Фенилкетонурия: что это за заболевание и как оно проявляется. Фенилкетонурия - описание, причины, симптомы (признаки), диагностика, лечение Фенилаланин заболевание
Фенилкетонурия (ФКУ) — редкое генетическое заболевание, связанное с нарушением обмена фенилаланина (протеиногенной аминокислоты), поступающего в организм в составе белковой пищи. Вызывает накопление в организме фенилаланина и его токсических производных, что приводит к поражению ЦНС.
МКБ-10 | E70.0 |
---|---|
МКБ-9 | 270.1 |
DiseasesDB | 9987 |
MedlinePlus | 001166 |
eMedicine | ped/1787 derm/712 |
MeSH | D010661 |
OMIM | 261600 261630 |
Общие сведения
Фенилкетонурия известна с 1934 года, но вследствие отсутствия качественной диагностики заболевание выявлялось только на той стадии, когда в результате токсичного воздействия на головной мозг нарушения умственного развития становятся необратимыми. Именно поэтому заболевание получило второе название — фенилпировиноградная олигофрения.
По статистике нарушение обмена фенилаланина чаще наблюдается у девочек. Распространено больше в Турции, северных странах Европы (исключение – Финляндия), и крайне редко встречается у представителей негроидной расы. Поскольку фенилкетонурия относится к заболеваниям, при которых дефективный ген наследуется от обоих родителей, браки между родственниками увеличивают вероятность рождения детей, страдающих этим заболеванием.
Впервые имевшее успех лечение провели в детском госпитале Бирмингема (Англия) в 50-х гг. XX века, но по-настоящему эффективным этот метод лечения стал после внедрения в начале 60-х гг. ранней диагностики.
Виды
Фенилаланин под воздействием ферментов в организме преобразуется в тирозин – аминокислоту, которая выводится из организма. В зависимости от дефекта гена, блокирующего определенный фермент, выделяют:
- Фенилкетонурию I-го типа (классическую или тяжелую). Вызывается генной мутацией, нарушающей выработку печеночного фермента фенилаланингидроксилазы и преобразование фенилаланина в тирозин.
- Фенилкетонурию II-го типа (атипичную). Характеризуется генным дефектом, вызывающим недостаток дигидробиоптерин-редуктазы. Благодаря этому фактору нарушается восстановление активности органического соединения, необходимого для преобразования фенилаланина. Также наблюдается пониженное содержание в спинномозговой жидкости и в сыворотке крови витамина В9, необходимого для утилизации аминокислот.
- Фенилкетонурию III-го типа (атипичную). Провоцируется нехваткой катализатора, необходимого для синтеза тетрагидробиоптерина (нужен для преобразования фенилаланина в тирозин).
- Примаптеринурию — атипичную форму, которая наблюдается при легкой форме гиперфенилаланинемии. Ферментный дефект этого вида ФКУ в настоящее время не выяснен, но данная форма заболевания характеризуется значительным количеством примаптерина и его производных в моче, а количество нейромедиаторных метаболитов в спинномозговой жидкости не отклоняется от нормы.
Выделяется также материнская фенилкетонурия, наблюдающаяся у потомства женщин, больных ФКУ и не соблюдающих специализированную диету. Патогенез данной формы заболевания до конца не изучен, но отмечается, что без постоянного контроля за уровнем фенилаланина у новорожденных обнаруживается ряд патологических изменений:
- недостаточный вес мозга;
- увеличенные в размерах желудочки головного мозга (вентрикуломегалия);
- гипоплазия (недоразвитие) белого вещества и задержка миелинизации.
Фенилкетонурия данного типа вызывает хроническую интоксикацию плода и приводит к умственной отсталости ребенка.
Причины развития
Фенилпировиноградная олигофрения возникает при наличии патологического гена у матери и отца. Тип наследования — аутосомно-рецессивный, то есть не зависит от пола ребенка. Вероятность развития заболевания у новорожденных, родители которых являются носителями дефектного гена, составляет 25%.
Патогенез
В результате вызванного генным дефектом нарушения обмена фенилаланина и его последующего превращения в тирозин в организме накапливаются токсические производные этой аминокислоты (фенилпировиноградная, фенилмолочная и фенилуксусная кислоты), в норме встречающиеся в минимальном количестве. Образуются также не встречающиеся в норме ортофенилацетат и фенилэтиламин, нарушающие липидный обмен в головном мозге, что служит причиной прогрессирующего снижения интеллекта.
Факторами, влияющими на развитие патологии, являются:
- нарушения аминокислотного обмена;
- нарушения миелинизации;
- нарушение синтеза протеолипидных белков,
- пониженный уровень нейротрансмиттеров (адреналина, серотонина и др.).
Симптомы
Сразу после рождения у детей с ФКУ I симптомы болезни не наблюдаются, хотя обычно имеется специфический ряд внешних признаков:
- Суховатая кожа белого оттенка (почти полностью отсутствует пигментация).
- Голубые глаза.
- Волосы светлых оттенков.
В возрасте 2-х – 6-ти месяцев проявляются первые признаки заболевания:
- вялость (не делает попыток перевернуться, сесть);
- пассивное восприятие окружающего (не реагирует на мать, не отвечает улыбкой);
- повышенная раздражительность;
- задержка психомоторного развития.
Возможна интенсивная частая рвота и беспокойство, приступы судорог.
Если заболевание своевременно не выявлено и в рацион ребенка вводят белковую пищу, симптоматика начинает нарастать. У таких детей поздно прорезываются зубы, а череп несколько уменьшен в размерах. Сидеть и ходить начинают позже сверстников, мимика невыразительна, в год не способны выразить голосом эмоции, речь взрослых не понимают. Возможна задержка роста.
Поскольку фенилаланин в организме не преобразуется, он выводится с потом и мочой, поэтому от больных исходит затхлый или «мышиный» запах.
Фенилкетонурия у детей проявляется также в своеобразных позах и походке, так как мышечный тонус у таких больных повышен. В положении стоя ноги у ребенка широко расставлены и согнуты в коленях и тазобедренных суставах, голова и плечи опущены. Походка качающаяся, шаги мелкие. Сидят они в положении портного (поджимают и скрещивают ноги).
Фенилпировиноградная олигофрения после трехлетнего возраста проявляется в:
- повышенной возбудимости и утомляемости;
- нарушениях поведения;
- психотических расстройствах;
- умственной отсталости.
Часто наблюдается экзема, склеродермия и дерматит.
При отсутствии лечения состояние больных ухудшается. Своевременно поставленный диагноз и лечение позволяют предотвратить нарушения развития ребенка.
Диагностика
Диагностировать заболевание можно:
- полуколичественным тестом, который позволяет определить приблизительное количество фенилаланина в крови;
- количественным определением при помощи реагентов, выявляющих количество фенилаланина в высохших кровяных пятнах.
Для этого обследования в роддоме в день выписки или на 5-й день жизни у всех детей после кормления берется кровь из пятки.
Диагностика включает и исследование мочи (проба Феллинга), но оно информативно только после 10-12 дня жизни ребенка. Фенилпировиноградная кислота проявляется сине-зеленой окраской в моче при добавлении в мочу хлорида железа.
Можно также определить активность фермента фенилаланингидроксилазы в материале, полученном методом биопсии, и обнаружить мутации в гене.
Используются также такие методы, как:
- тест Гатри, основанный на добавлении крови в бактериальную культуру, быстро растущую в фенилаланиновой среде;
- тонкослойная хроматография аминокислот, содержащихся в сыворотке крови;
- флуориметрия, позволяющая выявить микродозы фенилаланина благодаря облучению ультрафиолетом.
Фенилкетонурия 2 и 3 типа диагностируется при помощи исследования биоптеринов мочи, перорального нагрузочного теста с тетрагидробиоптерином, энзиматических исследований.
Выявлять фенилкетонурию можно и с помощью генетического анализа, который обычно проводят при наличии членов семьи с данным диагнозом.
Лечение
При своевременно поставленном диагнозе лечение фенилкетонурии заключается в специализированной диете, ограничивающей поступление пищи, содержащей фенилаланин. Так как все естественные источники белка содержат около 4% фенилаланина, они заменяются содержащими другие аминокислоты синтетическими продуктами. Наиболее эффективна диета, назначенная до 8-й недели жизни.
Грудным детям назначаются полностью очищенные от лактозы смеси на основе гидролизата молочного белка. Материнское молоко допустимо в ограниченном количестве.
Хотя раньше врачи рекомендовали соблюдать диету только до окончания развития головного мозга (20 лет), повышение уровня фенилаланина после прекращения диеты у многих людей вызывает психиатрические проблемы. Фенилкетонурия у взрослых проявляется недостаточностью мотивации, бессонницей и деконцентрацией, импульсивностью и т.д., поэтому диету рекомендуется соблюдать пожизненно.
Диетические ограничения, введенные после 2-х лет, способны только снизить выраженность симптомов.
Для лечения применяются также препараты:
- относящиеся к ноотропной группе (ноотропил и др.). Они стимулируют умственную деятельность и активизируют когнитивные функции;
- содержащие витамины, аминокислоты и белки («Афенилак» и т.д.).
Атипичные формы фенилкетонурии не поддаются диетотерапии и требуют дополнительного медикаментозного лечения, которое включает:
- Дигидробиоптерин, компенсирующий недостаток фолиевой кислоты;
- Леводол, действующий на ЦНС.
Пациентам, нуждающимся в дополнительной коррекции нейромедиаторов, назначают «Мадопар» или «Наком».
Взрослым назначаются растительные препараты, содержащие фенилаланингидроксилазу.
Профилактика
Поскольку фенилкетонурия – генетическое заболевание, полностью предотвратить его развитие нельзя. Профилактические меры направлены на предотвращение необратимых тяжелых нарушений развития мозга путем своевременной диагностики и диетотерапии.
Семьям, в которых уже были случаи данного заболевания, рекомендуется проведение генетического анализа, способного предсказать возможное развитие фенилкетонурии у ребенка.
Фенилкетонурия – тяжелое наследственное заболевание, связанное с нарушением обмена аминокислот в организме. Возникает оно в связи с неработоспособностью одного из ферментов белкового обмена. При этом происходит накопление токсических веществ в организме: в крови, моче, нервной и мышечной тканях человека.
Фенилкетонурия приводит к тяжелым поражениям нервной системы, которые влекут за собой нарушения координации работы всего организма и его развития в целом. Если не выявить заболевание в первые дни после рождения, ребенок будет отставать как в умственном, так и в физическом развитии. Без надлежащего лечения человек умирает, только достигнув зрелости, от необратимых нарушений нервной системы.
Иногда человек получает инвалидность при фенилкетонурии: при нарушениях нервной системы, когда болезнь не лечилась изначально, или тогда, когда на момент постановки диагноза человеку присущи умственные и физические отклонения.
Симптомы фенилкетонурии
Фенилкетонурия проявляется на первом году жизни. Основными симптомами в этом возрасте являются:
- вялость ребенка;
- отсутствие интереса к окружающему;
- иногда повышенная раздражительность ;
- срыгивания;
- нарушения мышечного тонуса (чаще мышечная гипотония);
- признаки аллергического дерматита;
- появляется характерный «мышиный» запах мочи.
В более позднем возрасте для больных фенилкетонурией характерна задержка психоречевого развития, нередко отмечается микроцефалия. При фенилкетонурии характерны следующие фенотипические особенности: гипопигментация кожи, волос, радужной оболочки глаз. У некоторых больных одним из проявлений патологии может быть склеродермия. Эпилептические приступы встречаются почти у половины больных фенилкетонурией и в некоторых случаях могут служить первым признаком болезни.
Причины и патогенез
Каким образом развивается заболевание, и что это такое? Фенилкетонурия (ФКУ) связывает несколько форм нарушения обмена фенилаланина, которые сходны по своим признакам.
- Фенилкетонурия I типа (классическая). - мутация гена фенилаланингидроксилазы, расположенного в длинном плече хромосомы 12 на участке 12q22q24.1.
- Фенилкетонурия II типа - мутация структурного гена для цитозольной дигидроптерин-редуктазы, который локализируется на коротком плече хромосомы 4 (локус 4p15.3).
- Фенилкетонурия III типа - мутация структурного гена для цитозольной 6-пирувоилтетрагидроптеринсинтазы. Ген находится на длинном плече хромосомы 11 в районе q22.3-23.3.
Все формы заболевания наследуются по аутосомно-рецессивному типу. ФКУ II и III типов – это злокачественные, или атипичные формы, которые составляют от 1 до 3% от всех случаев фенилкетонурии. Патогенез предопределен неправильным обменом фенилаланина, вследствие чего наблюдается накопление в организме его токсичных производных.
Известно, что фенилпировиноградная, α-толуиловая, фенилмолочная кислоты, фенилэтиламин и ортофенилацетат, которые в норме почти никогда не образуются, появляются в биологических жидкостях организма и оказывают токсическое действие на ЦНС. Предполагается, что данное обстоятельство и ведет к снижению интеллекта, но многое в механизмах развития дисфункций мозга до сих пор полностью не выяснено.
Поражение нервной системы может быть результатом ряда факторов:
- дефицит нейромедиаторов мозга (катехоламинов и серотонина);
- прямое токсическое действие фенилаланина на ЦНС;
- нарушение в обмене белков;
- расстройство мембранного перемещения аминокислот;
- нарушение метаболизма гормонов.
Диагностика
Диагностировать фенилкетонурию необходимо у врача-педиатра сразу после рождения ребенка, чтобы предотвратить тяжелые последствия заболевания. Именно поэтому на 4-й -5-й день жизни доношенного новорожденного и на 7-й день – у недоношенного малыша в роддоме берется кровь для обследования на это заболевание.
После кормления через час специальный бумажный бланк пропитывается капиллярной кровью. В том случае, если в образце крови концентрация фенилаланина превышает 2,2мг%, такого ребенка направляют для дообследования, осмотра и уточнения диагноза в медико-генетический центр.
В том случае, если новорожденному по какой-то причине в роддоме не проводился анализ на фенилкетонурию, родители должны сделать это самостоятельно, так как данное заболевание успешно лечиться, если оно своевременно обнаруженно. Есть такие способы диагностировать фенилкетонурию: обнаружить в моче малыша фенилкетоны еще в роддоме или же определить их в крови и моче взрослых людей при соответственной клинической симптоматике.
Так как данная патология имеет аутосомно-рецессивный тип наследования, существует возможность выявить носителей мутантного гена и просчитать возможность рождения ребенка с фенилкетонурией. Для этого проводится тест на толерантность к фенилаланину: человек выпивает 10 гр. раствора фенилаланина, а через некоторое время определяют количество образовавшегося в крови тирозина. Если показатели становят 9-10 грамм, такой человек носителем фенилкетонурии не является.
Лечение фенилкетонурии
Главным способом лечения фенилкетонурии является диетотерапия, ограничивающая поступление в организм белка и фенилаланина. Основным критерием адекватности диеты при фенилкетонурии служит уровень фенилаланина в крови, который должен:
- в раннем возрасте составлять 120–240 мкмоль/л;
- у детей дошкольного возраста – не превышать 360 мкмоль/л;
- у школьников – не превышать 480 мкмоль/л;
- у детей старшего школьного возраста допустимо увеличение содержания фенилаланина в крови до 600 мкмоль/л.
Пищевой рацион строится путем резкого ограничения поступления белковых продуктов животного и растительного происхождения и, следовательно, фенилаланина. Для облегчения расчетов принято считать, что 1 г условного белка содержит 50 мг фенилаланина.
При лечении фенилкетонурии полностью исключают продукты, богатые белком и фенилаланином: мясо, рыбу, сыр, творог, яйца, бобовые и др. В пищевой рацион больных входят овощи, фрукты, соки, а также специальные малобелковые продукты – амилофены.
Для коррекции белкового питания и восполнения недостатка аминокислот при фенилкетонурии назначаются специальные лечебные продукты:
- белковые гидролизаты: нофелан (Польша), апонти (США), лофенолак (США);
- смеси L-аминокислот, лишенные фенилаланина, но содержащие все другие незаменимые аминокислоты: фенил-фри (США), тетрафен (Россия), П-АМ универсальный (Великобритания).
Несмотря на обогащение аминокислотных смесей и белковых гидролизатов минеральными и другими веществами, больные фенилкетонурией нуждаются в дополнительном назначении витаминов, в частности группы В, минеральных соединений, особенно содержащих кальций и фосфор, препаратов железа и микроэлементов.
В последние годы для страдающих фенилкетонурией была обоснована необходимость применения препаратов карнитина (L-карнитин, элькар в средней суточной дозе 10–20 мг/кг массы в течение 1–2 мес. 3–4 курса в год) для профилактики его недостаточности.
Параллельно лечение фенилкетонурии осуществляется медикаментозным патогенетическим и симптоматическим лечением ноотропными средствами, препаратами, улучшающими сосудистую микроциркуляцию, по показаниям – антиконвульсантами.
Широко используется лечебная гимнастика, общий массаж и др. Комплексная реабилитация детей с фенилкетонурией предусматривает специальные методы педагогических воздействий в процессе подготовки к школе и школьного обучения. Больные нуждаются в помощи логопеда , педагога, в ряде случаев – дефектолога.
Большие споры вызывает вопрос о длительности диетотерапии в лечении фенилкетонурии. В последнее время большинство врачей принимает точку зрения о необходимости продолжительного выполнения диетических рекомендаций. Обследование детей, прекративших соблюдать диету в школьном возрасте, и детей, продолжавших получать диетотерапию, однозначно показало значительно более высокий уровень интеллектуального развития последних.
У больных фенилкетонурией старшего возраста, в том числе подростков, безусловно, возможно постепенное расширение диеты в связи с улучшением толерантности к фенилаланину. Коррекция питания осуществляется, как правило, путем введения в рацион ограниченного количества круп, молока и некоторых других натуральных продуктов, содержащих относительно умеренное количество фенилаланина. В период расширения рациона проводятся оценка нервно-психического статуса детей, контроль электроэнцефалограммы, уровня фенилаланина в крови.
В возрасте старше 18–20 лет проводится дальнейшее расширение диеты, однако и во взрослом периоде пациентам рекомендуется отказаться от высокобелковых продуктов животного происхождения. Особенно строго подходят к диетотерапии девочек, страдающих фенилкетонурией, и женщин в репродуктивном периоде. Такого рода больным фенилкетонурией необходимо продолжать диетическое лечение для обеспечения рождения здорового потомства.
В последние годы разрабатывается способ снижения уровня фенилаланина в крови путем приема препарата, содержащего фенилаланингидроксилазу растительного происхождения.
Лечение фенилкетонурии народными средствами
Народная медицина предлагает придерживаться безфенилаланиновой диеты всю жизнь. Ребенок вырастает, уже зная о том, что у него фенилкетонурия: прогноз для детей, которые придерживаются диеты всю жизнь более оптимистичный, чем для тех, кто обходится без фенилаланина только до 12 лет. Именно поэтому лучше всего следовать советам народной медицины и соблюдать правильную диету в течение всей жизни. Это шанс для больного человека прожить долгую и полноценную жизнь.
Самый главный рецепт народной медицины при диагнозе фенилкетонурия – питание должно быть насыщенно растительными белками. В растительной пище меньше фенилаланина и меньше белковая ценность. При этом фрукты и овощи содержат большое количество витаминов и микроэлементов, жизненно необходимых человеческому организму. По сути, народная медицина предлагает человеку стать вегетарианцем.
Растительная пища богата не только витаминами и микроэлементами. Белковый состав в ней меньше, поэтому для усвоения белка в достаточном количестве ее потребуется больше, чем для насыщения организма мясом или молоком. Для насыщения организма и утоления чувства голода лучше всего с растительной пищей употреблять каши и хлебобулочные изделия из муки с минимальным содержанием фенилаланина.
Фенилаланин содержится во всех продуктах, содержащих белок, поэтому пища с высоким содержанием белка должна быть исключена из рациона питания больных фенилкетонурией. В первую очередь исключить нужно молочные и мясные продукты. Исключение составляют младенцы, которые должны получать небольшую дозу материнского молока (количество молока согласовывается с врачом) вместе с искусственным детским питанием, которое не содержит фенилаланина.
34. Фенилкетонурия, биохимический дефект, проявление болезни, диагностика, лечение.
Фенилкетонурия В печени здоровых людей небольшая часть фенилаланина (∼10%) превращается в фенил-лактат и фенилацетилглутамин. Этот путь катаболизма фенилаланина становится главным при нарушении основного пути - превращения в тирозин, катализируемого фенил-аланингидроксилазой. Такое нарушение сопровождается гиперфенилаланинемией и повышением в крови и моче содержания метаболитов альтернативного пути: фенилпирувата, фенилацетата, фениллактата и фенилацетилглу-тамина.
Дефект фенилаланингидроксилазы приводит к заболеванию фенилкетонурия (ФКУ). Выделяют 2 формы ФКУ:
Классическая ФКУ - наследственное заболевание, связанное с мутациями в гене фенилаланингидроксилазы, которые приводят к снижению активности фермента или полной его инактивации. При этом концентрация фенилаланина повышается в крови в 20-30 раз (в норме - 1,0-2,0 мг/дл), в моче - в 100-300 раз по сравнению с нормой (30 мг/дл). Концентрация фенилпирувата и фениллактата в моче достигает 300-600 мг/дл при полном отсутствии в норме.Наиболее тяжёлые проявления ФКУ - нарушение умственного и физического развития, судорожный синдром, нарушение пигментации. При отсутствии лечения больные не доживают до 30 лет. Частота заболевания - 1:10 000 новорождённых. Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Тяжёлые проявления ФКУ связаны с токсическим действием на клетки мозга высоких концентраций фенилаланина, фенилпирувата, фениллактата. Большие концентрации фенилаланина ограничивают транспорт тирозина и триптофана через гематоэнцефаличеекий барьер и тормозят синтез нейро-медиаторов (дофамина, норадреналина, серотонина).
Вариантная ФКУ (коферментзависимая гиперфенилаланинемия) - следствие мутаций в генах, контролирующих метаболизм Н 4 БП. Клинические проявления - близкие, но не точно совпадающие с проявлениями классической ФКУ. Частота заболевания - 1-2 случая на 1 млн новорождённых. Н 4 БП необходим для реакций гидроксилирования не только фенилаланина, но также тирозина и триптофана, поэтому при недостатке этого кофермента нарушается метаболизм всех 3 аминокислот, в том числе и синтез ней-ромедиаторов. Заболевание характеризуется тяжёлыми неврологическими нарушениями и ранней смертью ("злокачественная" ФКУ).
Прогрессирующее нарушение умственного и физического развития у детей, больных ФКУ, можно предотвратить диетой с очень низким содержанием или полным исключением фенилаланина. Если такое лечение начато сразу после рождения ребёнка, то повреждение мозга предотвращается. Считается, что ограничения в питании могут быть ослаблены после 10-летнего возраста (окончание процессов миелинизации мозга), однако в настоящее время многие педиатры склоняются в сторону "пожизненной диеты". Для диагностики ФКУ используют качественные и количественные методы обнаружения патологических метаболитов в моче, определение концентрации фенилаланина в крови и моче. Дефектный ген, ответственный за фенилкетонурию, можно обнаружить у фенотипически нормальных гетерозиготных носителей с помощью теста толерантности к фенилаланину. Для этого обследуемому дают натощак ∼10 г фенилаланина в виде раствора, затем через часовые интервалы берут пробы крови, в которых определяют содержание тирозина. В норме концентрация тирозина в крови после фенилаланиновой нагрузки значительно выше, чем у гетерозиготных носителей гена фежилкетонурии. Этот тест используется в генетической консультации для определения риска рождения больного ребёнка. Разработана схема скрининга для выявления новорождённых детей с ФКУ. Чувствительность теста практически достигает 100%. В настоящее время диагностику мутантного гена, ответственного за ФКУ, можно проводить с помощью методов ДНК-диагностики (рестрикционного анализа и ПЦР).
– наследственное нарушение аминокислотного обмена, обусловленное недостаточностью печеночных ферментов, участвующих в метаболизме фенилаланина до тирозина. Ранними признаками фенилкетонурии служат рвота, вялость или гиперактивность, запах плесени от мочи и кожи, задержка психомоторного развития; типичные поздние признаки включают олигофрению, отставание в физическом развитии, судороги, экзематозные изменения кожи и др. Скрининг новорожденных на фенилкетонурию проводится еще в родильном доме; последующая диагностика включает молекулярно-генетическое тестирование, определение концентрации фенилаланина в крови, биохимический анализ мочи, ЭЭГ, МРТ головного мозга. Лечение фенилкетонурии заключается в соблюдении специальной диеты.
Общие сведения
Фенилкетонурия (болезнь Феллинга, фенилпировиноградная олигофрения) – врожденная, генетически обусловленная патология, характеризующаяся нарушением гидроксилирования фенилаланина, накоплением аминокислоты и ее метаболитов в физиологических жидкостях и тканях с последующим тяжелым поражением ЦНС. Фенилкетонурия впервые описана А. Феллингом в 1934 г.; встречается с частотой 1 случай на 10 000 новорожденных. В неонатальном периоде фенилкетонурия не имеет клинических проявлений, однако поступление фенилаланина с пищей вызывает манифестацию заболевания уже в первом полугодии жизни, а в дальнейшем приводит к тяжелым нарушениям развития ребенка. Именно поэтому пресимптоматическое выявление фенилкетонурии у новорожденных является важнейшей задачей неонатологии, педиатрии и генетики.
Причины фенилкетонурии
Фенилкетонурия является заболеванием с аутосомно-рецессивным характером наследования. Это означает, что для развития клинических признаков фенилкетонурии ребенок должен унаследовать по одной дефектной копии гена от обоих родителей, являющихся гетерозиготными носителями мутантного гена.
Чаще всего к развитию фенилкетонурии приводит мутация гена, кодирующего фермент фенилаланин-4-гидроксилазу и расположенного на длинном плече 12 хромосомы (локус12q22-q24.1). Это, так называемая, классическая фенилкетонурия I типа, составляющая 98% всех случаев заболевания. Гиперфенилаланинемия может достигать 30 мг% и выше. При отсутствии лечения данный вариант фенилкетонурии сопровождается глубокой умственной отсталостью.
Кроме классической формы, различают атипичные варианты фенилкетонурии, протекающие с той же клинической симптоматикой, но не поддающиеся коррекции диетотерапией. К ним относятся фенилкетонурия II типа (недостаточность дегидроптеринредуктазы), фенилкетонурия III типа (дефицит тетрагидробиоптерина) и другие, более редкие варианты.
Вероятность рождения ребенка, больного фенилкетонурией, повышается при заключении близкородственных браков.
Патогенез фенилкетонурии
В основе классической формы фенилкетонурии лежит недостаточность фермента фенилаланин-4-гидроксилазы, участвующего в конверсии фенилаланина в тирозин в митохондриях гепатоцитов. В свою очередь, производный тирозина – тирамин является исходным продуктом для синтеза катехоламинов (адреналина и норадреналина), а дийодтирозин – для образования тироксина. Кроме этого, результатом метаболизма фенилаланина служит образование пигмента меланина.
Наследственная недостаточность фермента фенилалаиин-4-гидроксилазы при фенилкетонурии приводит к нарушению окисления фенилаланина, поступающего с пищей, в результате чего его концентрация в крови (фенилаланинемия) и спинномозговой жидкости значительно возрастает, а уровень тирозина соответственно падает. Избыточное содержание фенилаланина устраняется путем повышенной экскреции с мочой его метаболитов - фенилпировиноградной, фенилмолочной и фенилуксусной кислот.
Нарушение обмена аминокислот сопровождается нарушением миелинизации нервных волокон, снижением образования нейромедиаторов (дофамина, серотонина и др.), запускающими патогенетические механизмы задержки умственного развития и прогредиентное слабоумие.
Симптомы фенилкетонурии
Новорожденные с фенилкетонурией не имеют клинических признаков заболевания. Обычно манифестация фенилкетонурии у детей происходит в возрасте 2-6 месяцев. С началом кормления в организм ребенка начинает поступать белок грудного молока либо его заменителей, что приводит к развитию первых, неспецифических симптомов – вялости, иногда – беспокойства и гипервозбудимости, срыгивания, мышечной дистонии, судорожного синдрома. Одним из ранних патогномоничных признаков фенилкетонурии служит упорная рвота , которая нередко ошибочно расценивается как проявление пилоростеноза.
Ко второму полугодию становится заметным отставание ребенка в психомоторном развитии. Ребенок становится менее активным, безучастным, перестает узнавать близких, не пытается садиться и вставать на ножки. Аномальный состав мочи и пота обусловливают характерный «мышиный» запах (запах плесени), исходящий от тела. Часто наблюдается шелушение кожи, дерматиты, экзема , склеродермия .
У детей с фенилкетонурией, не получающих лечения, выявляется микроцефалия , прогнатия, позднее (после 1,5 лет) прорезывание зубов , гипоплазия эмали . Отмечается задержка речевого развития , а к 3-4 годам выявляется глубокая олигофрения (идиотия) и практически полное отсутствие речи.
Дети с фенилкетонурией имеют диспластическое телосложение, нередко - врожденные пороки сердца , вегетативные дисфункции (потливость, акроцианоз, артериальную гипотонию), страдают запорами. К фенотипическим особенностям детей, страдающих фенилкетонурией, следует отнести светлую кожу, глаза и волосы. Для ребенка с фенилкетонурией характерны специфическая поза «портного» (согнутые в суставах верхние и нижние конечности), тремор рук, шаткая, семенящая походка, гиперкинезы .
Клинические проявления фенилкетонурии II типа характеризуются тяжелой степенью умственной отсталости, повышенной возбудимостью, судорогами, спастическим тетрапарезом, сухожильной гиперрефлексией. Прогрессирование заболевание может приводить к гибели ребенка в возрасте 2-З лет.
При фенилкетонури III типа развивается триада признаков: микроцефалия, олигофрения, спастический тетрапарез.
Диагностика фенилкетонурии
В настоящее время диагностика фенилкетонурии (а также галактоземии , врожденного гипотиреоза , адрено-генитального синдрома и муковисцидоза) входит в программу неонатального скрининга, осуществляемого всем новорожденным.
Скрининг-тест проводится на 3-5 день жизни доношенного и 7 день жизни недоношенного ребенка путем забора образца капиллярной крови на специальный бумажный бланк. При обнаружении гиперфенилаланемии более 2,2 мг% ребенка направляют к детскому генетику для повторного обследования.
Для подтверждения диагноза фенилкетонурии проверяется концентрация фенилаланина и тирозина в крови, определяют активность печеночных ферментов (фенилаланингидроксилазы), выполняется биохимическое исследование мочи (определение кетоновых кислот), метаболитов катехоламинов в моче и др. Дополнительно проводится ЭЭГ и МРТ головного мозга, осмотр ребенка детским неврологом.
Генетический дефект при фенилкетонурии может быть обнаружен еще на этапе беременности в ходе инвазивной пренатальной диагностики плода (хорионбиопсии , амниоцентеза , кордоцентеза).
Дифференциальный диагноз фенилкетонурии проводят с внутричерепной родовой травмой новорожденных, внутриутробными инфекциями , другими нарушениями обмена аминокислот.
Лечение фенилкетонурии
Основополагающим фактором в лечении фенилкетонурии является соблюдение диеты, ограничивающей поступление белка в организм. Лечение рекомендуется начинать при концентрации фенилаланина >6 мг%. Для грудных детей разработаны специальные смеси - Афенилак, Лофенилак; для детей старше 1 года – Тетрафен, Фенил-фри; старше 8 лет - Максамум-ХР и др. Основу диеты составляют низкобелковые продукты - фрукты, овощи, соки, белковые гидролизаты и аминокислотные смеси. Расширение диеты возможно после 18 лет в связи с возрастанием толерантности к фенилаланину. В соответствии с российским законодательством обеспечение лиц, страдающих фенилкетонурией, лечебным питанием, должна осуществляться бесплатно.
Больным назначается прием минеральных соединений, витаминов группы В и др.; по показаниям - ноотропные средства, антиконвульсанты. В комплексной терапии фенилкетонурии широко используется общий массаж , ЛФК , иглорефлексотерапия .
Дети, страдающие фенилкетонурией, находятся под наблюдением участкового педиатра и психоневролога; нередко нуждаются в помощи логопеда и дефектолога. Необходим тщательный мониторинг нервно-психического статуса детей, контроль уровня фенилаланина в крови и показателей электроэнцефалограммы.
Атипичные формы фенилкетонурии, не поддающиеся лечению диетой, требуют назначения гепатопротекторов, противосудорожных средств, заместительной терапии леводопой, 5-гидрокситриптофаном.
Прогноз и профилактика фенилкетонурии
Проведения массового скрининга на фенилкетонурию в неонатальном периоде позволяет организовать раннюю диетотерапию и предотвратить тяжелые церебральные повреждения, нарушения функции печени. При раннем назначении элиминационной диеты при классической фенилкетонурии прогноз развития детей хороший. При поздно начатом лечении прогноз в отношении умственного развития неблагоприятный.
Профилактика осложнений фенилкетонурии заключается в проведении массового скрининга новорожденных, раннего назначения и длительного соблюдения диетического питания.
С целью оценки риска рождения ребенка с фенилкетонурией предварительное генетическое консультирование должны пройти супружеские пары, уже имеющие больного ребенка, состоящие в кровнородственном браке, имеющие родственников с данным заболеванием. Женщины с фенилкетонурией, планирующие беременность, должны соблюдать строгую диету до зачатия и во время беременности для исключения повышения уровня фенилаланина и его метаболитов и нарушения развития генетически здорового плода. Риск рождения ребенка с фенилкетонурией у родителей-носителей дефектного гена, составляет 1:4.
Болезнь Фелинга или фенилкетонурия – это генетическая патология аминокислотного обмена. Это сбой процессов усвоения финилаланина, токсические продукты которого вызывают «отравление» нервной системы и головного мозга, приводящее к развитию серьезных нарушений и отклонений. При ранней диагностике и строгом соблюдении специальной диеты тяжелых последствий развития этой редкой болезни можно избежать.
Как развивается фенилкетонурия
Врожденное наследственное заболевание, вызываемое нарушением обмена аминокислот, называется фенилкетонурией. Другие названия этой патологии – болезнь Феллинга (по имени впервые описавшего болезнь врача) или фенилпировиноградная олигофрения (основными последствиями прогрессирования заболевания являются тяжелые поражения центральной нервной системы и головного мозга, провоцирующие задержки развития, умственную отсталость).
В России фенилкетонурия регистрируется с частотой 1 случай на каждые 5-10 тыс. новорожденных, в Турции эта пропорция составляет 1:2500, в Японии и некоторых странах Европы – 1:100 000, в странах Африки заболевание практически не встречается. По статистике девочки наследуют патологию в два раза чаще, чем мальчики. В неонатальном периоде клинические проявления болезни отсутствуют, но из-за поступления фенилаланина в организм с пищей манифестация фенилкетонурии происходит в первые полгода жизни.
При болезни Феллинга дефицит печеночного фермента фенилаланин-4-гидроксилазы вызывает нарушения метаболизма фенилаланина, поступающего с белковой пищей. Происходят следующие процессы:
- Запускаются побочные пути окисления фенилаланина, при которых в организме накапливаются его токсичные производные – фенилуксусная, фенилмолочная и фенилпировиноградная кислоты.
- Возникает дефицит тирозина (аминокислота, продукт нормального метаболизма фенилаланина), участвующего в функциях гипофиза, надпочечниках и щитовидной железы, выработке меланина, регулирующего аппетит и процессы жировых отложений.
- Развиваются нарушения обмена липопротеидов, гликопротеидов, белков.
- Происходит расстройство транспорта аминокислот.
- Нарушается обмен катехоламинов и серотонина.
- Образуется избыток фениэтиламина и ортофенилацетата, провоцирующий нарушения липидного метаболизма в головном мозге.
- Разрушение механизма передачи импульсов между клетками нервной системы из-за возникающего дефицита нейромедиаторов.
Причины
Синдром фенилкетонурия у детей в 98% случаев развивается вследствие мутации расположенного на длинном плече 12 хромосомы гена, кодирующего количество фенилаланингидроксилазы (что приводит к недостаточности этого фермента). Генетическая патология носит аутосомно-рецессивный характер наследования, то есть для развития болезни новорожденный должен унаследовать копию дефектного мутировавшего гена и от отца, и от матери, являющихся его гетерозиготным носителем. Этим обусловлена низкая степень распространенности патологии.
Формы и типы
Классическая фенилкетонурия 1 типа, развивающаяся в результате наследования от обоих родителей мутировавшего гена, составляет 98-99% от всех зарегистрированных случаев. Другими, атипичными формами болезни, не поддающимися лечению диетотерапией, но протекающими с аналогичными клиническими проявлениями, являются:
- фенилкетонурия 2 типа, развивающаяся в результате дефицита дегидроптеринредуктазы;
- фенилкетонурия 3 типа, возникающая из-за недостаточности тетрагидробиоптерина.
Симптомы фенилкетонурии
В неонатальный период (первые несколько недель после рождения), симптоматика фенилкетонурии отсутствует. Первые неспецифические симптомы проявляются спустя два-шесть месяцев после начала кормления ребенка грудным молоком или его заменителями, потому что с пищей в организм регулярно поступает белок . По мере взросления малыша наблюдаются следующие клинические признаки заболевания:
- Возраст 6 месяцев: слабость, вялость, отсутствие эмоций и интереса к происходящему вокруг. Ребенок не реагирует на родителей и их речь, на яркие цветные игрушки, характерны неспособность фокусировать взгляд, невыразительная мимика. В ряде случаев – беспокойство, гипервозбудимость, нарушения мышечного тонуса (мышечная гипотония или дистония). Рвота, судорожный синдром, кожные экземы.
- Возраст от 6 месяцев до года: отставание в психомоторном развитии – снижение активности, отсутствие попыток научится садиться, вставать. Присутствие в моче и поте токсичных продуктов распада фенилаланина приводят к появлению специфического запаха плесени от тела. Физические признаки – небольшие отклонения от нормы размеров головы, в положении стоя ребенок расставляет ноги шире необходимого расстояния, при ходьбе покачивается, в положении сидя стремится поджать ноги под себя.
- Возраст старше 12 месяцев: позднее прорезывание зубов, микроцефалия, гипоплазия эмали, задержка речевого развития. В ряде случаев возможны эпилептические судорожные припадки. С возрастом развиваются гипотония, дерматит, склонность к запорам; тремор конечностей, расстройства координации движений, семенящая походка; возможна синюшность конечностей, дермографизм. Из-за дефицита тирозина у больных детей специфическая внешность – светлые волосы, белая, без пигментации, кожа, чувствительная к ультрафиолетовому излучению, светлые глаза.
- Возраст 3-4 года: глубокая олигофрения (идиотия), отсутствие речи.
Диагностика фенилкетонурии
Процедура обследования новорожденного ребенка на выявление у него фенилкетонурии или других тяжелых наследственных заболеваний называется неонатальным скринингом, является обязательной на территории Российской Федерации. Этот вопрос регламентирован приказом Минздрава №316 от 30.12.1993. Процедуру проводят в роддомах; у доношенных детей кровь из пятки на анализ берут на 4 день жизни, у недоношенных – на 7 день. Материал наносят на тест-бланк, отправляемый в лабораторию, где проводят его генетическое исследование.
При наличии гиперфенилаланемии (более 900 мк моль/л) ребенок направляется на генетическое обследование. Для подтверждения диагноза фенилкетонурия у новорожденных замеряют концентрацию тирозина, фенилаланина в крови, проверяют активность фенилаланингидроксилазы (печеночный фермент), проводят биохимический анализ мочи на определение уровня метаболитов катехоламинов и кетоновых кислот. Возможно проведение ЭЭГ (электроэнцефалографии) и МРТ (магнитно-резонансной томографии) головного мозга, осмотр у невролога, копрограмма и ДНК-диагностика.
Лечение
Болезнь фенилкетонурия в России лечится посредством диетотерапии, ограничивающей употребление белковых продуктов. В мире ведутся разработки препаратов, которые позволят контролировать уровень фенилаланина без соблюдения жесткой диеты. Перспективными направлениями исследований считаются:
- применение растительного фермента фенилаланинлиазы;
- генотерапия, направленная на коррекцию мутировавшего гена, вызывающего нарушения аминокислотного обмена;
- попытки введения гена фенилаланингидроксилазы в пораженные клетки печени.
Постоянное наблюдение у врачей (педиатра, невролога), соблюдение диеты, ограничивающей употребление белка, от рождения до половой зрелости является главным условием нормального развития ребенка, больного классической формой фенилкетонурии. Контроль уровня фенилаланина проводят регулярно: в первые 3 месяца жизни – один раз за неделю, от 3-х месяцев до года – минимум раз за месяц, от года до 3-х лет – 1 раз за два месяца, затем – по рекомендациям врача (около 4 раз за год). Количество употребляемых больным белков корректируется в зависимости от возраста и нагрузок.
Диетотерапия
Диета при фенилкетонурии основана на исключении из рациона больного животных белков. При ее постоянном строгом соблюдении удается предотвратить развитие церебральных нарушений, нарушений функции печени, если заболевание диагностировано в первые недели жизни. К строго запрещенным продуктам относятся:
- все виды мясных продуктов, колбасных изделий;
- все виды рыбы, морепродуктов;
- творог;
- яйца;
- орехи;
- хлебобулочные, кондитерские изделия;
- соевые продукты;
- крупы, хлопья.
Ежедневный рацион больного должен содержать овощи, фрукты, ягоды и зелень; разрешено употребление меда и сахара, крахмала, рисовой и кукурузной муки, сливочного, растительного масла. Ряд продуктов необходимо частично ограничить. С разрешения лечащего врача возможно употребление небольшого количества:
- молочных продуктов;
- картофеля, белокочанной капусты;
- овощных консервов.
Необходимые для развития и роста ребенка аминокислоты содержат специальные лечебные смеси, очищенные от лактозы, содержащие пептиды (молочные белки, уже расщепленные ферментами) и свободные аминокислоты (триптофан, тирозин, таурин, цистин, гистидин). Они производятся в форме порошков, которые разводят водой или сцеженным грудным молоком (при условии соблюдения матерью специальной диеты). Такими смесями и специальными продуктами для детей разного возраста являются:
- Афенилак;
- Мдмил-ФКУ-0;
- Аналог-СП;
- Апонти;
- Берлафен;
- Минафен;
- Лофенилак;
- Нофелан;
- Тетрафен;
- Циморган.
Медикаментозная терапия
Даже при регулярном получении белковых гидролизатов и аминокислотных смесей, больные фенилкетонурией нуждаются в дополнительном назначении комплексов витаминов (например, группы В) и минеральных соединений (содержащих препараты железа, фосфор и другие микроэлементы). Проводят симптоматическое и патогенетическое медикаментозное лечение с применением.