зависимости от состояния пациента. Для лечения некоторых форм инфекции, а особенно для лечения менингита, может быть целесообразным применение дозы 800 мг/сутки.

Инвазивные кандидозы. Нагрузочная доза составляет 800 мг в первый день, поддерживающая доза - 400 мг/сутки. Обычно рекомендуемая продолжительность лечения кандидемии составляет 2 нед после первых отрицательных результатов культуры крови и исчезновения признаков и симптомов кандидемии.

Кандидоз слизистых оболочек.

• кандидоз ротоглотки: нагрузочная доза составляет 200-400 мг в первый день, поддерживающая доза - 100-200 мг/сутки. Продолжительность лечения составляет 7-21 день (до достижения ремиссии), но может быть увеличена для пациентов с тяжелым иммунодефицитом.
• кандидоз пищевода: нагрузочная доза составляет 200-400 мг в первый день, поддерживающая доза - 100-200 мг/сутки. Продолжительность лечения составляет 14-30 дней (до достижения ремиссии), но может быть увеличена для пациентов с тяжелым иммунодефицитом.
• кандидурия: рекомендуемая доза составляет 200-400 мг/сутки в течение 7-21 дней. Для пациентов с тяжелым иммунодефицитом длительность лечения можно увеличить.
• хронический атрофический кандидоз: рекомендуемая доза составляет 50 мг/сутки в течение 14 дней.
• хронический кандидоз кожи и слизистых оболочек: рекомендуемая доза составляет 50-100 мг/сутки.Продолжительность лечения составляет до 28 дней, но может быть увеличена в зависимости от тяжести и вида инфекции или снижения иммунитета.

Предупреждение рецидива кандидоза слизистых оболочек у пациентов с ВИЧ, которые имеют высокий риск его развития.

• кандидоз ротоглотки, кандидоз пищевода: рекомендуемая доза составляет 100-200 мг/сутки или 200 мг 3 раза в неделю. Продолжительность лечения является неограниченной для пациентов с подавленным иммунитетом.

Профилактика кандидозных инфекций у пациентов с длительной нейтропенией. Рекомендуемая доза составляет 200-400 мг. Лечение следует начинать за несколько дней до ожидаемого развития нейтропении и продолжать в течение 7 дней после повышения числа нейтрофилов более 1000/мм 3 .

Пациенты пожилого возраста.

Дозу необходимо подбирать в зависимости от состояния функций почек (см. ниже).

Пациенты с почечной недостаточностью.

Флуконазол выводится из организма преимущественно с мочой в неизмененном виде. При разовом применении корректировать дозу препарата не нужно. Пациентам (включая детей) с нарушением функции почек при необходимости многократного применения препарата в первый день лечения следует применять начальную дозу 50-400 мг в зависимости от показания. После этого суточную дозу (в зависимости от показания) следует рассчитывать согласно нижеследующей таблице:

Пациенты, находящиеся на регулярном диализе, должны получать 100% рекомендуемой дозы после каждого диализа. В день, когда диализ не проводится, пациент должен получать дозу, откорректированную в зависимости от клиренса креатинина.

Пациенты с нарушением функций печени.

Флуконазол следует применять с осторожностью пациентам с нарушениями функций печени, поскольку информации по применению флуконазола этой категории пациентов недостаточно.

Дети.

Не следует превышать максимальную суточную дозу 400 мг.

Как и при аналогичных инфекциях у взрослых, длительность лечения зависит от клинической и микологической ответы. Дифлюкан ® применяют 1 раз в сутки.

Дозировка препарата детям с нарушением функции почек приведены выше. Фармакокинетика препарата не исследовалась у детей с почечной недостаточностью (см. ниже информацию по применению новорожденным, у которых часто наблюдается первичная незрелость почек).

Дети в возрасте от 12 лет.

В зависимости от веса и пубертатного развития врачу следует оценить, какая доза препарата (для взрослых или для детей) является оптимальной для пациента. Клинические данные свидетельствуют о том, что у детей клиренс флуконазола выше по сравнению с взрослыми. Применение доз 100, 200 и 400 мг взрослым и доз 3, 6 и 12 мг/кг детям приводит к достижению сопоставимой системной экспозиции.

Дети в возрасте от 28 дней до 11 лет.

Кандидозы слизистых оболочек: начальная доза составляет 6 мг/кг/сутки, поддерживающая доза -3 мг/кг/сутки. Начальную дозу можно применять в первый день с целью более быстрого достижения равновесной концентрации.

Инвазивные кандидозы, криптококковый менингит: доза препарата составляет 6-12 мг/кг/сутки в зависимости от степени тяжести заболевания.

Поддерживающая терапия для предупреждения рецидива криптококкового менингита у детей с высоким риском его развития: доза препарата составляет 6 мг/кг/сутки в зависимости от степени тяжести заболевания.

Профилактика кандидозов у пациентов с иммунодефицитом: доза препарата составляет 3-12 мг/кг/сутки в зависимости от выраженности и продолжительности индуцированной нейтропении (см. дозы для взрослых).

Дети в возрасте от рождения до 27 дней.

У новорожденных флуконазол выводится из организма медленно. Данные по фармакокинетике, на которых базируются дозы для доношенных новорожденных, указанные ниже, приведены в разделе «Фармакокинетика».

• Доношенные новорожденные в возрасте от 0 до 14 дней: дозы, аналогичные указанным выше для детей в возрасте от 28 дней до 11 лет, следует применять каждые 72 часа. Не следует превышать максимальную дозу, которая составляет 12 мг/кг каждые 72 часа.
• Доношенные новорожденные в возрасте от 15 до 27 дней: дозы, аналогичные указанным выше для детей в возрасте от 28 дней до 11 лет, следует применять каждые 48 часов. Не следует превышать максимальную дозу, которая составляет 12 мг/кг каждые 48 часов.

Побочные реакции

Зачастую (> 1/10) сообщалось о следующие побочные реакции: головная боль, боль в брюшной полости, диарея, тошнота, рвота, сыпь, повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ) и щелочной фосфатазы крови.

Для оценки частоты возникновения побочных реакций используют следующую классификацию: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000) и частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Расстройства со стороны системы крови и лимфатической системы.

Нечасто: анемия.

Редко: агранулоцитоз, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения.

Расстройства со стороны иммунной системы.

Редко: анафилаксия.

Метаболические и алиментарные расстройства.

Нечасто: снижение аппетита.

Редко: гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, гипокалиемия.

Психические нарушения.

Нечасто: бессонница, сонливость.

Расстройства со стороны нервной системы.

Часто: головная боль.

Нечасто: судороги, головокружение, парестезии, нарушения вкуса.

Редко: тремор.

Расстройства со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата.

Нечасто: вертиго.

Расстройства со стороны сердца.

Редко: пароксизмальная желудочковая тахикардия типа «пируэт», удлинение интервала QT.

Расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта.

Часто: боль в брюшной полости, диарея, тошнота, рвота.

Нечасто: запор, диспепсия, метеоризм, сухость во рту.

Гепатобилиарные расстройства.

Часто: повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), щелочной фосфатазы.

Редко: холестаз, желтуха, повышение уровня билирубина.

Редко: печеночная недостаточность, гепатоцеллюлярный некроз, гепатиты, гепатоцелюлярне поражения.

Расстройства со стороны кожи и подкожной ткани.

Часто: сыпь.

Нечасто: зуд, медикаментозный дерматит, крапивница, повышенное потоотделение.

Редко: токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, острый генерализованный экзантематозный пустулез, эксфолиативный дерматит, ангионевротический отек, отек лица, алопеция.

Расстройства со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани.

Нечасто: миалгия.

Общие расстройства и реакции в месте введения.

Нечасто: повышенная утомляемость, недомогание, астения, лихорадка.

Дети. Частота и характер побочных реакций и отклонений от нормы результатов лабораторных анализов в ходе клинических исследований с участием детей сопоставимы с таковыми у взрослых.

Отчетность о подозреваемых побочных реакциях.

Отчетность о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить непрерывный мониторинг соотношения между пользой и рисками, связанными с применением этого лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях в соответствии с требованиями местного законодательства.

Передозировка

Получено сообщение о передозировке флуконазолом; одновременно сообщалось о галлюцинациях и параноидальную поведение.

При передозировке необходимо провести симптоматическую поддерживающую терапию и при необходимости промыть желудок.

Флуконазол в значительной степени экскретируется с мочой; форсированный диурез может ускорить выведение препарата. Сеанс гемодиализа продолжительностью 3 часа снижает уровень флуконазола в плазме крови приблизительно на 50 %.

Применение в период беременности или кормления грудью

Данные, полученные при разовом или повторном применении флуконазола в обычных дозах (< 200 мг/сутки) нескольким сотням беременных женщин в течение I триместра беременности, не продемонстрировали нежелательных эффектов на плод. Сообщалось о многочисленных врожденных патологиях у новорожденных (включая брадифрению, дисплазию ушной раковины, чрезмерное увеличение переднего родничка, искривление бедра, плечоликтьовий синостоз), матери которых принимали высокие дозы флуконазола (400-800 мг/сут) в течение по крайней мере трех или более месяцев для лечения кокцидиоїдозу. Связь между применением флуконазола и этими случаями не определен.

Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность.

Не следует применять обычные дозы флуконазола и кратковременные курсы лечения флуконазолом в период беременности за исключением крайней необходимости.

Не следует применять высокие дозы флуконазола и/или длительные курсы лечения флуконазолом в период беременности, за исключением лечения инфекций, которые потенциально угрожают жизни.

Флуконазол проникает в грудное молоко и достигает более низкой концентрации, чем в плазме крови. Кормление грудью можно продолжать после разового применения обычной дозы флуконазола, что составляет 200 мг или меньше.

Дети

Препарат применяют детям от рождения.

Особенности применения

Дерматофития. Согласно результатам исследования флуконазола для лечения дерматофитии у детей, флуконазол не превышает гризеофульвин по эффективности и общий показатель эффективности составляет менее 20 %. Поэтому Дифлюкан ® не следует применять для лечения дерматофитии.

Криптококкоз. Доказательств эффективности флуконазола для лечения криптококкоза других локализаций (например легочного криптококкоза и криптококкоза кожи) недостаточно, поэтому рекомендаций относительно дозового режима для лечения таких заболеваний нет.

Глубокие эндемические микозы. Доказательств эффективности флуконазола для лечения других форм эндемических микозов, таких как паракокцидиоїдомикоз, гистоплазмоз и кожно-лимфатический споротрихоз, недостаточно, поэтому рекомендаций относительно дозового режима для лечения таких заболеваний нет.

Почечная система. Пациентам с нарушением функции почек препарат следует применять с осторожностью (см. раздел «Способ применения и дозы »).

Гепатобилиарная система. Пациентам с нарушением функции печени препарат следует применять с осторожностью. Применение флуконазола ассоциировалось с возникновением редких случаев развития тяжелой гепатотоксичности, включая летальные случаи, главным образом у пациентов с тяжелыми основными заболеваниями. В случаях, когда развитие гепатотоксичности ассоциировалось с применением флуконазола, не отмечено ее явной зависимости от общей суточной дозы препарата, длительности терапии, пола или возраста пациента. Обычно гепатотоксичность, вызванная флуконазолом, обратима, а ее проявления исчезают после прекращения терапии.

За пациентами, у которых при применении флуконазола наблюдаются отклонения результатов функциональных проб печени, следует установить тщательное наблюдение относительно развития более тяжелого поражения печени.

Пациентов следует проинформировать о симптомах, которые могут свидетельствовать о серьезном влиянии на печень (выраженная астения, анорексия, постоянная тошнота, рвота и желтуха). В таком случае применение препарата следует немедленно прекратить и проконсультироваться с врачом.

Сердечно-сосудистая система. Некоторые азолы, включая флуконазол, ассоциируются с удлинением интервала QT на электрокардиограмме. Сообщалось об очень редких случаях удлинения интервала QT и пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт» при применении препарата Дифлюкан ® . Такие сообщения касались пациентов с тяжелыми заболеваниями при сочетании многих факторов риска, таких как структурные заболевания сердца, нарушения электролитного обмена и одновременное применение других лекарственных средств, влияющих на интервал QT.

Дифлюкан ® следует с осторожностью применять пациентам с риском развития аритмий. Одновременное применение вместе с лекарственными средствами, которые пролонгируют интервал QTс и метаболизируются с помощью фермента СУРЗА4 цитохрома Р450, противопоказано.

Галофантрин. Галофантрин является субстратом фермента СУРЗА4 и пролонгирует интервал QTс при применении в рекомендованных терапевтических дозах. Одновременное применение галофантрину и флуконазола не рекомендуется.

Дерматологические реакции. Во время применения флуконазола редко сообщалось о развитии таких эксфолиативных кожных реакций, как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Пациенты со Спидом более склонны к развитию тяжелых кожных реакций при применении многих лекарственных средств. Если у пациента с поверхностной грибковой инфекцией появляются высыпания, которые можно связать с применением флуконазола, дальнейшее применение препарата следует прекратить. Если у пациента с инвазивной/системной грибковой инфекцией появляются высыпания на коже, за его состоянием следует тщательно наблюдать, а в случае развития буллезных высыпаний или мультиморфной эритемы применение флуконазола следует прекратить.

Гиперчувствительность. В редких случаях сообщалось о развитии анафилактических реакций.

Цитохром Р450. Флуконазол является мощным ингибитором фермента CYP2C9 и умеренным ингибитором фермента СУРЗА4. Флуконазол является ингибитором фермента CYP2C19. Следует наблюдать за состоянием пациентов, которые одновременно применяют Дифлюкан ® и препараты с узким терапевтическим окном, которые метаболизируются при участии CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4.

Терфенадин. Следует тщательно наблюдать за состоянием пациента при одновременном применении терфенадина и флуконазола в дозе менее 400 мг в сутки.

Вспомогательные вещества. 1 мл лекарственного средства содержит 9 мг хлорида натрия (эквивалент 0,154 ммоль натрия). Это следует учитывать пациентам, которые придерживаются диеты с контролируемым содержанием натрия.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами

Исследований влияния препарата Дифлюкан ® на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами не проводили.

Пациентов следует проинформировать о возможности развития головокружения или судом при применении препарата Дифлюкан ® . При развитии таких симптомов не рекомендуется управлять автотранспортом или работать с другими механизмами.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Противопоказано совместное применение флуконазола и нижеуказанных лекарственных средств.

Цизаприд: сообщалось о развитии побочных реакций со стороны сердца, включая пароксизмальную желудочковую тахикардию типа «пируэт» у пациентов, которые одновременно применяли флуконазол и цизаприд. Контролируемое исследование продемонстрировало, что одновременное применение 200 мг флуконазола 1 раз в сутки и 20 мг цизаприда 4 раза в сутки приводило к значительному повышению уровня цизаприда в плазме крови и удлинение интервала QT. Одновременное применение флуконазола и цизаприда противопоказано (см. раздел «Противопоказания» ).

Терфенадин: за случаев развития тяжелых сердечных аритмий, вызванных удлинением интервала QTc у пациентов, которые применяют азольные противогрибковые лекарственные средства одновременно с терфенадином, были проведены исследования взаимодействия этих препаратов. В ходе одного исследования при применении флуконазола в дозе 200 мг в сутки не было выявлено удлинение интервала QTc. Другое исследование при применении флуконазола в дозах 400 мг и 800 мг / сут продемонстрировало, что применение флуконазола в дозах 400 мг в сутки или выше значительно повышает уровень терфенадина в плазме крови при одновременном применении этих препаратов. Совместное применение флуконазола в дозах 400 мг или выше с терфенадином противопоказано (см. раздел «Противопоказания» ). При применении флуконазола в дозах ниже 400 мг / сут одновременно с терфенадином следует проводить тщательный мониторинг состояния пациента.

Астемизол: одновременное применение флуконазола и астемизола может снизить клиренс астемизола. Вызванное этим повышение концентрации астемизола в плазме крови может привести к удлинению интервала QT и в редких случаях - к пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт». Одновременное применение флуконазола и астемизола противопоказано.

Пимозид и хинидин: совместное применение флуконазола и пимозида или хинидина может приводить к угнетению метаболизма пимозида или хинидина, хотя соответствующих исследований in vitro и in vivo не проводили. Повышение концентрации пимозида или хинидина в плазме крови может вызывать удлинение интервала QT и в редких случаях приводить к развитию пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт». Одновременное применение флуконазола и пимозида или хинидина противопоказано.

Эритромицин: одновременное применение эритромицина и флуконазола потенциально может приводить к повышению риска развития кардиотоксичности (удлинение интервала QT, пароксизмальная желудочковая тахикардия типа «пируэт») и, как следствие, к внезапной сердечной смерти. Применение комбинации данных лекарственных средств противопоказано.

Галофантрин флуконазол может вызвать повышение концентрации галофантрину в плазме крови за счет угнетения CYP3A4. Одновременное применение этих лекарственных средств потенциально может приводить к повышению риска развития кардиотоксичности (удлинение интервала QT, пароксизмальная желудочковая тахикардия типа «пируэт») и, как следствие, к внезапной сердечной смерти. Следует избегать применения комбинации данных лекарственных средств.

Совместное применение флуконазола и нижеуказанных лекарственных средств требует осторожности и коррекции дозы.

Влияние других лекарственных средств на флуконазол.

Исследования взаимодействия показали, что одновременное употребление пищи, циметидин, антациды или дальнейшее облучение всего тела для пересадки костного мозга не имеет клинически значимого влияния на абсорбцию флуконазола при его пероральном применении.

Рифампицин: одновременное применение флуконазола и рифампицина приводило к снижению AUC на 25 % и сокращает период полувыведения флуконазола на 20 %. Поэтому для пациентов, которые применяют рифампицин, следует рассмотреть целесообразность повышения дозы флуконазола.

Влияние флуконазола на другие лекарственные средства.

Флуконазол является мощным ингибитором изофермента 2C9 цитохрома P450 (CYP) и умеренным ингибитором CYP3A4. Флуконазол является ингибитором СУР2С19. В дополнение к наблюдаемым/ документально подтвержденных взаимодействий, которые описаны ниже, при одновременном применении с флуконазолом существует риск повышения в плазме крови концентраций других соединений, которые метаболизируются CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4. Поэтому применять такие комбинации препаратов следует с осторожностью; при этом необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациентов. Пригничувальна действие флуконазола на ферменты сохраняется в течение 4-5 сут после его применения в связи с его длительным периодом полувыведения.

Альфентанил: во время одновременного применения альфентанилу в дозе 20 мкг/кг и флуконазола в дозе 400 мг здоровым добровольцам наблюдалось двукратное увеличение AUC 10 , возможно из-за ингибирования CYP3A4. Может потребоваться корректировка дозы альфентанилу.

Амитриптилин, нортриптилин: флуконазол усиливает действие амитриптилина и нортриптилина. Рекомендуется измерять концентрации 5-нортриптилина и/или S-амитриптилина в начале комбинированной терапии и через 1 неделю. В случае необходимости следует откорректировать дозу амитриптилина/нортриптилина.

Амфотерицин В одновременное применение флуконазола и амфотерицина В инфицированным мышам с нормальным иммунитетом и инфицированным мышам с пониженным иммунитетом привело к таким результатам: небольшой аддитивный противогрибковый эффект при системной инфекции C. albicans , отсутствие взаимодействия при внутричерепной инфекции Cryptococcus neoformans и антагонизм двух препаратов при системной инфекции Aspergillus fumigatus . Клиническое значение результатов, полученных в ходе этих исследований, неизвестно.

Антикоагулянты: как и при применении других азольных противогрибковых средств, при одновременном применении флуконазола и варфарина сообщалось о случаях развития кровотечений (гематомы, носовые кровотечения, желудочно-кишечных кровотечений, гематурии и мелени) в сочетании с удлинением протромбинового времени. При одновременном применении флуконазола и варфарина наблюдалось двукратное повышение протромбинового времени, вероятно, вследствие угнетения метаболизма варфарина через CYP2C9. Следует тщательно контролировать протромбиновое время у пациентов, которые одновременно применяют кумариновые антикоагулянты. Может быть необходимой коррекция дозы варфарина.

Бензодиазепины короткого действия, например мидазолам, триазолам: назначение флуконазола после перорального применения мидазолама приводило к значительному повышению концентрации мидазолама и к усилению психомоторных эффектов. Одновременное применение флуконазола в дозе 200 мг и мидазолама в дозе 7,5 мг перорально приводило к повышению AUC и периода полувыведения в 3,7 и 2,2 раза соответственно. Применение флуконазола в дозе 200 мг/сут и 0,25 мг триазолама перорально приводило к повышению AUC и периода полувыведения в 4,4 и 2,3 раза соответственно. При одновременном применении флуконазола и триазолама наблюдалось потенцирование и пролонгация эффектов триазолама.

Если пациенту, который проходит курс лечения флуконазолом, следует одновременно назначить терапию бензодиазепинами, дозу последних следует уменьшить и установить надлежащий надзор за состоянием пациента.

Карбамазепин: флуконазол угнетает метаболизм карбамазепина и вызывает повышение уровня карбамазепина в сыворотке крови на 30 %. Существует риск развития проявлений токсичности со стороны карбамазепина. Может быть необходимой коррекция дозы карбамазепина в зависимости от уровня его концентрации и действию препарата.

Блокаторы кальциевых каналов: некоторые антагонисты кальция (нифедипин, исрадипин, амлодипин и фелодипин) метаболизируются ферментом CYP3A4. Флуконазол потенциально может повышать системную экспозицию блокаторов кальциевых каналов. Рекомендован тщательный мониторинг в отношении развития побочных реакций.

Целекоксиб: при одновременном применении флуконазола (200 мг в сутки) и целекоксиба (200 мг) C max и AUC целекоксиба повышались на 68 % и 134 % соответственно. При одновременном применении целекоксиба и флуконазола может быть необходимым уменьшение дозы целекоксиба вдвое.

Циклофосфамид: одновременное применение циклофосфамида и флуконазола приводит к повышению уровня билирубина и креатинина в сыворотке крови. Эти препараты можно применять одновременно, несмотря на риск повышения концентрации билирубина и креатинина в сыворотке крови.

Фентанил: сообщалось об одном летальном случае интоксикации фентанилом вследствие возможного взаимодействия фентанила и флуконазола. К тому же, в исследовании с участием 12 здоровых добровольцев было продемонстрировано, что флуконазол значительно замедлял элиминацию фентанила. Повышение концентрации фентанила может привести к угнетению дыхания, поэтому следует тщательно контролировать состояние пациента. Может быть необходимой коррекция дозы фентанила.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы: одновременное применение флуконазола и ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, которые метаболизируются CYP3A4 (аторвастатин и симвастатин), или ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, которые метаболизируются CYP2C9 (флувастатин), повышает риск развития миопатии и рабдомиолиза. В случае необходимости одновременного применения этих препаратов следует тщательно наблюдать пациента относительно возникновения симптомов миопатии и рабдомиолиза и проводить мониторинг уровня креатинкиназы. В случае значительного повышения уровня креатинкиази, а также при диагностировании или подозрении на миопатию/рабдомиолиз применение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы следует прекратить.

Иммуносупрессоры (например циклоспорин, еверолимус, сиролимус и такролимус).

Циклоспорин: флуконазол значительно повышает концентрацию и AUC циклоспорина. При одновременном применении флуконазола в дозе 200 мг/сут и циклоспорина в дозе 2,7 мг/кг/сут наблюдалось увеличение AUC циклоспорина в 1,8 раза. Эти препараты можно применять одновременно при условии уменьшения дозы циклоспорина в зависимости от его концентрации.

Еверолимус: хотя исследований in vitro и in vivo не проводили, флуконазол может повышать концентрацию еверолимусу в сыворотке крови через угнетение СУРЗА4.

Сиролимус флуконазол повышает концентрацию сиролимусу в плазме крови, вероятно, путем угнетения метаболизма сиролимусу ферментом CYP3A4 и P-гликопротеином. Эти препараты можно применять одновременно при условии корректировки дозы сиролимусу в зависимости от уровня концентрации и эффектов препарата.

Такролимус: флуконазол может повышать концентрации такролимуса в сыворотке крови до 5 раз при его пероральном применении из-за угнетения метаболизма такролимуса ферментом CYP3A4 в кишечнике. При внутривенном применении такролимуса не наблюдалось значительных изменений фармакокинетики. Повышенные уровни такролимуса ассоциируются с нефротоксичнистю. Дозу такролимуса для перорального применения следует снижать в зависимости от концентрации такролимуса.

Лозартан: флуконазол угнетает метаболизм лозартана до его активного метаболита (Е-31 74), что обуславливает большую часть антагонизма к рецепторам ангиотензина II во время применения лозартана. Рекомендуется осуществлять постоянный мониторинг артериального давления у пациентов.

Метадон: флуконазол может повышать концентрацию метадона в сыворотке крови. При одновременном применении метадона и флуконазола может потребоваться коррекция дозы метадона.

Нестероидные противовоспалительные препараты: при одновременном применении с флуконазолом C max и AUC флурбипрофена повышались на 23 % и 81 % соответственно по сравнению с соответствующими показателями при применении только флурбипрофена. Аналогично при одновременном применении флуконазола с рацемическим ибупрофеном (400 мг) C max и AUC фармакологически активного изомера S-(+)-ибупрофена повышались на 15 % и 82 % соответственно, по сравнению с таковыми показателями при применении только рацемичного ибупрофена.

Хотя специальных исследований не проводили, флуконазол потенциально способен повышать системную экспозицию других НПВП, которые метаболизируются CYP2C9 (например напроксена, лорноксикаму, мелоксикама, диклофенака). Рекомендовано периодически осуществлять мониторинг побочных реакций и токсических проявлений, связанных с НПВП. Может потребоваться корректировка дозы НПВС.

Фенитоин: флуконазол подавляет метаболизм фенитоина в печени. Одновременное многократное применение 200 мг флуконазола и 250 мг фенитоина внутривенно приводит к повышению AUC 24 фенитоина на 75 % и С min на 128 %. При одновременном применении этих лекарственных средств следует проводить мониторинг концентрации фенитоина в сыворотке крови во избежание развития токсического действия фенитоина.

Преднизон: сообщалось о случае, когда у пациента после трансплантации печени на фоне применения преднизону развилась острая недостаточность коры надпочечников, возникшей после прекращения трехмесячного курса терапии флуконазолом. Прекращения применения флуконазола, вероятно, повлекло усиление активности CYP3A4, что привело к ускорению метаболизма преднизону. Следует тщательно следить за пациентами, которые в течение длительного времени одновременно применяют флуконазол и преднизон, с целью предупреждения развития недостаточности коры надпочечников после прекращения применения флуконазола.

Рифабутин: флуконазол повышает концентрацию рифабутина в сыворотке крови, что приводит к увеличению AUС рифабутина до 80 %. При одновременном применении флуконазола и рифабутина сообщалось о случаях развития увеита. При применении такой комбинации лекарственных средств следует принимать во внимание симптомы токсического действия рифабутина.

Саквинавир: флуконазол повышает AUC и C max саквинавира примерно на 50 % и 55 % соответственно из-за угнетения метаболизма саквинавира в печени ферментом CYP3A4 и через ингибирования P-гликопротеина. Взаимодействия между флуконазолом и саквинавиром/ ритонавиром не исследовались, поэтому они могут быть более выраженными. Может быть необходимой коррекция дозы саквинавира.

Производные сульфонилмочевины: при одновременном применении флуконазол пролонгирует период полувыведения пероральных производных сульфонилмочевины (хлорпропамида, глибенкламида, глипизида и толбутамида) при их применении здоровым добровольцам. Рекомендуется проводить частый контроль сахара в крови и соответствующим образом снижать дозу производных сульфонилмочевины при одновременном применении с флуконазолом.

Теофиллин: в плацебо-контролируемом исследовании взаимодействия препаратов применение флуконазола по 200 мг в течение 14 дней привело к снижению среднего клиренса теофиллина в плазме крови на 18 %. За пациентами, которые применяют теофиллин в высоких дозах или которые имеют повышенный риск развития токсических проявлений теофиллина по другим причинам, следует установить надзор в отношении выявления признаков развития токсического действия теофиллина. Терапию следует изменить при появлении признаков токсичности.

Алкалоиды барвинка: хотя соответствующих исследований не проводили, флуконазол, вероятно из-за ингибирования CYP3A4, может вызывать повышение концентрации алкалоидов барвинка в плазме крови (например, винкристина и винбластина), что приводит к развитию нейротоксических эффектов.

Витамин А: сообщалось, что у пациента, который одновременно применял трансретиноєву кислоту (кислотная форма витамина А) и флуконазол, наблюдались побочные реакции со стороны ЦНС в форме псевдотумору головного мозга; данный эффект исчез после отмены флуконазола. Эти лекарственные средства можно применять одновременно, но следует помнить о риске возникновения побочных реакций со стороны ЦНС.

Вориконазол (ингибитор СУР2С9, СУР2С19 и СУРЗА4): одновременное применение вориконазолу перорально (по 400 мг каждые 12 часов в течение 1 дня, затем по 200 мг каждые 12 часов в течение 2,5 дней) и флуконазола перорально (400 мг в первый день, затем по 200 мг каждые 24 часа в течение 4 дней) 8 здоровым добровольцам мужского пола привело к повышению С max и AUC вориконазолу в среднем до 57 % (90 % ДИ: 20 %, 107 %) и 79 % (90 % ДИ: 40 %, 128 %) соответственно. Не известно, приводит ли снижение дозы и/или частоты применения вориконазолу или флуконазола до устранения такого эффекта. При применении вориконазолу после флуконазола следует проводить наблюдение относительно развития побочных эффектов, ассоциированных с вориконазолом.

Зидовудин: флуконазол повышает С max и AUC зидовудина на 84 % и 74 % соответственно, что обусловлено снижением клиренса зидовудина примерно на 45 % при его пероральном применении. Период полувыведения зидовудина был также продлен примерно на 128 % после применения комбинации флуконазола и зидовудина. Пациентов, применяющих такую комбинацию лекарственных средств, следует наблюдать относительно развития побочных реакций, связанных с применением зидовудина. Можно рассмотреть целесообразность снижения дозы зидовудина.

Азитромицин: в ходе открытого рандомизированного трехстороннего перекрестного исследования, в котором приняли участие 18 здоровых добровольцев, оценивали влияние азитромицина и флуконазола на фармакокинетику друг друга при их одновременном пероральном разовом применении в дозах 1200 мг и 800 мг соответственно. Никаких значимых фармакокинетических взаимодействий выявлено не было.

Пероральные контрацептивы: проводилось 2 фармакокинетических исследования многократного применения флуконазола и комбинированного перорального контрацептива. При применении флуконазола в дозе 50 мг влияния на уровень гормонов не было, тогда как при применении флуконазола в дозе 200 мг в сутки наблюдалось увеличение AUC этинилэстрадиола на 40 % и левоноргестрела - на 24 %. Это свидетельствует о том, что многократное применение флуконазола в указанных дозах вряд ли может влиять на эффективность комбинированного перорального контрацептива.

Ивакафтор : сопутствующее применение с ивакафтором, усилителем муковисцидозного трансмембранного регулятора проводимости (CFTR), повышает экспозицию ивакафтору в 3 раза, а гидроксиметиливакафтору (M1) - в 1,9 раза. Для пациентов, которые одновременно применяют умеренные ингибиторы CYP3A, такие как флуконазол и эритромицин, рекомендуется снижение дозы ивакафтору до 150 мг один раз в сутки.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика .

Механизм действия.

Флуконазол, противогрибковое средство класса триазолов - мощный и селективный ингибитор грибковых ферментов, необходимых для синтеза эргостерола. Первичным механизмом его действия является угнетение грибкового 14 альфа-ланостерол-деметилирования, опосредованного цитохромом Р450, что является неотъемлемым этапом биосинтеза грибкового эргостерола. Аккумуляция 14 альфа-метил-стеролов коррелирует с последующей потерей эргостерола мембраной грибковой клетки и может отвечать за противогрибковую активность флуконазола. Флуконазол является более селективным к грибковым ферментам цитохрома Р450, чем к различным системам ферментов цитохрома Р450 млекопитающих.

Применение флуконазола в дозе 50 мг в сутки в течение 28 дней не влияет на уровень тестостерона в плазме крови у мужчин или на уровень эндогенных стероидов у женщин репродуктивного возраста. Флуконазол в дозе 200-400 мг в сутки не оказывает клинически значимого влияния на уровень эндогенных стероидов или на ответ на стимуляцию АКТГ у здоровых добровольцев мужского пола.

Исследование взаимодействия с антипирином продемонстрировало, что применение 50 мг флуконазола разово или многократно не влияет на метаболизм антипирина.

Чувствительность in vitro .

Флуконазол in vitro демонстрирует противогрибковую активность в отношении видов Candida , которые встречаются чаще всего (включая C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis ). C. glabrata демонстрирует широкий диапазон чувствительности к флуконазолу, тогда как C. krusei является к нему резистентной.

Также флуконазол in vitro демонстрирует активность как против Cryptococcus neoformans и Cryptococcus gattii , так и против эндемичных плесневых грибов Blastomyces dermatitidis , Coccidioides immitis , Histoplasma capsulatum и Paracoccidioides brasiliensis.

Взаимосвязь фармакокинетических и фармакодинамических свойств .

Согласно результатам исследований на животных, существует корреляция между минимальной ингибуючою концентрацией и эффективностью против экспериментальных моделей микозов, вызванных видами Candida . Согласно результатам клинических исследований, существует линейная зависимость между AUC и дозой флуконазола (примерно 1:1). Также существует прямая, но недостаточная связь между AUC или дозой и положительным клиническим ответом на лечение орального кандидоза и в меньшей степени - кандидемии. Аналогично лечение инфекций, вызванных штаммами, к которым флуконазол демонстрирует высокую минимальную ингибирующее концентрации, является менее удовлетворительным.

Механизм резистентности.

Микроорганизмы рода Candida демонстрируют многочисленные механизмы резистентности к азольных противогрибковых средств. Флуконазол демонстрирует высокую минимальную ингибирующее концентрацию против штаммов грибов, которые имеют один или более механизмов резистентности, что негативно влияет на эффективность in vivo и в клинической практике. Сообщалось о случаях развития суперинфекции Candida spp. , иными, чем C. Albicans видами, часто нечувствительными к флуконазолу (например Candida krusei ). Для лечения таких случаев следует применять альтернативные противогрибковые средства.

Контрольные точки (согласно Европейского комитета по исследованиям чувствительности к антимикробным средствам).

Основываясь на исследованиях фармакокинетического/фармакодинамического информации, чувствительности in vitro и клинической ответы, были определены контрольные точки для флуконазола для микроорганизмов рода Candida . Они были распределены на контрольные точки, не связанные с определенным видом, которые в большей степени определялись на основе фармакокинетического/фармакодинамического информации и не зависят от распределения на определенные виды по минимальной ингибуючою концентрацией, и на контрольные точки, связанные с определенным видом, что чаще всего ассоциируются с инфекциями у человека. Эти контрольные точки приведены ниже.

• - исследования чувствительности не рекомендованы, поскольку данный вид не является целью лекарственной терапии;

IE - доказательств относительно того, является ли данный вид целью лекарственной терапии, недостаточно.

Фармакокинетика.

Фармакокинетические свойства флуконазола подобны при внутривенном и пероральном применении.

Абсорбция.

Флуконазол хорошо всасывается при пероральном применении, а уровень препарата в плазме крови и системная биодоступность превышают 90 % уровня флуконазола в плазме крови, что достигается при внутривенном введении препарата. Одновременное употребление пищи не влияет на всасывание препарата при его пероральном применении. Пиковая концентрация в плазме крови достигается через 0,5-1,5 часа после приема препарата. Концентрация препарата в плазме крови пропорциональна дозе. Равновесная концентрация на уровне 90 % достигается на второй день лечения при применении в первый день нагрузочной дозы, вдвое превышающей обычную суточную дозу.

Распределение.

Объем распределения приблизительно равен общему содержанию жидкости в организме. Связывание с белками плазмы крови низкое (11-12 %).

Флуконазол хорошо проникает во все исследуемые жидкости организма. Уровень флуконазола в слюне и мокроте подобен концентрации препарата в плазме крови. Уровень флуконазола в слюне и мокроте подобен концентрации препарата в плазме крови. У пациентов, больных на грибковый менингит, уровень флуконазола в спинномозговой жидкости достигает 80% от концентрации в плазме крови.

Высокие концентрации флуконазола в коже, которые превышают сывороточные, достигаются в роговом слое, эпидермисе, дерме и поти. Флуконазол накапливается в роговом слое. При применении дозы 50 мг 1 раз в сутки концентрация флуконазола после 12 дней лечения составила 73 мкг/г, а через 7 дней после завершения лечения концентрация все еще составляла 5,8 мкг/г. При применении дозы 150 мг 1 раз в неделю концентрация флуконазола на 7 день лечения составляла 23,4 мкг/г; через 7 дней после применения следующей дозы концентрация все еще составляла 7,1 мкг/г.

Концентрация флуконазола в ногтях после 4 месяцев применения 150 мг 1 раз в неделю составляла 4,05 мкг/г у здоровых добровольцев и 1,8 мкг/г при заболеваниях ногтей; флуконазол определялся в образцах ногтей через 6 месяцев после завершения терапии.

Биотрансформация.

Флуконазол метаболизируется в незначительной степени. При введении дозы, меченой радиоактивными изотопами, лишь 11 % флуконазола экскретируется с мочой в измененном виде. Флуконазол является селективным ингибитором изоферментов CYP2C9 и СУРЗА4, а также ингибитором изофермента СУР2С19.

Экскреция.

Период полувыведения флуконазола из плазмы крови составляет около 30 часов. Большая часть препарата выводится почками, причем 80 % введенной дозы обнаруживается в моче в неизмененном состоянии. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина. Циркулирующих метаболитов не обнаружено.

Длительный период полувыведения препарата из плазмы крови дает возможность разового применения препарата при вагинальном кандидозе, а также применения препарата 1 раз в неделю при других показаниях.

Почечная недостаточность.

У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (скорость клубочковой фильтрации < 20 мл/мин) период полувыведения увеличивается с 30 часов до 98 часов. Поэтому этой категории пациентов необходимо снизить дозу флуконазола. Флуконазол удаляется путем гемодиализа, в меньшей степени - путем интраперитонеального диализа. Сеанс гемодиализа продолжительностью 3 часа снижает уровень флуконазола в плазме крови приблизительно на 50 %.

Дети.

Данные фармакокинетики были оценены у 113 детей во время 5 исследований: 2 исследования разового применения, 2 исследования многоразового применения и 1 исследование недоношенных новорожденных.

После введения 2-8 мг/кг флуконазола детям в возрасте от 9 месяцев до 15 лет AUC составляла около 38 мкг * час/мл на 1 мг/кг дозы. После многократного применения средний период полувыведения флуконазола из плазмы крови варьировал между 15 и 18 часами; объем распределения составлял 880 мл/кг. Более длительный период полувыведения из плазмы крови составлял примерно 24 часа, после разового применения флуконазола. Этот показатель сопоставим с периодом полувыведения флуконазола из плазмы крови после однократного применения дозы 3 мг/кг внутривенно детям в возрасте от 11 дней до 11 месяцев. Объем распределения у пациентов этой возрастной группы составил около 950 мл/кг.

Опыт применения флуконазола новорожденным ограничивается фармакокинетическими исследованиями 12 недоношенных детей со сроком гестации примерно 28 недель. Средний возраст ребенка при введении первой дозы составлял 24 часа (от 9 до 36 часов); средний вес при рождении составляла 900 г (от 750 до 1100 г). Для 7 пациентов протокол исследования был выполнен. Максимум 5 внутривенных инъекций флуконазола в дозе 6 мг/кг вводили каждые 72 часа. Средний период полувыведения составлял 74 ч (44-185) в первый день, затем снизился до 53 ч (30-131) на 7 день и до 47 (27-68) на 13 день. Площадь под кривой (мкг*час/мл) составляла 271 (173-385) в первый день, увеличилась до 490 (292-734) на 7 день, потом снизилась до 360 (167-566) на 13 день. Объем распределения (мл/кг) составил 1183 (1070-1470) в первый день, увеличивался до 1184 (510-2130) на 7 день и до 1328 (1040-1680) на 13 день.

Пациенты пожилого возраста .

Фармакокинетичне исследования проводили с участием 22 пациентов (старше 65 лет), которые применяли 50 мг флуконазола перорально. 10 из участников одновременно применяли диуретики. C max составляла 1,54 мкг/мл и достигалась в течение 1,3 часа после применения флуконазола. Средняя AUC составляла 76,4 ± 20,3 мкг*час/мл. Средний период полувыведения 46,2 часа. Эти фармакокинетические показатели выше по сравнению с аналогичными у здоровых добровольцев младшего возраста. Одновременное применение диуретиков не имело значительного влияния на C max и AUC. Также клиренс креатинина (74 мл/мин), процент флуконазола, что екскретувався с мочой в неизмененном виде (0-24 часа, 22 %) и почечный клиренс флуконазола (0,124 мл/мин/кг) у пациентов данной возрастной группы были ниже, чем аналогичные показатели у младших добровольцев. Поэтому изменения фармакокинетики у пациентов пожилого возраста, очевидно, зависят от параметров функций почек.

Основные физико-химические свойства

прозрачный бесцветный раствор без видимых частиц, что соответствует требованиям стандартов для парентеральных растворов, в прозрачных флаконах из нейтрального стекла.

Несовместимость

Особенностей относительно несовместимости препарата не отмечено. Не следует смешивать препарат с другими лекарственными средствами в одной емкости, кроме указанных в разделе «Способ применения и дозы ».

Срок годности

Условия хранения

Не требует специальных условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте. Не замораживать.

Подробная информация по хранению.

Средство следует немедленно применить после открытия упаковки. Любое количество неиспользованного раствора для инфузий следует удалить.

С микробиологической точки зрения разведенный средство следует применять немедленно. Если средство не применяется немедленно, срок и условия его хранения во время применения отвечает пользователь; обычно такое хранение препарата должно длиться не более 24 часов при температуре от 2 до 8 °C, за исключением случаев, когда растворение проводилось в контролируемых и валидированным асептических условиях.

Упаковка

По 50 мл или 100 мл раствора во флаконах, по 1 флакону в картонной упаковке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Фарева Амбуаз / Fareva Amboise.

Местонахождение

Зоне Индастриале, 29 роут дес Индастрис, 37530 Посе-сюр-Сис, Франция /

Zone Industrielle, 29 route des Industries, 37530 Poce-sur-Cisse, France.

флуконазол — противогрибковое средство для системного применения, производное триазола, высокоактивный селективный ингибитор синтеза стеролов в клетках грибов.
Выявлена эффективность флуконазола в различных моделях грибковых инфекций у животных. Установлена активность препарата при оппортунистических микозах, в том числе вызванных: Candida spp., включая генерализованный кандидоз у животных с угнетенным иммунитетом; Cryptococcus neoformans, включая внутричерепные инфекции; Micrоsporum spp. и Trichophyton spp.
Выявлена также активность флуконазола в моделях эндемических микозов у животных, включая инфекции, вызванные Blastomyces dermatitides, Coccidioides immitis, включая внутричерепные инфекции, и Histoplasma capsulatum у животных с нормальным и угнетенным иммунитетом.
Есть сообщение о развитии суперинфекции, вызванной некоторыми грибами рода Candida spp., нечувствительными к флуконазолу (например Candida krusei).
Флуконазол высокоспецифично действует на грибковые ферменты, которые зависят от цитохрома Р450. Терапия флуконазолом в дозе по 50 мг/сут в течение 28 дней не влияла на концентрацию тестостерона в плазме крови у мужчин или на концентрацию стероидов у женщин детородного возраста. Флуконазол в дозе 200-400 мг/сут не проявляет клинически значимого влияния на уровни эндогенных стероидных гормонов и их реакцию на стимуляцию АКТГ у здоровых мужчин-добровольцев.
После перорального приема флуконазол хорошо всасывается. Биодоступность при приеме внутрь составляет более 90% уровня флуконазола в плазме крови при в/в введении. Одновременное употребление пищи не влияет на абсорбцию препарата. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 30-90 мин после приема флуконазола натощак, а период полувыведения составляет около 30 ч. Концентрация в плазме крови пропорциональна принятой дозе. 90% равновесная концентрация достигается к 4-5-му дню лечения препаратом (при применении 1 раз в сутки).
Введение в ударной дозе (в 1-й день), вдвое превышающей обычную суточную дозу, позволяет ускорить достижение 90% равновесной концентрации — ко 2-му дню. Объем распределения приближается к общему содержанию воды в организме. Связывание с белками плазмы крови низкое (11-12%).
Флуконазол проникает во все биологические жидкости организма. Концентрации флуконазола в слюне и мокроте такие же, как и его концентрация в плазме крови. У больных с грибковым менингитом уровень флуконазола в СМЖ составляет около 80% его уровня в плазме крови.
В роговом слое, эпидермисе, дерме и секрете потовых желез препарат накапливается в концентрациях, которые превышают его концентрацию в плазме крови. Флуконазол накапливается в роговом слое кожи. При приеме в дозе 50 мг 1 раз в сутки концентрация флуконазола в роговом слое кожи через 12 дней составляла 73 мкг/г, а через 7 дней после завершения курса лечения — 5,8 мкг/г. При применении в дозе 150 мг 1 раз в неделю концентрация флуконазола в роговом слое кожи на 7-й день достигала 23,4 мкг/г, а через 7 дней после приема второй дозы — 7,1 мкг/г. Концентрация флуконазола в ногтях после 4-месячного применения в дозе 150 мг 1 раз в неделю составляла 4,05 мкг/г в здоровых ногтях и 1,8 мкг/г в пораженных; через 6 мес после окончания терапии флуконазол еще определялся в ногтях.
Препарат полностью выводится с мочой, приблизительно 80% — в неизмененном виде. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина. Циркулирующие метаболиты не выявлены.
Длительный период полувыведения дает возможность применять флуконазол 1 раз в сутки или 1 раз в неделю (при наличии определенных показаний).
Фармакокинетика препарата у детей:

*Данные, полученные в последний день приема препарата.

Показания к применению препарата Дифлюкан

Криптококкоз, включая криптококовый менингит и инфекции другой локализации (например легких, кожи). Лечение можно проводить как у больных с нормальным иммунным статусом, так и у больных СПИДом, реципиентов органов и у больных с другими формами иммуносупрессии. Дифлюкан можно применять как поддерживающую терапию с целью профилактики рецидивов криптококкоза у больных СПИДом.
Генерализованный кандидоз, включая кандидемию, диссеминированный кандидоз, грибковые инфекции брюшной полости, эндокарда, глаз, дыхательных и мочевых путей . Лечение можно проводить у больных со злокачественными новообразованиями, пациентов отделения интенсивной терапии, больных, которые получают цитотоксические или иммуносупрессивные средства, а также при наличии других факторов, которые могут привести к развитию кандидоза.
Кандидоз слизистых оболочек, в том числе ротовой полости и глотки, пищевода, неинвазийные бронхолегочные инфекции, кандидурия, кожно-слизистый и хронический оральный атрофический кандидоз (обусловленный ношением зубных протезов). Лечение можно проводить у больных с нормальным иммунным статусом или с иммуносупрессией. Профилактика рецидива орофарингеального кандидоза у больных СПИДом.
Генитальный кандидоз. Острый или рецидивирующий кандидоз влагалища. Профилактическое применение с целью снижения частоты рецидивов кандидоза влагалища (3 и более эпизодов в год). Кандидозный баланит.
Профилактика грибковых инфекций у больных со злокачественными опухолями, которые могут развиться вследствие цитотоксической химиотерапии или лучевой терапии.
Микозы кожи, включая микозы стоп, тела, паховой области, Pityriasis versicolor, онихомикоз и кожные кандидозные инфекции.
Глубокие эндемические микозы у пациентов с нормальным иммунным статусом, кокцидиомикоз, паракокцидиомикоз, споротрихоз и гистоплазмоз.

Применение препарата Дифлюкан

Суточная доза зависит от характера и тяжести грибковой инфекции.
При переводе пациента с в/в введения на пероральный прием препарата или наоборот нет необходимости в изменении суточной дозы. При кандидозе влагалища в большинстве случаев эффективно однократное применение. При инфекциях, которые требуют повторного применения препарата, лечение нужно продолжать до исчезновения клинических или лабораторных признаков активной грибковой инфекции. Недостаточная продолжительность лечения может привести к реинфекции. Больным СПИДом и криптококковым менингитом или больным с рецидивирующим орофарингеальным кандидозом для профилактики рецидива инфекции, как правило, требуется поддерживающая терапия.
При криптококковом менингите и криптококковой инфекции другой локализации в первый день назначают 400 мг, а потом продолжают лечение препаратом в дозе 200-400 мг 1 раз в сутки. Продолжительность лечения криптококковой инфекции зависит от клинической и микологической эффективности: при криптококковом менингите его продолжают не менее 6-8 нед. С целью профилактики рецидива криптококкового менингита у больных СПИДом после завершения полного курса первичного лечения терапию Дифлюканом в дозе 200 мг/сут можно продолжать в течение длительного времени.
При кандидемии, диссеминированном кандидозе и других формах инвазивной кандидозной инфекции доза, как правило, составляет 400 мг в первый день, а затем — 200 мг/сут. В зависимости от степени выраженности клинического эффекта дозу можно повысить до 400 мг/сут. Продолжительность терапии зависит от ее клинической эффективности.
При орофарингеальном кандидозе Дифлюкан, как правило, назначают по 50-100 мг 1 раз в сутки в течение 7-14 дней. При необходимости у больных с выраженной иммуносупрессией лечение продолжают в течение более длительного времени. При атрофическом кандидозе полости рта, обусловленном ношением зубных протезов, препарат, как правило, назначают в дозе 50 мг/сут в течение 14 дней в сочетании с применением антисептических средств для обработки зубных протезов. При других кандидозных инфекциях слизистых оболочек (за исключением генитального кандидоза) (см. ниже), например эзофагитах, неинвазивных бронхолегочных инфекциях, кандидурии, кандидозе кожи и слизистых оболочек и др., эффективная доза, как правило, составляет 50-100 мг/сут при продолжительности лечения 14-30 дней. Для профилактики рецидивов орофарингеального кандидоза у больных СПИДом после завершения полного курса первичной терапии Дифлюкан можно назначать по 150 мг 1 раз в неделю.
При вагинальном кандидозе Дифлюкан принимают однократно внутрь в дозе 150 мг. Для снижения частоты рецидивов вагинального кандидоза препарат применяют в дозе 150 мг 1 раз в месяц. Продолжительность терапии определяют индивидуально, она варьирует от 4 до 12 мес. Для лечения некоторых больных может потребоваться более частое применение препарата.
При кандидозном баланите Дифлюкан назначают однократно в дозе 150 мг внутрь.
Для профилактики кандидоза рекомендуемая доза Дифлюкана составляет 50-400 мг 1 раз в сутки в зависимости от степени риска развития грибковой инфекции. При высокой степени риска развития генерализованной инфекции, например у больных с ожидаемой, выраженной или продолжительной нейтропенией рекомендуемая доза составляет 400 мг 1 раз в сутки. Дифлюкан назначают за несколько дней до ожидаемой нейтропении ; после увеличения количества нейтрофильных гранулоцитов в крови до уровня более чем 1000 в 1 мм3 лечение продолжают еще в течение 7 дней.
При инфекциях кожи, включая микозы стоп, кожи паховой области, и кандидозных инфекциях рекомендуемая доза составляет 150 мг 1 раз в неделю или 50 мг 1 раз в сутки. В таких случаях терапия длится 2-4 нед, однако при микозах стоп может потребоваться более продолжительное применение препарата (до 6 нед).
При Pityriasis versicolor рекомендуемая доза составляет 300 мг 1 раз в неделю в течение 2 нед; некоторым больным необходимо назначать третью дозу 300 мг через неделю после второй дозы, в некоторых случаях достаточно однократного приема в дозе 300-400 мг. Альтернативной схемой лечения является применение Дифлюкана по 50 мг 1 раз в сутки в течение 2-4 нед.
При онихомикозе (Tinea unguium) рекомендуемая доза составляет 150 мг 1 раз в неделю. Лечение следует продолжать до замещения инфицированного ногтя (формирование неинфицированного ногтя). Повторный рост ногтей на пальцах рук и ног требует 3-6 мес и 6-12 мес соответственно. Тем не менее скорость роста ногтей может варьировать в широком диапазоне у различных людей, а также зависеть от возраста. После успешного лечения хронических длительно существующих инфекций иногда наблюдается изменение формы ногтей.
При глубоких эндемических микозах может возникнуть необходимость в применении препарата в дозе 200-400 мг/сут сроком до 2 лет. Продолжительность терапии определяют индивидуально, она составляет 11-24 мес при кокцидиомикозе, 2-17 мес — при паракокцидиоидомикозе, 1-16 мес — при споротрихозе и 3-17 мес — при гистоплазмозе.
У детей препарат не следует применять в суточной дозе, превышающей таковую у взрослых. Дифлюкан применяют ежедневно 1 раз в сутки. При кандидозе слизистых оболочек рекомендуемая доза составляет 3 мг/кг в сутки. В первый день может быть назначена ударная доза 6 мг/кг в сутки с целью более быстрого достижения равновесной концентрации. Для лечения генерализованного кандидоза и криптококковой инфекции рекомендуемая доза составляет 6-12 мг/кг в сутки в зависимости от тяжести заболевания.
Для профилактики грибковых инфекций у больных детей с иммуносупрессией, у которых риск развития инфекции обусловлен нейтропенией , развившейся вследствие цитотоксической химио- или лучевой терапии, Дифлюкан назначают в дозе 3-12 мг/кг в сутки в зависимости от выраженности и продолжительности индуцированной нейтропении .
Детям первых 2 нед жизни Дифлюкан назначают в той же дозе (из рассчета на 1 кг массы тела), что и детям более старшего возраста, но с интервалом 72 ч. Детям в возрасте 3-4 нед ту же дозу назначают с интервалом 48-20ч.
Капсулы принимают внутрь, запивая водой.

Противопоказания к применению препарата Дифлюкан

Повышенная чувствительность к флуконазолу или другим азольным соединениям; одновременное применение терфенадина у больных, которые получают терапию флуконазолом в дозе 400 мг/сут или выше; одновременное назначение цизаприда. Адекватных и хорошо контролируемых исследований по применению препарата у женщин в период беременности и кормления грудью не проводились.

Побочные эффекты препарата Дифлюкан

Дифлюкан, как правило, хорошо переносится. Наиболее часто во время клинических исследований наблюдали следующие побочные эффекты, обусловленные приемом препарата:
со стороны ЦНС — головная боль ;
со стороны кожи — сыпь;
со стороны пищеварительного тракта — боль в животе, тошнота, метеоризм, диарея. У некоторых больных, особенно у лиц с тяжелыми сопутствующими заболеваниями (СПИД, рак), при лечении флуконазолом и подобными препаратами наблюдали изменения показателей крови и функциональных показателей почек и печени, однако клиническое значение этих изменений и их связь с лечением не были установлены;
токсические поражения печени, включая единичные случаи с летальным исходом, повышение активности ЩФ, АлАТ, АсАТ, повышение уровня билирубина в сыворотке крови.
Кроме того, после внедрения препарата в широкую медицинскую практику отмечали следующие побочные эффекты:
со стороны нервной системы — головокружение , судороги;
со стороны кожи и ее придатков — алопеция, эксфолиативные кожные реакции, включая синдром Стивенса — Джонсона и токсический эпидермальный некролиз;
со стороны системы крови — лейкопения , включая нейтропению и агранулоцитоз , тромбоцитопения ;
со стороны иммунной системы — анафилаксия, отек лица, кожный зуд;
со стороны печени/желчных путей — гепатит, гепатоцеллюлярный некроз, желтуха, функциональная недостаточность печени;
со стороны органов чувств — изменение вкуса;
метаболизм — гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, гипокалиемия.

Особые указания по применению препарата Дифлюкан

Редко применение флуконазола сопровождалось токсическим поражением печени, в том числе с летальным исходом (преимущественно отмечались у пациентов с тяжелыми сопутствующими заболеваниями). В случае гепатотоксического действия, обусловленного приемом флуконазола, не отмечено явной их зависимости от суточной дозы, продолжительности терапии, пола и возраста больного. Гепатотоксическое действие флуконазола, как правило, было обратимым, проявления его исчезали после отмены препарата. Необходимо наблюдать за больными, у которых во время лечения флуконазолом отмечаются изменения показателей функции печени, с целью выявления признаков более серьезного поражения печени. В случае возникновения клинических признаков поражения печени, которые могут быть обусловлены приемом флуконазола, препарат необходимо отменить.
Во время лечения флуконазолом у больных очень редко наблюдались эксфолиативные кожные реакции, такие как синдром Стивенса — Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.
Больные СПИДом более склонны к развитию тяжелых кожных реакций при применении многих препаратов. Если у больного с поверхностной грибковой инфекцией появляется кожная сыпь, возникновение которой может быть обусловлено приемом флуконазола, препарат следует отменить. При появлении сыпи у больных с инвазивными/системными грибковыми инфекциями за ними нужно тщательно наблюдать и отменить флуконазол в случае развития буллезных поражений кожи или полиморфной эритемы.
У людей пожилого возраста при отсутствии почечной недостаточности препарат применяют в обычной дозе. Флуконазол выводится преимущественно с мочой в неизмененном виде. При однократном его приеме коррекции дозы не требуется. У больных (включая детей) с нарушением функции почек при повторном применении препарата вначале вводят ударную дозу от 50 до 400 мг. После введения ударной дозы суточную дозу (в зависимости от показаний) определяют по таблице:

Адекватные и хорошо контролируемые клинические исследования у беременных не проводились. Были описаны случаи множественных врожденных пороков у новорожденных, матери которых на протяжении 3 мес и более принимали флуконазол в высоких дозах (400-800 мг/сут) по поводу кокцидиомикоза. Связь между этими пороками и приемом флуконазола не установлена. Следует избегать применения флуконазола в период беременности, за исключением тяжелых и потенциально угрожающих жизни грибковых инфекций, если ожидаемая польза от лечения для будущей матери превышает возможный риск для плода.

В грудном молоке флуконазол определяется в той же концентрации, что и в сыворотке крови, поэтому назначать препарат в период кормления грудью не рекомендуется.

Снижение способности управлять транспортными средствами и работать с потенциально опасными механизмами, обусловленное приемом препарата, маловероятно.

Взаимодействия препарата Дифлюкан

Антикоагулянты: в исследованиях по изучению взаимодействия флуконазол увеличивал протромбиновое время (на 12%) у здоровых мужчин-добровольцев, которые получали варфарин. При проведении пострегистрационных исследований поступали сообщения о кровотечениях (образование гематом, кровотечение из носа, желудочно-кишечные кровотечения, гематурия и мелена), которые были обусловлены увеличением протромбинового времени у пациентов, получавших флуконазол одновременно с варфарином. Подобные явления наблюдались и при применении других азолов. Необходим контроль за протромбиновым временем у больных, которые получают антикоагулянты кумаринового ряда.

Бензодиазепины (короткого действия): при назначении мидазолама внутрь одновременное применение флуконазола приводит к значительному повышению концентрации первого в плазме крови и развитию психомоторных реакций. Этот эффект мидазолама более выражен при одновременном применении флуконазола в форме капсул для перорального приема по сравнению с флуконазолом для в/в введения. Если пациенту, который принимает флуконазол, необходимо назначить препарат бензодиазепинового ряда, дозу последнего необходимо снизить, а пациент должен находиться под наблюдением врача.

Цизаприд: при одновременном применении флуконазола и цизаприда описаны единичные случаи побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы, такие как пароксизмы желудочковой тахикардии (torsade de pointes). Пациентам, которые получают флуконазол, назначение цизаприда противопоказано.

Циклоспорин: по данным кинетического исследования, у реципиентов почек флуконазол в дозе 200 мг/сут повышал концентрацию циклоспорина в сыворотке крови. Однако в другом исследовании при многократном приеме флуконазола в дозе 100 мг/сут изменений концентрации циклоспорина в сыворотке крови реципиентов костного мозга не отмечали. При лечении флуконазолом рекомендуется определять концентрацию циклоспорина в сыворотке крови.

Гидрохлоротиазид: у здоровых добровольцев, которые принимали флуконазол, многократное применение гидрохлоротиазида приводило к повышению концентрации флуконазола в плазме крови на 40%. Это не требует изменения режима дозирования флуконазола, но врач должен учитывать этот эффект взаимодействия.

Пероральные контрацептивы: изучение фармакокинетики комбинированного перорального противозачаточного препарата в сочетании с многократным приемом флуконазола проводили в двух исследованиях. При приеме флуконазола в дозе 50 мг/сут не было отмечено никакого существенного влияния на уровни гормонов, тогда как при приеме в дозе 200 мг/сут наблюдали увеличение AUC этинилэстрадиола на 40% и левоноргестрола — на 24%. Это свидетельствует о том, что многократный прием флуконазола в указанных дозах вряд ли способен существенно влиять на эффективность комбинированного перорального противозачаточного препарата.

Фенитоин: одновременное назначение Дифлюкана и фенитоина может сопровождаться повышением концентрации фенитоина в плазме крови в клинически значимой степени. Если необходимо одновременное применение двух препаратов, требуется установление дозы и мониторинг уровня фенитоина в сыворотке крови.

Рифабутин: сообщалось о взаимодействии флуконазола и рифабутина, в результате которого повышалась концентрация последнего в сыворотке крови. При одновременном назначении флуконазола и рифабутина описаны случаи развития увеита. Больные, которые получают одновременно рифабутин и флуконазол, требуют тщательного наблюдения.

Рифампицин: одновременное назначение флуконазола и рифампицина приводило к уменьшению AUC на 25% и продолжительности периода полувыведения флуконазола на 20%. У больных, которые получают одновременно рифампицин и флуконазол, целесообразно рассмотреть необходимость повышения дозы последнего.

Производные сульфонилмочевины: флуконазол при одновременном приеме увеличивал период полувыведения пероральных гипогликемизирующих средств группы производных сульфонилмочевины (хлорпропамида, глибенкламида, глипизида и толбутамида) у здоровых добровольцев. Флуконазол и производные сульфонилмочевины можно назначать одновременно больным с сахарным диабетом, но при этом следует учитывать возможность развития гипогликемии.

Такролимус: есть сообщение о взаимодействии флуконазола и такролимуса, в результате которого повышалась концентрация последнего в сыворотке крови. При одновременном назначении флуконазола и такролимуса описаны случаи нефротоксического действия. Следует наблюдать больных, которые получают такролимус и флуконазол одновременно.

Терфенадин: учитывая возникновение выраженных аритмий, обусловленных удлинением интервала Q-T у больных, которые получали противогрибковые средства группы азолов в сочетании с терфенадином, были проведены клинические исследования. В одном исследовании, в котором флуконазол назначали в дозе 200 мг/сут, удлинение интервала Q-T не наблюдалось. В другом исследовании при применении флуконазола в суточных дозах 400 и 800 мг было установлено, что препарат значительно повышает концентрацию терфенадина в плазме крови. Одновременное назначение флуконазола в дозах 400 мг/сут и выше с терфенадином противопоказано. Лечение флуконазолом в дозах ниже 400 мг/сут в сочетании с терфенадином необходимо проводить под пристальным контролем.

Теофиллин: в плацебо-контролированном исследовании прием флуконазола в суточной дозе 200 мг на протяжении 14 дней приводил к снижению общего клиренса теофиллина на 18%. При лечении флуконазолом больных, которые получают теофиллин в высоких дозах, или больных с повышенным риском токсического действия теофиллина, необходимо наблюдать за симптомами передозировки теофиллина; в случае их возникновения терапию следует скорректировать надлежащим образом.

Зидовудин: в ходе двух фармакокинетических исследований отмечено повышение концентрации зидовудина в сыворотке крови при одновременном применении с флуконазолом, которое, скорее всего, было обусловлено уменьшением трансформации зидовудина в его главный метаболит. В одном исследовании уровень зидовудина определяли у больных СПИДом и ARC (AIDS related complex, СПИД-обусловленный комплекс) до и после терапии флуконазолом в дозе 200 мг/сут в течение 15 дней. Выявлено значительное увеличение AUC зидовудина (20%). В другом рандомизированном двухэтапном перекрестном исследовании уровень зидовудина определяли у ВИЧ-инфицированных пациентов. Дважды с интервалом 21 день больные получали зидовудин по 200 мг каждые 8 ч в сочетании с флуконазолом в дозе 400 мг/сут или без него на протяжении 7 дней. AUC зидовудина значительно увеличилась (74%) при одновременном применении с флуконазолом. За больными, которые получают такую комбинацию, необходимо наблюдать с целью выявления побочных эффектов зидовудина.

Астемизол: одновременное применение флуконазола у больных, получающих астемизол или другие препараты, метаболизирующиеся системой цитохрома Р450, может сопровождаться повышением концентрации этих средств в сыворотке крови. За такими больными нужно тщательно наблюдать.

Однократный или многократный прием флуконазола в дозе 50 мг/сут не влиял на метаболизм антипирина (феназона) при их одновременном применении.

Следует учитывать, что взаимодействие флуконазола с другими лекарственными средствами специально не изучалось, но оно возможно.

Передозировка препарата Дифлюкан, симптомы и лечение

Сообщалось о случае передозировки флуконазола, когда у ВИЧ-инфицированного пациента после приема 8,2 г препарата появились галлюцинации и параноидальное поведение. Больной был госпитализирован, его состояние нормализовалось в течение 48 ч.
В случае передозировки рекомендуется промывание желудка и симптоматическое лечение. Флуконазол экскретируется преимущественно с мочой, поэтому форсированный диурез, видимо, может ускорить элиминацию препарата. Сеанс гемодиализа продолжительностью 3 ч снижает уровень флуконазола в плазме крови приблизительно на 50%.

Условия хранения препарата Дифлюкан

При температуре до 30 °С.

Список аптек, где можно купить Дифлюкан:

• Санкт-Петербург

Противогрибковый препарат

Действующее вещество

Форма выпуска, состав и упаковка

Капсулы твердые желатиновые, №4, с бирюзовой крышкой и белым корпусом, с маркировкой в виде логотипа "Pfizer" и "FLU-50" черного цвета; содержимое капсул - порошок от белого до бледно-желтого цвета.

Вспомогательные вещества: лактоза - 49.708 мг, крахмал кукурузный - 16.5 мг, кремния диоксид коллоидный - 0.117 мг, магния стеарат - 1.058 мг, натрия лаурилсульфат - 0.117 мг.

Состав оболочки капсул: титана диоксид (E171) - 4.47%, краситель синий патентованный (Е131) - 0.03%, желатин - до 100%.
Состав чернил:

7 шт. - блистеры (1) - пачки картонные.

◊ Капсулы твердые желатиновые, №1, с бирюзовыми крышкой и корпусом, с маркировкой в виде логотипа "Pfizer" и "FLU-150" черного цвета; содержимое капсул - порошок от белого до бледно-желтого цвета.

Вспомогательные вещества: лактоза - 149.123 мг, крахмал кукурузный - 49.5 мг, кремния диоксид коллоидный - 0.352 мг, магния стеарат - 3.173 мг, натрия лаурилсульфат - 0.352 мг.

Состав оболочки капсул: титана диоксид (E171) - 1.47%, краситель синий патентованный (Е131) - 0.03%, желатин - до 100%.
Состав чернил: шеллаковая глазурь - 63%, железа оксид черный (Е172) - 25%, N-бутиловый спирт - 8.995%, промышленный метилированный спирт 74ОР - 2%, лецитин соевый - 1%, противопенный компонент DC1510 - 0.005%.

1 шт. - блистеры (1) - пачки картонные.
4 шт. - блистеры (1) - пачки картонные.
4 шт. - блистеры (3) - пачки картонные.

Порошок для приготовления суспензии для приема внутрь белого или почти белого цвета, свободный от видимых загрязнений.

Вспомогательные вещества: лимонная кислота безводная - 4.2 мг, натрия бензоат - 2.37 мг, камедь ксантановая - 2.03 мг, титана диоксид (Е171) - 1 мг, сахароза - 576.23 мг, кремния диоксид коллоидный безводный - 1 мг, натрия цитрата дигидрат - 3.17 мг, ароматизатор апельсиновый (содержит апельсиновое эфирное масло, мальтодекстрин и воду) - 10 мг.

50 мг - флаконы пластиковые объемом 5 мл (1) в комплекте с мерной ложкой - пачки картонные.

Раствор для в/в введения прозрачный, бесцветный.

Вспомогательные вещества: - 9 мг, вода д/и - до 1 мл.

50 мл - флаконы бесцветного стекла (1) - пачки картонные.
100 мл - флаконы бесцветного стекла (1) - пачки картонные.
200 мл - флаконы бесцветного стекла (1) - пачки картонные.

Фармакологическое действие

Противогрибковый препарат триазольного ряда, является мощным селективным ингибитором синтеза стеролов в клетке грибов.

Показана активность флуконазола in vitro и при клинических инфекциях в отношении большинства следующих микроорганизмов: Candida albicans, Candida glabrata (многие штаммы умеренно чувствительны), Candida parapsilosis, Candida tropicalis, Cryptococcus neoformans.

Была показана активность флуконазола in vitro в отношении следующих микроорганизмов, однако клиническое значение этого неизвестно: Candida dubliniensis, Candida guilliermondii, Candida kefyr, Candida lusitaniae.

При приеме внутрь и при в/в введении флуконазол проявлял активность на различных моделях грибковых инфекций у животных. Продемонстрирована активность препарата при оппортунистических микозах, в т.ч. вызванных Candida spp. (включая генерализованный кандидоз у животных со сниженным иммунитетом), Cryptococcus neoformans (включая внутричерепные инфекции), Microsporum spp. и Trychoptyton spp. Установлена также активность флуконазола на моделях эндемических микозов у животных, включая инфекции, вызванные Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis (включая внутричерепные инфекции) и Histoplasma capsulatum у животных с нормальным и со сниженным иммунитетом.

Флуконазол обладает высокой специфичностью в отношении грибковых ферментов, зависимых от цитохрома P450. Терапия флуконазолом по 50 мг/сут в течение до 28 суток не влияет на концентрацию тестостерона в у мужчин или концентрацию стероидов у женщин детородного возраста. Флуконазол в дозе 200-400 мг/сут не оказывал клинически значимого влияния на уровни эндогенных стероидов и их реакцию на стимуляцию АКТГ у здоровых мужчин-добровольцев.

Механизмы развития резистентности к флуконазолу

Резистентность к флуконазолу может развиться в следующих случаях: качественное или количественное изменение фермента, являющегося мишенью для флуконазола (ланостерил 14-α-деметилазы), уменьшение доступа к мишени флуконазола или комбинация этих механизмов.

Точечные мутации в гене ERG11, кодирующем фермент-мишень, приводят к видоизменению мишени и снижению аффинности к азолам. Увеличение экспрессии гена ERG11 приводит к продукции высоких концентраций фермента-мишени, что создает потребность в увеличении концентрации флуконазола во внутриклеточной жидкости для подавления всех молекул фермента в клетке.

Второй значительный механизм резистентности заключается в активном выведении флуконазола из внутриклеточного пространства посредством активации двух типов транспортеров, участвующих в активном выведении (эффлюксе) препаратов из грибковой клетки. К таким транспортерам относится главный посредник, кодируемый генами MDR (множественной лекарственной устойчивости), и суперсемейство АТФ-связывающей кассеты транспортеров, кодируемое генами CDR (генами резистентности грибов Candida spp. к азоловым антимикотикам).

Гиперэкспрессия гена MDR приводит к резистентности к флуконазолу, в то же время гиперэкспрессия генов CDR может приводить к резистентности к различным азолам.

Резистентность к Candida glabrata обычно опосредована гиперэкспрессией гена CDR, что приводит к резистентности ко многим азолам. Для тех штаммов, у которых МИК определяется как промежуточная (16-32 мкг/мл) рекомендуется применять максимальные дозы флуконазола.

Candida krusei следует рассматривать как возбудитель, резистентный к флуконазолу. Механизм резистентности связан со сниженной чувствительностью фермента-мишени к ингибирующему воздействию флуконазола.

Фармакокинетика

Фармакокинетика флуконазола сходна при в/в введении и при приеме внутрь.

Всасывание

После приема внутрь флуконазол хорошо абсорбируется, его уровни в плазме крови (и общая биодоступность) превышают 90% от уровней флуконазола в плазме крови при в/в введении. Одновременный прием пищи не влияет на абсорбцию при приеме внутрь. C max достигается через 0.5-1.5 ч после приема флуконазола натощак. Концентрация в плазме крови пропорциональна дозе.

Распределение

90% C ss достигается к 4-5-му дню после начала терапии (при многократном приеме 1 раз/сут).

Введение ударной дозы (в 1-й день), в 2 раза превышающей среднюю суточную дозу, позволяет достичь C ss 90% ко 2-му дню.

V d приближается к общему содержанию воды в организме. Связывание с белками плазмы крови низкое (11-12%).

Флуконазол хорошо проникает во все жидкости организма. Уровни флуконазола в слюне и мокроте сходны с его концентрациями в плазме крови.

У больных грибковым менингитом уровни флуконазола в спинномозговой жидкости составляют около 80% от его уровней в плазме крови.

В роговом слое, эпидермисе, дерме и потовой жидкости достигаются высокие концентрации, которые превышают сывороточные. Флуконазол накапливается в роговом слое. При приеме в дозе 50 мг 1 раз/сут концентрация флуконазола через 12 дней составила 73 мкг/г, а через 7 дней после прекращения лечения - только 5.8 мкг/г. При применении в дозе 150 мг 1 раз/нед. концентрация флуконазола в роговом слое на 7-й день составляла 23.4 мкг/г, а через 7 дней после приема второй дозы – 7.1 мкг/г.

Концентрация флуконазола в ногтях после 4-месячного применения в дозе 150 мг 1 раз/нед. составила 4.05 мкг/г в здоровых и 1.8 мкг/г в пораженных ногтях; через 6 мес после завершения терапии флуконазол по-прежнему определялся в ногтях.

При сравнении концентраций в слюне и плазме крови после однократного приема флуконазола в дозе 100 мг в форме капсулы и суспензии для приема внутрь (полоскание и сохранение во рту в течение 2 мин и проглатывание) установлено, что C max флуконазола в слюне после приема суспензии наблюдалась через 5 мин и в 182 раза превышала C max в слюне после приема капсулы (достигалась через 4 ч). Примерно через 4 ч концентрации флуконазола в слюне были одинаковыми. Средняя AUC 0-96 в слюне была значительно выше при приеме суспензии, чем капсулы. Существенных различий скорости выведения из слюны или показателей фармакокинетики в плазме крови при применении флуконазола в виде двух форм выпуска не выявлено.

Метаболизм и выведение

Флуконазол выводится, в основном, почками; примерно 80% введенной дозы обнаруживают в моче в неизмененном виде. Клиренс флуконазола пропорционален КК. Циркулирующие метаболиты не обнаружены.

T 1/2 из плазмы составляет около 30 ч. Длительный T 1/2 из плазмы позволяет принимать флуконазол однократно при вагинальном кандидозе и 1 раз/сут или 1 раз/нед. при других показаниях.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Таблица. Фармакокинетические параметры флуконазола у детей

* - показатель, отмеченный в последний день.

Недоношенным детям (около 28 недель развития) флуконазол вводили в/в в дозе 6 мг/кг каждый 3-й день до введения максимум 5 доз в то время, пока дети оставались в ОИТ. Средний T 1/2 составил 74 ч (в пределах 44-185 ч) в 1-й день, с уменьшением на 7-й день в среднем до 53 ч (в пределах 30-131 ч) и на 13-й день в среднем до 47 ч (в пределах 27-68 ч).

Значения AUC составляли 271 мкг×ч/мл (в пределах 173-385 мкг×ч/мл) в 1-й день, затем увеличивались до 490 мкг×ч/мл (в пределах 292-734 мкг×ч/мл) на 7-й день и снизились в среднем до 360 мкг×ч/мл (в пределах 167-566 мкг×ч/мл) к 13-му дню.

V d составил 1183 мл/кг (в пределах 1070-1470 мл/кг) в 1-й день, затем увеличился в среднем до 1184 мл/кг (в пределах 510-2130 мл/кг) на 7-й день и до 1328 мл/кг (в пределах 1040-1680 мл/кг) на 13-й день.

У пациентов пожилого возраста (65 лет и старше) при однократном применении флуконазола в дозе 50 мг внутрь (в некоторых случаях с одновременным применением диуретика) установлено, что C max достигалась через 1.3 ч после приема и составляла 1.54 мкг/мл, средние значения AUC 76.4±20.3 мкг×ч/мл, средний T 1/2 составлял 46.2 ч.

Значения этих фармакокинетических параметров выше, чем у молодых пациентов. Одновременное применение диуретиков не вызывало выраженного изменения AUC и C max . КК (74 мл/мин), процент препарата, выводимого с мочой в неизмененном виде (0-24 ч, 22%) и почечный клиренс флуконазола (0.124 мл/мин/кг) у пожилых пациентов ниже по сравнению с молодыми. Более высокие значения фармакокинетических параметров у пожилых пациентов, принимающих флуконазол, вероятно, связаны с пониженной почечной функцией, характерной для пожилого возраста.

Показания

— криптококкоз, включая криптококковый менингит и инфекции другой локализации (например, легких, кожи), в т.ч. у больных с нормальным иммунным ответом и у больных СПИД, реципиентов пересаженных органов и больных с другими формами иммунодефицита; поддерживающая терапия с целью профилактики рецидивов криптококкоза у больных СПИД;

— генерализованный кандидоз, включая кандидемию, диссеминированный кандидоз и другие формы инвазивной кандидозной инфекции, такие как инфекции брюшины, эндокарда, глаз, дыхательных и мочевых путей, в т.ч. у больных со злокачественными опухолями, находящихся в ОИТ и получающих цитотоксические или иммуносупрессивные средства, а также у больных с другими факторами, предрасполагающими к развитию кандидоза;

— кандидоз слизистых оболочек, включая слизистые оболочки полости рта и глотки, пищевода, неинвазивные бронхолегочные инфекции, кандидурия, кожно-слизистый и хронический атрофический кандидоз полости рта (связанный с ношением зубных протезов), в т.ч. у больных с нормальной и подавленной иммунной функцией; профилактика рецидива орофарингеального кандидоза у больных СПИД;

— генитальный кандидоз; острый или рецидивирующий вагинальный кандидоз; профилактика с целью уменьшения частоты рецидивов вагинального кандидоза (3 и более эпизодов в год); кандидозный баланит;

— профилактика грибковых инфекций у больных со злокачественными опухолями, предрасположенных к развитию таких инфекций в результате цитотоксической химиотерапии или лучевой терапии;

— микозы кожи, включая микозы стоп, тела, паховой области, отрубевидный лишай, онихомикозы и кожные кандидозные инфекции;

— глубокие эндемические микозы у больных с нормальным иммунитетом, кокцидиоидомикоз, паракокцидиоидомикоз, споротрихоз и гистоплазмоз.

Противопоказания

— одновременное применение терфенадина во время многократного применения флуконазола в дозе 400 мг/сут и более;

— одновременное применение с препаратами, увеличивающими интервал QT и метаболизирующимися с помощью изофермента CYP3A4, такими как цизаприд, астемизол, пимозид и хинидин;

— дефицит сахаразы/изомальтазы, непереносимость фруктозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция (для порошка для приготовления суспензии);

— непереносимость галактозы, лактазная недостаточность и нарушение всасывания глюкозы/галактозы (для капсул);

— детский возраст до 3 лет (для капсул);

— повышенная чувствительность к флуконазолу, другим компонентам препарата или азольным веществам со сходной с флуконазолом структурой.

С осторожностью назначают препарат при нарушениях показателей функции печени, при нарушении функции почек, при появлении сыпи на фоне применения флуконазола у больных с поверхностной грибковой инфекцией и инвазивными/системными грибковыми инфекциями, при одновременном применении терфенадина и флуконазола в дозе менее 400 мг/сут, при потенциально проаритмических состояниях у больных с множественными факторами риска (органические заболевания сердца, нарушения электролитного баланса и способствующая развитию подобных нарушений сопутствующая терапия).

Дозировка

Лечение можно начинать до получения результатов посева и других лабораторных исследований. Однако терапию необходимо изменить соответствующим образом, когда результаты этих исследований станут известными.

Суточная доза флуконазола зависит от характера и тяжести грибковой инфекции. При вагинальном кандидозе в большинстве случаев эффективен однократный прием препарата. При инфекциях, требующих повторного приема противогрибкового препарата, лечение следует продолжать до исчезновения клинических или лабораторных признаков грибковой инфекции. Больным СПИД и криптококковым менингитом или рецидивирующим орофарингеальным кандидозом для профилактики рецидива инфекции обычно необходима поддерживающая терапия.

Взрослым при криптококковом менингите и криптококковых инфекциях другой локализации в первый день назначают в среднем 400 мг, а затем продолжают лечение в дозе 200-400 мг 1 раз/сут. Длительность лечения криптококковых инфекций зависит от наличия клинического и микологического эффекта; при криптококковом менингите лечение обычно продолжают по крайней мере 6-8 недель.

Для профилактики рецидива криптококкового менингита у больных СПИД после завершения полного курса первичного лечения терапию флуконазолом в дозе 200 мг/сут можно продолжать в течение очень длительного срока.

При кандидемии, диссеминированном кандидозе и других инвазивных кандидозных инфекциях доза составляет в среднем 400 мг в первые сутки, а затем по 200 мг/сут. В зависимости от выраженности клинического эффекта доза может быть увеличена до 400 мг/сут. Длительность терапии зависит от клинической эффективности.

При орофарингеальном кандидозе препарат назначают в среднем по 50-100 мг 1 раз/сут на 7-14 дней. При необходимости, у больных с выраженным снижением иммунитета, лечение можно продолжать в течение более длительного времени. При атрофическом кандидозе полости рта, связанном с ношением зубных протезов, препарат назначают в средней дозе 50 мг 1 раз/сут в течение 14 дней в сочетании с местными антисептическими средствами для обработки протеза.

При других кандидозных инфекциях слизистых оболочек (за исключением генитального кандидоза), например эзофагите, неинвазивных бронхолегочных инфекциях, кандидурии, кандидозе кожи и слизистых оболочек, эффективная доза составляет в среднем 50-100 мг/сут при длительности лечения 14-30 дней.

Для профилактики рецидивов орофарингеального кандидоза у больных СПИД после завершения полного курса первичной терапии флуконазол может быть назначен по 150 мг 1 раз/нед.

При вагинальном кандидозе флуконазол принимают однократно внутрь в дозе 150 мг.

Для снижения частоты рецидивов вагинального кандидоза препарат можно применить в дозе 150 мг 1 раз/мес. Длительность терапии определяют индивидуально; она варьирует от 4 до 12 мес. Некоторым больным может потребоваться более частое применение. Применение препарата в однократной дозе у детей в возрасте до 18 лет и пациентов старше 60 лет без назначения врача не рекомендуется.

При баланите, вызванном Candida spp. , флуконазол назначают однократно в дозе 150 мг внутрь.

Для профилактики кандидоза рекомендуемая доза флуконазола составляет 50-400 мг 1 раз/сут в зависимости от степени риска развития грибковой инфекции. При наличии высокого риска генерализованной инфекции, например у больных с выраженной или длительно сохраняющейся нейтропенией, рекомендуемая доза составляет 400 мг 1 раз/сут. Дифлюкан назначают за несколько дней до ожидаемого развития нейтропении и после увеличения числа нейтрофилов более 1000/мкл лечение продолжают еще в течение 7 сут.

При инфекциях кожи , включая микозы стоп, гладкой кожи, паховой области и кандидозных инфекциях , рекомендуемая доза составляет 150 мг 1 раз/нед. или 50 мг 1 раз/сут. Длительность терапии в обычных случаях составляет 2-4 нед., однако при микозах стоп может потребоваться более длительная терапия (до 6 нед.).

При отрубевидном лишае рекомендуемая доза составляет 300 мг 1 раз/нед. в течение 2 недель; некоторым больным требуется третья доза 300 мг/нед., в то время как для некоторых больных оказывается достаточным однократный прием препарата в дозе 300-400 мг. Альтернативной схемой лечения является применение препарата по 50 мг 1 раз/сут в течение 2-4 нед.

При онихомикозе рекомендуемая доза составляет 150 мг 1 раз/нед. Лечение следует продолжать до замещения инфицированного ногтя (вырастания неинфицированного ногтя). Для повторного роста ногтей на пальцах рук и стоп обычно требуется 3-6 мес и 6-12 мес соответственно. Однако скорость роста может варьировать в широких пределах у разных людей, а также в зависимости от возраста. После успешного лечения длительно сохранявшихся хронических инфекций иногда наблюдается изменение формы ногтей.

При глубоких эндемических микозах может потребоваться применение препарата в дозе 200-400 мг/сут в течение до 2 лет. Длительность терапии определяют индивидуально; она составляет при кокцидиоидомикозе - 11-24 мес, при паракокцидиоидомикозе - 2-17 мес, при споротрихозе - 1-16 мес и при гистоплазмозе - 3-17 мес.

У детей , как и при сходных инфекциях у взрослых, длительность лечения зависит от клинического и микологического эффекта. Суточная доза для детей не должна превышать таковую для взрослых. Дифлюкан применяют ежедневно 1 раз/сут.

При кандидозе слизистых оболочек рекомендуемая доза препарата Дифлюкан составляет 3 мг/кг/сут. В первый день может быть назначена ударная доза 6 мг/кг с целью более быстрого достижения постоянных равновесных концентраций.

Для лечения генерализованного кандидоза и криптококковой инфекции рекомендуемая доза составляет 6-12 мг/кг/сут в зависимости от тяжести заболевания.

Для подавления рецидива криптококкового менингита у детей больных СПИД рекомендованная доза препарата Дифлюкан составляет 6 мг/кг/сут.

Для профилактики грибковых инфекций у больных со сниженным иммунитетом , у которых риск развития инфекции связан с нейтропенией, развивающейся в результате цитотоксической химиотерапии или лучевой терапии, препарат назначают по 3-12 мг/кг/сут в зависимости от выраженности и длительности сохранения индуцированной нейтропении.

При применении препарата у следует иметь в виду, что у новорожденных флуконазол выводится медленно.

В первые 2 недели жизни препарат назначают в той же дозе (в мг/кг), что и детям более старшего возраста, но с интервалом 72 ч.

Детям в возрасте 3 и 4 недель жизни ту же дозу вводят с интервалом 48 ч.

У пациентов пожилого возраста при отсутствии признаков почечной недостаточности препарат назначают в средней дозе. Пожилым пациентам с почечной недостаточностью (КК<50 мл/мин)

Флуконазол выводится в основном с мочой в неизмененном виде. При однократном приеме изменение дозы не требуется. У пациентов (включая детей) с нарушениями функции почек при многократном применении препарата следует первоначально ввести ударную дозу от 50 мг до 400 мг, после этого суточную дозу (в зависимости от показаний) определяют по следующей таблице.

Пациенты, находящиеся на регулярном диализе должны получать 100% рекомендуемой дозы после каждого сеанса диализа. В день, когда диализ не проводится, пациенты должны получать уменьшенную (в зависимости от КК) дозу препарата.

Имеются ограниченные данные о применении флуконазола у пациентов с недостаточностью функции печени . В связи с этим, при применении препарата Дифлюкан у данной категории пациентов следует соблюдать осторожность.

Правила использования препарата

Флуконазол можно принимать внутрь (в форме капсул и суспензии) или вводить в/в (в форме раствора для в/в введения) путем инфузии со скоростью не более 10 мл/мин; выбор пути введения зависит от клинического состояния больного. При переводе пациента с в/в введения на прием препарата внутрь или наоборот изменения суточной дозы не требуется.

Капсулы следует проглатывать целиком.

При приготовлении суспензии для приема внутрь к содержимому одного флакона следует добавить 24 мл воды и тщательно взболтать. Перед каждым применением суспензию следует взбалтывать.

Раствор препарата для в/в введения содержит 0.9% раствор натрия хлорида; в каждых 200 мг (флакон на 100 мл) содержится по 15 ммоль Na + и Cl - . Поэтому у больных, которым требуется ограничение потребления натрия или жидкости, необходимо учитывать скорость введения жидкости.

Побочные действия

Наиболее часто встречались побочные эффекты, которые были зарегистрированы в клинических и постмаркетинговых (*) исследованиях препарата Дифлюкан.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение*, судороги*, изменение вкуса*, парестезия, бессонница, сонливость, тремор.

Со стороны пищеварительной системы: боль в животе, диарея, метеоризм, тошнота, диспепсия*, рвота*, сухость слизистой оболочки полости рта, запор, гепатотоксичность (в некоторых случаях с летальным исходом), повышение концентрации билирубина, сывороточной активности АЛТ и АСТ, ЩФ, нарушение функции печени*, гепатит*, гепатоцеллюлярный некроз*, желтуха*, холестаз, гепатоцеллюлярное повреждение.

Со стороны сердечно-сосудистой системы*: увеличение интервала QT на ЭКГ, аритмия, в т.ч. желудочковая тахисистолическая типа "пируэт".

Со стороны кожных покровов: сыпь, алопеция*, эксфолиативные кожные заболевания*, включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, острый генерализованный экзантематозный пустулез, повышенное потоотделение, лекарственная сыпь.

Со стороны системы кроветворения*: лейкопения, включая нейтропению и агранулоцитоз, тромбоцитопения, анемия.

Со стороны обмена веществ*: повышение уровня холестерина и триглицеридов в плазме, гипокалиемия.

Со стороны костно-мышечной системы: миалгия.

Аллергические реакции*: анафилактические реакции (включая ангионевротический отек, отек лица, крапивница, зуд).

Прочие: слабость, астения, повышенная утомляемость, лихорадка, вертиго.

У некоторых больных, особенно с серьезными заболеваниями (СПИД, злокачественные новообразования), при лечении препаратом Дифлюкан и сходными препаратами наблюдались изменения показателей крови, функции почек и печени, однако клиническое значение этих изменений и их связь с лечением не установлены.

Переносимость препарата обычно очень хорошая.

Передозировка

В одном из случаев передозировки флуконазола у 42-летнего больного, инфицированного ВИЧ, после приема 8200 мг флуконазола появились галлюцинации и параноидальное поведение. Больной был госпитализирован, его состояние нормализовалось в течение 48 ч.

Лечение: в случае передозировки проводится симптоматическая терапия (в т.ч. поддерживающие меры и промывание желудка).

Флуконазол выводится в основном с мочой, поэтому форсированный диурез, вероятно, может ускорить его выведение. Сеанс гемодиализа длительностью 3 ч снижает уровень флуконазола в плазме примерно на 50%.

Лекарственное взаимодействие

Однократный или многократный прием флуконазола в дозе 50 мг не влияет на метаболизм феназона (антипирина) при их одновременном приеме.

Одновременное применение флуконазола со следующими препаратами противопоказано

Цизаприд: при одновременном применении флуконазола и цизаприда возможны нежелательные реакции со стороны сердца, в т.ч. желудочковая тахисистолическая аритмия типа "пируэт". Применение флуконазола в дозе 200 мг 1 раз/сут и цизаприда в дозе 20 мг 4 раза/сут приводит к выраженному увеличению плазменных концентраций цизаприда и увеличению интервала QT на ЭКГ. Одновременный прием цизаприда и флуконазола противопоказан.

Терфенадин: при одновременном применении азольных противогрибковых средств и терфенадина возможно возникновение серьезных аритмий в результате увеличения интервала QT. При приеме флуконазола в дозе 200 мг/сут увеличения интервала QT не установлено, однако применение флуконазола в дозах 400 мг/сут и выше вызывает значительное увеличение концентрации терфенадина в плазме крови. Одновременный прием флуконазола в дозах 400 мг/сут и более с терфенадином противопоказан. Лечение флуконазолом в дозах менее 400 мг/сут в сочетании с терфенадином следует проводить под тщательным контролем.

Астемизол: одновременное применение флуконазола с астемизолом или другими препаратами, метаболизм которых осуществляется изоферменатами системы цитохрома Р450, может сопровождаться повышением сывороточных концентраций этих средств. При повышении концентрации астемизола в плазме крови возможно удлинение интервала QT и в некоторых случаях развитие желудочковой тахисистолической аритмии "пируэт". Одновременное применение астемизола и флуконазола противопоказано.

Пимозид: несмотря на то, что не проводилось соответствующих исследований in vitro или in vivo, одновременное применение флуконазола и пимозида может приводить к угнетению метаболизма пимозида. В свою очередь повышение плазменных концентраций пимозида может приводить к удлинению интервала QT и в некоторых случаях к развитию желудочковой тахисистолической аритмии типа "пируэт". Одновременное применение пимозида и флуконазола противопоказано.

Хинидин: несмотря на то, что не проводилось соответствующих исследований in vitro или in vivo, одновременное применение флуконазола и хинидина может также приводить к угнетению метаболизма хинидина. Применение хинидина связано с удлинением интервала QT и в некоторых случаях с развитием желудочковой тахисистолической аритмии типа "пируэт".
Одновременное применение хинидина и флуконазола противопоказано.

Эритромицин: одновременное применение флуконазола и эритромицина потенциально приводит к повышенному риску развития кардиотоксичности (удлинение интервала QT, желудочковая аритмия типа "пируэт") и, вследствие этого, внезапной сердечной смерти. Одновременное применение флуконазола и эритромицина противопоказано.

Следует соблюдать осторожность и, возможно, корректировать дозы при одновременном применении следующих препаратов и флуконазола

Препараты, влияющие на флуконазол

Гидрохлоротиазид: многократное применение гидрохлоротиазида одновременно с флуконазолом приводит к увеличению концентрации флуконазола в плазме крови на 40%. Эффект такой степени выраженности не требует изменения режима дозирования флуконазола у больных, получающих одновременно диуретики, однако врачу следует это учитывать.

Рифампицин: одновременное применение флуконазола и рифампицина приводит к уменьшению AUC на 25% и уменьшению T 1/2 флуконазола на 20%. У больных, одновременно принимающих рифампицин, необходимо учитывать целесообразность увеличения дозы флуконазола.

Препараты, на которые влияет флуконазол

Флуконазол является мощным ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP2C19 и умеренным ингибитором изофермента CYP3A4. Кроме того, помимо перечисленных далее эффектов, существует риск повышения в плазме крови концентраций
и других лекарственных средств, метаболизируемых изоферментами CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4 при одновременном приеме с флуконазолом. В связи с этим следует соблюдать осторожность при одновременном применении перечисленных препаратов, а при необходимости - подобных комбинаций. Пациенты должны находиться под тщательным медицинским наблюдением. Следует учитывать, что ингибирующий эффект флуконазола сохраняется в течение 4-5 дней после отмены препарата в связи с длительным T 1/2 .

Алфентанил: отмечается уменьшение клиренса и V d , увеличение T 1/2 алфентанила. Возможно, это связано с ингибированием изофермента CYP3A4 флуконазолом. Может потребоваться коррекция дозы алфентанила.

Амитриптилин, нортриптилин: увеличение эффекта. Концентрацию 5-нортриптилина и/или S-амитриптилина можно определить в начале комбинированной терапии с флуконазолом и через неделю после начала. При необходимости следует корректировать дозу амитриптилина/нортриптилина.

: в исследованиях на мышах (в т.ч. с иммуносупрессией) были отмечены следующие результаты: небольшой аддитивный противогрибковый эффект при системной инфекции, вызванной Сandida albicans, отсутствие взаимодействия при внутричерепной инфекции, вызванной Cryptococcus neoformans и антагонизм при системной инфекции, вызванной A. fumigatus. Клиническое значение данных результатов не ясно.

Антикоагулянты: как и другие противогрибковые средства - производные азола, флуконазол при одновременном применении с варфарином увеличивает протромбиновое время (на 12%), в связи с чем возможно развитие кровотечений (гематомы, кровотечения из носа и ЖКТ, гематурия, мелена). У пациентов, получающих кумариновые антикоагулянты, необходимо постоянно контролировать протромбиновое время. Также следует оценить целесообразность коррекции дозы варфарина.

Азитромицин: при одновременном применении внутрь флуконазола в однократной дозе 800 мг с азитромицином в однократной дозе 1200 мг выраженного фармакокинетического взаимодействия не установлено.

Бензодиазепины (короткого действия): после приема внутрь мидазолама флуконазол существенно увеличивает концентрацию мидазолама и психомоторные эффекты, причем это влияние более выражено после приема флуконазола внутрь, чем при его применении в/в. При необходимости сопутствующей терапии бензодиазепинами пациентов, принимающих флуконазол, следует наблюдать с целью оценки целесообразности соответствующего снижения дозы бензодиазепина.

При одновременном приеме триазолама в однократной дозе флуконазол увеличивает AUC триазолама приблизительно на 50%, С mах - на 25-32% и T 1/2 на 25-50% вследствие угнетения метаболизма триазолама. Может понадобиться коррекция дозы триазолама.

Карбамазепин: флуконазол угнетает метаболизм карбамазепина и повышает концентрацию карбамазепина в плазме на 30%. Необходимо учитывать риск развития токсичности карбамазепина. Следует оценить необходимость коррекции дозы карбамазепина в зависимости от концентрации/эффекта.

: некоторые антагонисты кальциевых каналов (нифедипин, исрадипин, амлодипин, верапамил и фелодипин) метаболизируются изоферментом CYP3A4. Флуконазол увеличивает системную экспозицию антагонистов кальциевых каналов. Рекомендован контроль развития побочных эффектов.

Циклоспорин: у пациентов с трансплантированной почкой применение флуконазола в дозе 200 мг/сут приводит к медленному повышению концентрации циклоспорина. Однако при многократном приеме флуконазола в дозе 100 мг/сут изменения концентрации циклоспорина у реципиентов костного мозга не наблюдалось. При одновременном применении флуконазола и циклоспорина рекомендуется контролировать концентрацию циклоспорина в крови.

Циклофосфамид: при одновременном применении циклофосфамида и флуконазола отмечается увеличение сывороточных концентраций билирубина и креатинина. Данная комбинация допустима с учетом риска увеличения концентраций билирубина и креатинина.

Фентанил: имеется сообщение об одном летальном исходе, возможно связанном с одновременным приемом фентанила и флуконазола. Предполагается, что нарушения связаны с интоксикацией фентанилом. Было показано, что флуконазол значительно удлиняет время выведения фентанила. Следует учитывать, что повышение концентрации фентанила может привести к угнетению дыхательной функции.

Галофантрин: флуконазол может увеличивать концентрацию галофантрина в плазме крови в связи с ингибированием изофермента CYP3A4.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы: при одновременном применении флуконазола с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизируемыми изоферментом CYP3A4 (такими как, аторвастатин и симвастатин) или изоферментом CYP2D6 (такими как флувастатин), риск развития миопатии и рабдомиолиза увеличивается. В случае необходимости одновременной терапии указанными препаратами, следует наблюдать пациентов с целью выявления симптомов миопатии и рабдомиолиза. Необходимо контролировать концентрацию креатининкиназы. В случае значительного увеличения концентрации креатининкиназы или если диагностируется или имеется подозрение на развитие миопатии или рабдомиолиза, терапию ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы следует прекратить.

Лозартан: флуконазол угнетает метаболизм лозартана до его активного метаболита (Е-3174), который отвечает за большую часть эффектов, связанных с антагонизмом к рецепторам ангиотензина II. Необходим регулярный контроль АД.

Метадон: флуконазол может увеличивать плазменную концентрацию метадона. Может понадобиться коррекция дозы метадона.

НПВП: С mах и AUC флурбипрофена увеличиваются на 23% и 81% соответственно. Аналогично С mаx и AUC фармакологически активного изомера повышались на 15% и 82% соответственно при одновременном применении флуконазола с рацемическим ибупрофеном (400 мг). При одновременном применении флуконазола в дозе 200 мг/сут и целекоксиба в дозе 200 мг С mах и AUC целекоксиба увеличиваются на 68% и 134% соответственно. В данной комбинации возможно снижение дозы целекоксиба вдвое.

Несмотря на отсутствие целенаправленных исследований флуконазол может увеличивать системную экспозицию других НПВП, метаболизируемых изоферментом CYP2C9 (например, напроксен, лорноксикам, мелоксикам, диклофенак). Может понадобиться коррекция дозы НПВП.

При одновременном применении НПВП и флуконазола пациенты должны находиться под тщательным медицинским наблюдением с целью выявления и контроля нежелательных реакций и проявления токсичности, связанных с НПВП.

Пероральные контрацептивы: при одновременном применении комбинированного перорального контрацептива с флуконазолом в дозе 50 мг существенного влияния на уровень гормонов не установлено, тогда как при ежедневном приеме 200 мг флуконазола AUC этинилэстрадиола и левоноргестрела увеличивается на 40% и 24% соответственно, а при приеме 300 мг флуконазола 1 раз/нед. AUC этинилэстрадиола и норэтиндрона возрастает на 24% и 13% соответственно. Таким образом, многократное применение флуконазола в указанных дозах вряд ли может оказать влияние на эффективность комбинированного перорального контрацептивного средства.

Фенитоин: одновременное применение флуконазола и фенитоина может сопровождаться клинически значимым повышением концентрации фенитоина. В случае необходимости одновременного применения обоих препаратов следует контролировать концентрацию фенитоина и соответствующим образом скорректировать его дозу с целью обеспечения терапевтической концентрации в плазме крови.

Преднизон: имеется сообщение о развитии острой недостаточности коры надпочечников у пациента после трансплантации печени на фоне отмены флуконазола после 3-месячного курса терапии. Предположительно, прекращение терапии флуконазолом вызвало повышение активности изофермента CYP3A4, что привело к усилению метаболизма преднизона.
Пациенты, получающие комбинированную терапию преднизоном и флуконазолом должны находиться под тщательным медицинским наблюдением при отмене приема флуконазола с целью оценки состояния коры надпочечников.

Рифабутин: одновременное применение флуконазола и рифабутина может привести к повышению плазменной концентрации последнего до 80%. При одновременном применении флуконазола и рифабутина описаны случаи увеита.
Больных, одновременно получающих рифабутин и флуконазол, необходимо тщательно наблюдать.

Саквинавир: AUC повышается приблизительно на 50 %, С mах - на 55%, клиренс саквинавира уменьшается приблизительно на 50% в связи с ингибированием печеночного метаболизма изофермента CYP3A4 и ингибированием Р-гликопротеина. Может понадобиться коррекция дозы саквинавира.

Сиролимус: повышение концентрации сиролимуса в плазме крови, предположительно в связи с ингибированием метаболизма сиролимуса через угнетение изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина. Данная комбинация может применяться с соответствующей коррекцией дозы сиролимуса в зависимости от эффекта/концентрации.

Препараты сульфонилмочевины: флуконазол при одновременном приеме приводит к увеличению T 1/2 пероральных препаратов сульфонилмочевины (хлорпропамида, глибенкламида, глипизида и толбутамида). Больным сахарным диабетом можно назначать одновременно флуконазол и препараты сульфонилмочевины для приема внутрь, но при этом следует учитывать возможность развития гипогликемии, кроме того, необходим регулярный контроль содержания глюкозы в крови и, при необходимости, коррекция дозы препаратов сульфонилмочевины.

Такролимус: одновременное применение флуконазола и такролимуса (внутрь) приводит к повышению сывороточных концентраций последнего до 5 раз за счет ингибирования метаболизма такролимуса, происходящего в кишечнике посредством изофермента CYP3A4. Значительных изменений фармакокинетики препаратов не отмечено при применении такролимуса в/в. Описаны случаи нефротоксичности. Больным, одновременно получающим внутрь такролимус и флуконазол требуется тщательное наблюдение. Дозу такролимуса следует корректировать в зависимости от степени повышения его концентрации в крови.

Теофиллин: при одновременном применении с флуконазолом в дозе 200 мг в течение 14 дней средняя скорость плазменного клиренса теофиллина снижается на 18%. При назначении флуконазола больным, принимающим теофиллин в высоких дозах, или больным с повышенным риском развития токсического действия теофиллина следует наблюдать за появлением симптомов передозировки теофиллина и, при необходимости, скорректировать терапию соответствующим образом.

Тофацитиниб: экспозиция тофацитиниба увеличивается при его совместном применении с препаратами, которые являются одновременно умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 и мощными ингибиторами изофермента CYP2C19 (например, флуконазол). Возможно, может понадобиться коррекция дозы тофацитиниба.

Алкалоид барвинка: несмотря на отсутствие целенаправленных исследований, предполагается, что флуконазол может увеличивать концентрацию алкалоидов барвинка (например, винкристина и винбластина) в плазме крови и, таким образом, приводить к нейротоксичности, что, возможно, может быть связано с угнетением изофермента CYP3A4.

Витамин А: имеется сообщение об одном случае развития нежелательных реакций со стороны ЦНС в виде псевдоопухоли мозга при одновременном применении полностью трансретиноевой кислоты и флуконазола, которые исчезли после отмены флуконазола. Применение данной комбинации возможно, но следует помнить о возможности возникновения нежелательных реакций со стороны ЦНС.

Зидовудин: при одновременном применении с флуконазолом отмечается повышение С mах и AUC зидовудина на 84% и 74% соответственно. Данный эффект, вероятно, обусловлен снижением метаболизма последнего до его главного метаболита. До и после терапии с применением флуконазола в дозе 200 мг/сут в течение 15 дней больным СПИД и ARC (комплекс, связанный со СПИД) установлено значительное увеличение AUC зидовудина (20%).

Больных, получающих такую комбинацию, следует наблюдать с целью выявления побочных эффектов зидовудина.

Вориконазол (ингибитор изоферментов CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4): одновременное применение вориконазола (по 400 мг 2 раза/сут в первый день, затем по 200 мг 2 раза/сут в течение 2.5 дней) и флуконазола (400 мг в первый день, затем по 200 мг/сут в течение 4 дней) приводит к увеличению концентрации и AUC вориконазола на 57% и 79% соответственно. Было показано, что данный эффект сохраняется при уменьшении дозы и/или уменьшении кратности приема любого из препаратов. Одновременное применение вориконазола и флуконазола не рекомендуется.

Исследования взаимодействия пероральных форм флуконазола при его одновременном приеме с пищей, циметидином, антацидами, а также после тотального облучения тела для подготовки к пересадке костного мозга показали, что эти факторы не оказывают клинически значимого влияния на всасывание флуконазола.

Перечисленное взаимодействие установлено при многократном применении флуконазола; взаимодействие с лекарственными средствами в результате однократного приема флуконазола, неизвестно. Врачам следует учитывать, что взаимодействие с другими лекарственными средствами специально не изучалось, но оно возможно.

Фармацевтическое взаимодействие

Дифлюкан - раствор для в/в введения совместим со следующими растворами: 20% раствор глюкозы, раствор Хартманна, раствор калия хлорида в глюкозе, 4.2% раствор натрия бикарбоната, аминофузин, изотонический физиологический раствор. Дифлюкан можно вводить в инфузионную систему вместе с одним из перечисленных выше растворов. Хотя случаи специфической несовместимости флуконазола с другими средствами не описаны, тем не менее, смешивать его с любыми другими препаратами перед инфузией не рекомендуется.

Особые указания

Имелись сообщения о случаях суперинфекции, вызванной отличными от Candida albicans штаммами Candida, которые часто обладают природной резистентностью к флуконазолу (например, Candida krusei). В подобных случаях может потребоваться альтернативная противогрибковая терапия.

В редких случаях применение флуконазола сопровождалось токсическими изменениями печени, в т.ч. с летальным исходом, главным образом у больных с серьезными сопутствующими заболеваниями. Не отмечено явной зависимости гепатотоксических эффектов флуконазола от общей суточной дозы, длительности терапии, пола и возраста больного. Гепатотоксическое действие флуконазола обычно было обратимым; признаки его исчезали после прекращения терапии. Необходимо наблюдать больных, у которых во время лечения флуконазолом нарушаются показатели функции печени, с целью выявления признаков более серьезного поражения печени. При появлении клинических признаков или симптомов поражения печени, которые могут быть связаны с флуконазолом, препарат следует отменить.

Во время лечения флуконазолом у больных в редких случаях развивались эксфолиативные кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Больные СПИД более склонны к развитию тяжелых кожных реакций при применении многих препаратов. При появлении у больного, получающего лечение по поводу поверхностной грибковой инфекции, сыпи, которую можно связать с применением флуконазола, препарат следует отменить. При появлении сыпи у больных с инвазивными/системными грибковыми инфекциями их следует тщательно наблюдать и отменить флуконазол при появлении буллезных поражений или многоформной эритемы.

Как и при применении других азолов, флуконазол в редких случаях может вызывать анафилактические реакции.

Одновременное применение флуконазола в дозах менее 400 мг/сут и терфенадина следует проводить под тщательным контролем.

Как и другие азолы, флуконазол может вызывать увеличение интервала QT на ЭКГ. При применении флуконазола увеличение интервала QT и мерцание/трепетание желудочков отмечали очень редко у больных с множественными факторами риска, такими как органические заболевания сердца, нарушения электролитного баланса и способствующая развитию подобных нарушений сопутствующая терапия. Поэтому таким пациентам с потенциально проаритмическими состояниями применять флуконазол следует с осторожностью.

Пациентам с заболеваниями печени, сердца и почек перед применением препарата Дифлюкан рекомендуется проконсультироваться с врачом. При применении препарата Дифлюкан 150 мг по поводу вагинального кандидоза пациенты должны быть предупреждены, что улучшение симптомов обычно наблюдается через 24 ч, но для их полного исчезновения иногда требуется несколько дней. При сохранении симптомов в течение нескольких дней, следует обратиться к врачу.

Доказательства эффективности флуконазола при лечении других видов эндемичных микозов, таких как паракокцидиоидомикоз, споротрихоз и гистоплазмоз ограничены, что не позволяет определить конкретные рекомендации по дозированию.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Опыт применения препарата Дифлюкан свидетельствует о том, что ухудшение способности управлять автомобилем и механизмами, связанное с применением препарата, маловероятно.

Беременность и лактация

Адекватных и контролируемых исследований безопасности применения препарата у беременных женщин не проводилось. Описаны случаи множественных врожденных пороков у новорожденных, матери которых в течение 3 и более месяцев получали терапию флуконазолом в высокой дозе (400-800 мг/сут) по поводу кокцидиоидомикоза. Были отмечены следующие нарушения развития: брахицефалия, нарушение развития лицевой части черепа, нарушение формирования свода черепа, волчья пасть, искривление бедренных костей, истончение и удлинение ребер, артрогрипоз и врожденные пороки сердца. В настоящее время нет доказательств связи перечисленных врожденных нарушений с применением флуконазола в низких дозах (150 мг однократно для лечения вульвовагинального кандидоза) в I триместре беременности.

Следует избегать применения флуконазола при беременности, за исключением случаев тяжелых и потенциально угрожающих жизни грибковых инфекций, когда ожидаемая польза лечения превышает возможный риск для плода. Поэтому женщинам детородного возраста следует использовать надежные средства контрацепции.

Флуконазол обнаруживают в грудном молоке в концентрациях, близких к плазменным, поэтому применять Дифлюкан в период лактации (грудного вскармливания) не рекомендуется.

Применение в детском возрасте

При применении препарата у детей в возрасте 4 недель и менее следует иметь в виду, что у новорожденных флуконазол выводится медленно. В первые 2 недели жизни препарат назначают в той же дозе (в мг/кг), что и детям более старшего возраста, но с интервалом 72 ч. Детям в возрасте 3 и 4 недель жизни ту же дозу вводят с интервалом 48 ч.

При нарушениях функции почек

Пациентам с почечной недостаточностью (КК<50 мл/мин) требуется коррекция режима дозирования.

При нарушениях функции печени

В редких случаях применение флуконазола сопровождалось токсическими изменениями печени, в т.ч. с летальным исходом, главным образом у больных с серьезными сопутствующими заболеваниями. Не отмечено явной зависимости частоты развития гепатотоксических эффектов флуконазола от общей суточной дозы, длительности терапии, пола и возраста больного. Гепатотоксическое действие флуконазола обычно было обратимым; признаки его исчезали после прекращения терапии. Необходимо наблюдать больных, у которых во время лечения флуконазолом нарушаются показатели функции печени, с целью выявления признаков более серьезного поражения печени. При появлении клинических признаков поражения печени, которые могут быть связаны с флуконазолом, препарат следует отменить.

Раствор для в/в введения следует хранить при температуре не выше 30°С; не замораживать. Срок годности – 5 лет.

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте.

Дифлюкан – средство от молочницы в капсулах, способное, в частности, поражать очаги грибковых заболеваний. Препарат входит в группу медикаментов, запатентованных французской фирмой «Pfhizer». Имеет второе наименование «Флуконазол». Существует раствор для внутривенного введения (в/в), суспензии, порошок, капсулы. Капсулы (50/100/150 мг) твердые на ощупь, с логотипом «Pfizer» и «FLU-50/FLU-100 или FLU-150» (зависит от граммов содержания флуконазола), внутреннее содержание – порошок, имеющий белый или бледно-желтый цвет.

Основной компонент, содержащийся в составе – – способен замедлять и уничтожать действие грибков с помощью соединения основного вещества – цитохрома Р-450, содержащегося в многочисленных клетках грибка. В организме человека данное вещество присутствует в больших количествах, но действие Дифлюкана по отношению к нему снижено. Дифлюкан также предотвращает синтез стеролов и нарушает процессы возникновения новых грибковых клеток.

Начало действия препарата от десяти минут до двух часов. Полное выведение из организма происходит через длительное время. Это обеспечивает максимальный эффект действия препарата. Не поражает незараженные ткани. Выводится из организма в неизмененном виде. Максимальная польза достигается к 4-5 дню (при приеме 1 капсулы в сутки).

Показания к применению

Чаще всего Дифлюкан назначается детям при поражении слизистой рта, и . Грибок может поражать нос, горло, глаза, мочевыводящие пути и т.д. Эффективно применение средства при вагинальной инфекции у ребенка женского пола и баланита у мальчиков.

Взрослым Дифлюкан назначается при наличии в организме клеток, пораженных грибком рода Candida, точнее при наличии симптомов молочницы у женщин (кандидозный вульвит, вульвовагинит) и кандидозного баланопостита у мужчин. Партнерам, пораженным грибковым заболеванием, следует воздержаться от половых контактов. Эффективен при лечении криптококкоза (включая и венерические заболевания), кожных кандидозных инфекций.

Симптомы заболевания: зуд и жжение в паховой зоне, наличие молочных выделений, неприятные ощущения при мочеиспускании. При наличии перечисленных симптомов помощь Дифклюкана оказывается с комплексом других медицинских средств (свечи, мази). Однократная доза – 150 мг (одна капсула). Доказано, что действие Дифлюкана усиливается при применении в капсульном виде.

Инструкция и дозировка

Медикамент имеет разную дозировку в зависимости от стадии заболевания: 150, 100 и 50 миллиграмм. Оптимальная доза в сутки – 150 мг. Для профилактики повторного возникновения заболевания следует принимать по 1 капсуле в месяц.

Взрослым

Принимать средство следует с достаточным количеством жидкости. При длительном лечении употреблять два раза в день с промежуточным интервалом в 3 дня. При кратковременном лечении по одной капсуле с первого дня менструации в течение полугода или одного года. Лечение для мужчин и женщин является одинаковым. Прием лекарства не зависит от времени суток и употребления пищи.

Детям

Дозировка может различаться в зависимости от тяжести поражения грибком. Максимальная дозировка в день — 400 мг. Минимальная – 1 капсула в сутки (50, 100 или 150 мг вещества). Передозировка чревата негативным воздействием на нервную систему. Детям более приемлемо употреблять суспензию, при кратковременном лечении (малое количество клеток, зараженных грибком) достаточно принять 150 мг медикамента.

Точная доза применения мг/кг:

• 11 дней-11 месяцев – 3/1 (в/в);
• 9 месяцев – 13 лет – от 2/1 до 8/1 внутрь.

Противопоказания

Несовместим с терфенадином и цизапридом. Не исследовано реакция действия Флуконазола на развитие и кормление плода.

Не следует употреблять при непереносимости компонентов (наличие аллергических реакций). Не рекомендуется принимать Дифлюкан людям, имеющим заболевание печени, почек или сердца (недостаточность, удлинение интервала QT).

Побочные эффекты

Наличие побочных эффектов замечено лишь в редких случаях. Возможно негативное воздействие на внутренние органы. Несовместимость с алкоголем. Дифлюкан противопоказано применять даже при наличии минимальной дозы промилле в организме.

Неврология:

• Мигрень;
• Повышение возбудимости организма;
• Наличие судорог;
• Возможно головокружение;
• Обморочные состояния.

Выявлены немногочисленные случаи реакции кожи на действие препарата. Признаки:

• Аллергическая реакция (сыпь, покраснения),
• Возникновение пузырей,
• Появление буллезных элементов.

Пищеварение:

• Повышение печеночной и почечной недостаточности;
• Тошнота;
• Рвотные рефлексы.

Кардиология:

• Негативные изменения показателей кардиограммы;
• Понижение тромбоцитов;