Эффективность и безопасность ингаляционных глюкокортикостероидов. Средства неотложной терапии. Терапия обострения БА

Лечение больных бронхиальной астмой (БА) является комплексным, оно включает медика­ментозное и немедикаментозное лечение с соблюдением противоаллергического режима.

Для медикаментозного лечения заболевания применяются два вида лекарственных препаратов: препараты для оказания экстренной помощи и профилактические препараты для длительного контроля БА.

Препараты для оказания экстренной помощи

в 2 -агонисты короткого действия - сальбутамол, фенотерол, тербуталин - вызывают расслабление гладкой мускулатуры бронхов, усиление мукоцилиарного клиренса, снижение сосудистой проницаемости. Предпочтительным способом введения этих препаратов является ингаляционный. Для этого в 2 -агонисты выпускаются в виде дозированных аэрозолей, порошковых ингаляторов и растворов для небулизации. При необходимости введения больших доз используются ингаляции сальбутамола или фенотерола через небулайзер.

Антихолинергические препараты (ипратропиума бромид) - менее мощные бронходилататоры, чем в 2 -агонисты, и, как правило, начинают действовать позже. Следует отметить, что ипратропиума бромид усиливает действие в 2 -агонистов при их совместном применении (фиксированная комбинация с фенотеролом - беродуал). Способ введения ингаляционный.

Системные глюкокортикостероиды (ГКС) (преднизолон, метилпреднизолон, триамцинолон, дексаметазон, бетаметазон). Способ введения парентеральный или пероральный. Предпочтение отдается пероральной терапии.

Теофиллины короткого действия - бронходилататоры, которые в целом менее эффективны, чем ингаляционные в-адреностимуляторы (АдС) . Теофиллин обладает значительными побочными действиями, которых можно избежать, правильно дозируя препарат и проводя мониторинг его концентрации в плазме крови. Если больной получает препараты с медленным высвобождением теофиллина, определение концентрации теофиллина в плазме перед его назначением является обязательным.

Профилактические препараты для длительного контроля бронхиальной астмы

Ингаляционные ГКС (беклометазона дипропионат, будесонид, флунизолид, флютиказона пропионат, триамцинолона ацетонид). Применяются как противовоспалительные средства для контроля течения бронхиальной астмы на протяжении длительного времени. Дозы определяются степенью тяжести БА. Лечение ингаляционными ГКС назначают через спейсер, что способствует более эффективному контролю БА и уменьшает некоторые побочные действия.

Кромоны (кромогликат натрия и недокромил) - ингаляционные противовоспалительные препараты нестероидной структуры для длительного контроля бронхиальной астмы. Эффективны для предотвращения бронхоспазма, спровоцированного аллергенами, физической нагрузкой и холодным воздухом.

В 2 -агонисты длительного действия (сальметерол, формотерол, сальтос). Особенно эффективны для предупреждения ночных приступов удушья. Применяют в сочетании с противовоспалительными базисными препаратами. Способы применения - пероральный или ингаляционный.

Теофиллины пролонгированного действия

Способ применения пероральный. Благодаря пролонгированному действию уменьшается частота ночных приступов, замедляются ранняя и поздняя фазы аллергической реакции. Необходимо мониторировать содержание теофиллина в плазме, чтобы избежать передозировки с серьезными осложнениями.

Антагонисты лейкотриеновых рецепторов (зафирлукаст, монтелукаст) - новая группа противовоспалительных противоастматических препаратов. Способ применения - пероральный. Препараты улучшают функцию внешнего дыхания (ФВД) , уменьшают потребность в в 2 -агонистах короткого действия, эффективны для предотвращения бронхоспазма, спровоцированного аллергенами, физической нагрузкой.

Системные ГКС применяют при тяжелом течении БА. Их следует назначать в минимальной дозе для ежедневного приема или, если возможно, то применять через день.

Комбинированные препараты

Несмотря на то, что ингаляционные ГКС являются основой терапии БА, они не всегда позволяют полностью контролировать воспалительный процесс в бронхиальном дереве и, соответственно, проявления бронхиальной астмы. В связи с этим возникала необходимость в добавлении к ингаляционным ГКС длительнодействующих АдС.

На фармацевтическом рынке они представлены двумя препаратами: формотеролом и сальметеролом. Добавление в 2 -агонистов длительного действия рекомендуется при недостаточном контроле БА монотерапией ингаляционными ГКС (начиная со ступени 2). В ряде исследований было показано, что комбинация ингаляционных ГКС с в 2 -агонистами длительного действия более эффективна, чем удвоение дозы ингаляционных ГКС, и приводит к лучшему контролю над симптомами БА и более значимому улучшению функции легких.

Было показано также снижение количества обострений и улучшение качества жизни у пациентов, получающих комбинированную терапию. Таким образом, создание комбинированных препаратов, составными компонентами которых являются ингаляционные ГКС и в 2 -агонисты длительного действия, стало следствием эволюции взглядов на терапию бронхиальной астмы.

Как было сказано выше, в настоящее время из комбинированных препаратов применяют серетид и симбикорт.

Ступенчатый подход к терапии

При лечении БА в настоящее время применяют ступенчатый подход, при котором интенсивность терапии возрастает по мере увеличения степени тяжести БА (наименьшая тяжесть соответствует ступени 1, а наибольшая - ступени 4). Схемы ступенчатой терапии бронхиальной астмы у взрослых представлены в таблице 5.

Степень тяжести	Препараты базисной терапии	Другие варианты терапии
Ступень 1 Интермиттирующая БА	Курсовое лечение не требуется
Ступень 2 Легкая персистирующая БА	ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС) (	Теофиллины медленного высвобождения или Кромоны или Антагонисты лейкотриенов
Ступень 3 Персистирующая БА средней тяжести	ИГКС (200-1000 мкг беклометазона дипропионата или эквивалентные дозы других ИГКС) + ингаляционные в 2 -агонисты длительного действия	ИГКС (500-1000 мкг беклометазона дипропионата или эквивалентные дозы других ИГКС) + теофиллины медленного высвобождения или ИГКС (500-1000 мкг беклометазона дипропионата или эквивалентные дозы других ИГКС) + пероральные в 2 -агонисты длительного действия или ИГКС в более высокой дозе (>1000 мкг беклометазона дипропионата или эквивалентные дозы других ИГКС) или ИГКС (500-1000 мкг беклометазона дипропионата или эквивалентные дозы других ИГКС) + антагонисты лейкотриенов
Ступень 4 Тяжелая персистирующая БА	ИГКС (>1000 мкг беклометазона дипропионата или эквивалентные дозы других ИГКС) + ингаляционные в 2 -агонисты длительного действия + при необходимости, один или несколько из ниже перечисленных средств: - теофиллины медленного высвобождения - антагонисты лейкотриенов - пероральные в 2 -агонисты длительного действия - пероральные глюкокортикоиды

Примечание: На любой ступени, если контроль над бронхиальной астмой достигнут и сохраняется, по меньшей мере, 3 месяца, следует предпринять попытку ступенчатого уменьшения объема поддерживающей терапии для определения минимального объема терапии, необходимого для контролирования заболевания. На любой ступени в дополнение к базисной терапии назначают ингаляционные в 2 -агонисты короткого действия по потребности для облегчения симптомов, но не более 3-4 раз в день.

Целью ступенчатой терапии является достижение контроля БА с применением наименьшего количества лекарственных препаратов. Количество, частота приема и дозировка лекарств увеличиваются (ступень вверх), если течение бронхиальной астмы ухудшается, и уменьшаются (ступень вниз), если течение БА хорошо контролируется. На каждой ступени необходимо избегать воздействия триггерных факторов или контролировать их.

Ступень 1. Интермиттирующее (эпизодическое) течение БА. Длительная терапия противовоспалительными препаратами, как правило, не показана.

Лечение включает профилактический прием лекарств перед физической нагрузкой, контактом с аллергеном или другим провоцирующим фактором (ингаляционные в 2 -агонисты, кромогликат или недокромил). Как альтернатива ингаляционным в 2 -агонистам короткого действия могут быть предложены антихолинергические препараты, пероральные в 2 -агонисты короткого действия или теофиллины короткого действия, хотя у этих препаратов более позднее начало действия и/или выше риск развития побочных эффектов.

Ступень 2. Легкое персистирующее течение бронхиальной астмы. Больные с легким персистирующим течением БА нуждаются в ежедневном длительном профилактическом приеме лекарств: ингаляционных ГКС 200-500 мкг/сут или кромогликата натрия или недокромила в стандартных дозах.

Если симптомы персистируют, несмотря на начальную дозу ингаляционных ГКС, и врач уверен в том, что больной правильно использует препараты, дозу ингаляционных глюкокортикостероидов следует увеличить от 400-500 до 750-800 мкг/сут беклометазона дипропионата или эквивалентной дозы другого ингаляционного ГКС. Возможная альтернатива увеличению дозы ингаляционных ГКС, особенно для контроля ночных симптомов - добавление к дозе ингаляционных ГКС не меньше чем 50 мкг в 2 -агонистов длительного действия (формотерол, сальметерол) на ночь.

Если контроля бронхиальной астмы не удается достичь, что выражается более частыми симптомами, увеличением потребности в бронходилататорах короткого действия или падением показателей ПСВ, то следует перейти на ступень 3.

Ступень 3. Среднетяжелое течение БА. Больные со средней тяжестью течения БА требуют ежедневного приема профилактических противовоспалительных препаратов для установления и поддержания контроля над бронхиальной астмой. Доза ингаляционных ГКС должна быть на уровне 800-2000 мкг беклометазона дипропионата или эквивалентной дозы другого ингаляционного ГКС.

Бронходилататоры длительного действия могут быть также назначены в дополнение к ингаляционным ГКС, особенно для контроля ночных симптомов (можно применять теофиллины и в 2 -агонисты длительного действия). Купировать симптомы следует в 2 -агонистами короткого действия или альтернативными препаратами. При более тяжелых обострениях следует провести курс лечения пероральными ГКС.

Если контроля БА не удается достичь, что выражается более частыми симптомами, увеличением потребности в бронходилататорах или падением пиковой скорости выдоха (ПСВ) , то следует перейти на 4 ступень.

Ступень 4. Тяжелое течение БА. У больных с тяжелым течением бронхиальной астмы полностью контролировать БА не удается. Целью лечения становится достижение лучших возможных результатов: минимального количества симптомов, минимальной потребности в в 2 -агонистах короткого действия, лучших возможных показателей ПСВ, минимального разброса ПСВ и минимальных побочных эффектов от приема препаратов. Лечение обычно проводят с помощью большого количества контролирующих течение БА препаратов.

Первичное лечение включает ингаляционные ГКС в высоких дозах (800-2000 мкг/сут беклометазона дипропионата или эквивалентные дозы других ингаляционных ГКС). К ингаляционным ГКС рекомендуется добавить пролонгированные бронходилататоры. Можно применять антихолинергический препарат (ипратропиума бромид), особенно у больных, которые отмечают побочные явления от в 2 -агонистов.

Ингаляционные в 2 -агонисты короткого действия можно использовать, при необходимости, для облегчения симптомов, но частота их приема не должна превышать 3-4 раз в сутки. Более тяжелое обострение может потребовать проведения курса пероральных ГКС.

Методы оптимизации противоастматической терапии

Методы оптимизации противоастматической терапии можно описать в виде блоков следующим образом.

Блок 1. Первый визит пациента к врачу, оценка степени тяжести, определение тактики ведения больного. Если состояние больного требует экстренной помощи, то лучше его госпитализировать. При первом визите точно установить степень тяжести сложно, так как для этого необходимо знать колебания ПСВ и выраженности клинических симптомов в течение недели. Обязательно следует учитывать объем проводимой терапии до первого визита к врачу. Следует продолжить уже назначенную терапию на период мониторирования. При необходимости, можно рекомендовать дополнительный прием АдС короткого действия.

Если больному предположительно БА легкой или средней степени тяжести не требуется экстренного назначения терапии в полном объеме, то назначается вводный недельный период мониторирования. В противном случае необходимо проводить адекватное лечение и мониторировать больного в течение 2 недель. Пациент заполняет дневник клинических симптомов и регистрирует показатели ПСВ в вечерние и утренние часы.

Блок 2. Определение степени тяжести БА и выбор соответствующего лечения проводят на основании классификации бронхиальной астмы по степени тяжести. Предусматривается визит к врачу через неделю после первого визита, если не назначена терапия в полном объеме.

Блок 3. Двухнедельный период мониторирования на фоне проводимой терапии. Пациент заполняет дневник клинических симптомов и регистрирует показатели ПСВ.

Блок 4. Оценка эффективности терапии. Визит через 2 недели на фоне проводимой терапии.

Ступень вверх. Увеличить объем терапии следует, если контроля БА не удается достичь. Однако при этом следует оценить, правильно ли больной принимает лекарства соответствующей ступени и нет ли контакта с аллергенами или другими провоцирующими факторами.

Контроль бронхиальной астмы считается неудовлетворительным, если у больного:

Эпизоды кашля, свистящего или затрудненного дыхания возникают более 3 раз в неделю;
- симптомы появляются ночью или в ранние утренние часы;
- увеличивается потребность в использовании бронходилататоров короткого действия;
- увеличивается разброс показателей ПСВ.

Ступень вниз. Снижение поддерживающей терапии возможно, если БА остается под контролем не менее 3 месяцев. Это помогает снизить риск побочного действия и повышает восприимчивость больного к планируемому лечению. Уменьшать терапию следует ступенчато, постепенно понижая дозу или отменяя дополнительные препараты. Необходимо наблюдать за симптомами, клиническими проявлениями и показателями ФВД.

Таким образом, хотя БА - заболевание неизлечимое, вполне уместно ожидать, что у большинства больных может и должен быть достигнут контроль над течением заболевания.

Важно также отметить, что подход к диагностике, классификации и лечению бронхиальной астмы с учетом тяжести ее течения позволяет создавать гибкие планы лечения и специальные лечебные программы в зависимости от доступности противоастматических препаратов, системы регионального здравоохранения и особенностей конкретного больного.

Следует еще раз напомнить, что одно из центральных мест в лечении БА в настоящее время занимает образовательная программа для больных и диспансерное наблюдение.

Саперов В.Н., Андреева И.И., Мусалимова Г.Г.

Глюкокортикостероиды (ГК) широко применяются практически во всех отраслях медицины, в том числе и в пульмонологии. Они являются базисными, т.е. основными, в лечении всех патогенетических вариантов бронхиальной астмы персистирующего течения, начиная с легкой степени тяжести. Тем не менее, как показывает опыт, назначение ГК вызывает опасения не только у пациентов, но даже у врачей. Несвоевременная и неадекватная стероидная терапия может привести не только к неконтролируемому течению бронхиальной астмы, но и к развитию жизнеугрожающих состояний, требующих назначения гораздо более серьезной системной стероидной терапии. В свою очередь длительная системная стероидная терапия даже небольшими дозами может сформировать ятрогенные болезни и синдромы (васкулит, остеопороз, синдром Иценко–Кушинга, ожирение, артериальную гипертензию, сахарный диабет, миодистрофию и т.д.). Мы попытаемся ответить на вопрос, как можно контролировать бронхиальную астму безопасными и эффективными стероидами и как избежать возможных осложнений.
Итак, целями лечения больных бронхиальной астмой являются:
Достижение и поддержание контроля над симптомами.
Предотвращение обострений.
Поддержание показателей функции внешнего дыхания, максимально приближенных к нормальному уровню.
Отсутствие ограничений физической активности, включая занятия физкультурой и спортом.
Отсутствие побочных эффектов и нежелательных явлений от лекарственных препаратов.
Предотвращение формирования необратимой бронхиальной обструкции.
Предотвращение смертности от астмы.
Эти цели отражают понимание бронхиальной астмы, как хронического заболевания с прогрессирующим развитием воспалительного процесса в дыхательных путях, ведущего к проявлению различных симптомов болезни (от незначительных до ярко выраженных) в зависимости от степени этого воспаления. В связи с этим целесообразно напомнить читателям современное определение бронхиальной астмы, приведенное в "Глобальной стратегии лечения и профилактики бронхиальной астмы"; (GINA-2002):
Бронхиальная астма – хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, в котором играют роль многие клетки и клеточные элементы. Хроническое воспаление вызывает сопутствующее повышение гиперреактивности дыхательных путей, приводящее к повторяющимся эпизодам свистящих хрипов, одышки, чувства стеснения в груди и кашля, особенно ночью или ранним утром. Эти эпизоды обычно связаны с распространенной, но изменяющейся по своей выраженности бронхиальной обструкцией, которая часто является обратимой либо спонтанно, либо под влиянием лечения.
В настоящее время бронхиальную астму следует классифицировать в первую очередь по степени тяжести, так как именно это отражает степень выраженности воспалительного процесса в дыхательных путях и определяет тактику противовоспалительной терапии.
Степень тяжести определяется по следующим показателям:
1. Количество ночных симптомов в неделю.
2. Количество дневных симптомов в день и в неделю.
3. Кратность применения beta2-агонистов короткого действия.
4. Выраженность нарушений физической активности и сна.
5. Значения пиковой скорости выдоха (ПСВ) и ее процентное соотношение с должным или наилучшим значением.
6. Суточные колебания ПСВ.
7. Объем проводимой терапии.
Наиболее важными, как нам кажется, в определении степени тяжести являются не только и не столько симптомы и показатели функции внешнего дыхания (ФВД), сколько объем базисной терапии, необходимый для поддержания нормальной жизнедеятельности человека.
Ступенчатый подход к терапии бронхиальной астмы отражает объем проводимой терапии в зависимости от тяжести ее течения. Как видно из представленных таблиц, все препараты для лечения бронхиальной астмы разделены на две основные группы: для длительного контроля воспалительного процесса (основные и альтернативные) и для купирования острых симптомов астмы. Основой терапии для длительного контроля воспалительного процесса являются ингаляционные глюкокортикоиды (ИГКС), которые следует применять при персистирующей бронхиальной астме любой степени тяжести. В настоящее время ИГКС рассматриваются в качестве средств первой линии в терапии бронхиальной астмы.
Чем выше степень тяжести течения бронхиальной астмы, тем большие дозы ингаляционных стероидов следует применять. По данным ряда исследований, у пациентов, начавших лечение ИГКС не позже 2 лет от начала заболевания, отмечены существенные преимущества в улучшении контроля над симптомами астмы, по сравнению с начавшими такую терапию по прошествии 5 лет и более.
Противовоспалительный эффект ИГКС связан с их ингибирующим действием на клетки воспаления и их медиаторы, включая продукцию цитокинов, вмешательство в метаболизм арахидоновой кислоты и синтез лейкотриенов и простагландинов, снижение проницаемости микрососудов, предотвращение прямой миграции и активации клеток воспаления, повышение чувствительности beta-рецепторов гладкой мускулатуры. ИГКС увеличивают синтез противовоспалительных белков (липокортина-1), увеличивают апоптоз и снижают количество эозинофилов путем ингибирования интерлейкина-5. Таким образом, ИГКС приводят к стабилизации клеточных мембран, уменьшают проницаемость сосудов, улучшают функцию beta-рецепторов как путем синтеза новых, так и повышая их чувствительность, стимулируют эпителиальные клетки.
ИГКС отличаются от системных глюкокортикостероидов своими фармакологическими свойствами: липофильностью, быстротой инактивации, коротким периодом полувыведения из плазмы крови. Важно учитывать, что лечение ИГКС является местным (топическим), что обеспечивает выраженные противовоспалительные эффекты непосредственно в бронхиальном дереве при минимальных системных проявлениях. Количество ИГКС, доставляемое в дыхательные пути, зависит от номинальной дозы препарата, типа ингалятора, наличия или отсутствия пропеллента, а также техники выполнения ингаляции. Следует учитывать, что около 80% пациентов испытывают сложности при использовании дозированных аэрозолей.
Наиболее важной характеристикой для проявления селективности и времени задержки препарата в тканях является липофильность. Благодаря липофильности ИГКС накапливаются в дыхательных путях, замедляется их высвобождение из тканей и увеличивается их сродство к глюкокортикоидному рецептору. Высоколипофильные ИГКС быстрее и лучше захватываются из просвета бронхов и длительно задерживаются в тканях дыхательных путей. Наиболее высокой липофильностью и противовоспалительной активностью обладает флутиказон пропионат (фликсотид), что позволяет применять его в меньших дозах. Будесонид (пульмикорт), как показали исследования, образует внутриклеточные конъюгаты, также обладающие выраженной липофильностью. Именно липофильность ИГКС отличает их от системных препаратов, поэтому бесполезно назначать ингаляции системных ГКС (гидрокортизона, преднизолона и дексаметазона) – эти препараты вне зависимости от способа применения обладают только системным действием.
К ИГКС относятся беклометазон дипропионат (БДП), будесонид (БУД), флутиказон пропионат (ФП), флунизолид (ФЛУ) и триамцинолона ацетонид (ТА), мометазона фуроат. Они выпускаются в виде дозированных аэрозолей, сухой пудры, а также в виде растворов для использования в небулайзерах.
В многочисленных рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях у больных бронхиальной астмой показана эффективность всех доз ИГКС в сравнении с плацебо (уровень доказательности А). Все ИГКС в эквипотентных дозах обладают противовоспалительным действием (уровень доказательности А). Итак, в GINA-2002 введено понятие эквипотентных, или эквивалентных, доз, указывающее на то, что различные ИГКС отличаются друг от друга по степени противовоспалительного действия. Приблизительные эквипотентные дозы указаны.
Сведения относительно системного эффекта ИГКС весьма разноречивы. Системная биодоступность складывается из пероральной и легочной. Пероральная доступность зависит от абсорбции в желудочно-кишечном тракте и от выраженности эффекта "первого прохождения" через печень, благодаря чему в системный кровоток поступают уже неактивные метаболиты (за исключением беклометазона 17-монопропионата – активного метаболита беклометазона дипропионата). Легочная биодоступность зависит от процента попадания препарата в легкие (что зависит от типа используемого ингалятора), наличия или отсутствия носителя (лучшие показатели имеют ингаляторы, не содержащие фреон) и от абсорбции препарата в дыхательных путях. Так, например, беклометазон дипропионат с фреоновым носителем (CFC, ХФУ или ХФК – хлорфлюорокарбон) используется в дозах, вдвое больших, чем при использовании бесфреонового носителя (HFA или ГФА – гидрофторалкан). Следует отметить, что дозы ИГКС до 1000 мкг/сут обладают минимальным системным действием, несравнимым с использованием любых системных стероидов.
ИГКС отличаются друг от друга не только показателями системной биодоступности, но и рядом других показателей, определяющих их эффективность и безопасность, в том числе и системное действие.
Таким образом, из представленных выше данных видно, что флутиказон пропионат, обладающий высокой тропностью к ГКР, имеет наиболее выраженное противовоспалительное действие и должен использоваться в дозах, вдвое меньших, чем беклометазон дипропионат и будесонид в сравнимых средствах доставки. Флунизолид для достижения сравнимого противовоспалительного эффекта должен использоваться в более высоких дозах, чем беклометазон и будесонид.
Нежелательные эффекты ИГКС . Особо следует подчеркнуть, что ИГКС обладают минимальными побочными эффектами при правильном подборе и технике ингаляции. Наиболее часто наблюдаются местные нежелательные проявления: кандидоз полости рта и ротоглотки, дисфония, иногда кашель, возникающий вследствие раздражения верхних дыхательных путей. Однако их зачастую можно предотвратить, если пользоваться устройством со спейсером. Полоскание рта водой (с последующим сплевыванием) после ингаляции и использование спейсера может предотвратить развитие кандидоза полости рта и ротоглотки. Все существующие в настоящее время ИГКС всасываются в легких, и, таким образом, неизбежно некоторая их часть попадает в системный кровоток. Риск системных нежелательных эффектов ингаляционных ГКС зависит от дозы и активности ГКС, а также от биодоступности, всасывания в кишечнике, метаболизма при первом прохождении через печень и периода полувыведения той их части, которая всосалась в легких, и, вероятно, в кишечнике. Поэтому системные эффекты будут различны у разных ингаляционных ГКС. Несколько сравнительных исследований продемонстрировали, что будесонид и флутиказон пропионат обладают меньшим системным действием, чем БДП и триамцинолон. Риск системных эффектов также зависит от типа ингалятора: применение спейсеров уменьшает системную биодоступность и риск системных нежелательных действий большинства ГКС. При использовании турбухалер эффективность будесонида возрастает вдвое.
Комбинированная терапия
Хотя ИГКС являются основой терапии бронхиальной астмы, они не всегда позволяют полностью контролировать проявления астмы. В связи с этим возникала необходимость в назначении ингаляционных beta2-агонистов не только по потребности, но и регулярно. Таким образом, возникла необходимость в препаратах нового класса, свободных от недостатков, которые присущи beta2-агонистам короткого действия, и обладающих доказанным длительным протективным и противовоспалительным действием на дыхательные пути. Были созданы и в настоящее время широко применяются beta2-агонисты длительного действия, которые на фармацевтическом рынке представлены двумя препаратами: сальметеролом ксинафоатом и формотеролом фумаратом. В современных руководствах по терапии астмы рекомендовано добавление beta2-агонистов длительного действия при недостаточном контроле бронхиальной астмы монотерапией ингаляционными глюкокортикоидами (начиная со 2-й ступени). В ряде исследований показано, что комбинация (ИГКС+beta2-агонист длительного действия) более эффективна, чем удвоение дозы ингаляционных глюкокортикоидов, и приводит к более значимому улучшению функции легких и лучшему контролю над симптомами астмы. Было отмечено также снижение количества обострений у пациентов, получающих комбинированную терапию, и значимое улучшение качества их жизни. Таким образом, появление комбинированных препаратов, составными компонентами которых являются ингаляционный кортикостероид и beta2-агонист длительного действия, является отражением эволюции взглядов на терапию бронхиальной астмы.
Главным преимуществом комбинированной терапии является повышение эффективности лечения при использовании более низких доз ИГКС. Кроме того, соединение двух препаратов в одном ингаляторе облегчает пациенту выполнение назначений врача и потенциально улучшает комплайнс.
Следует рассматривать данные классы препаратов (ИГКС и beta2-агонисты длительного действия) как синергисты, что обусловлено их комплементарным воздействием на молекулярном и рецепторном уровнях.
ИГКС увеличивают количество beta-рецепторов и повышают их активность. beta-Рецепторы в свою очередь запускают каскад внутриклеточных биохимических реакций, что приводит к активированию глюкокортикоидного рецептора и образованию активного комплекса ГКС + ГКР под действием меньших доз ИГКС, увеличивают транслокацию активного стероидрецепторного комплекса в ядро, где он взаимодействует со специфичной областью гена-мишени (глюкокортикоидчувствительный элемент, ГЧЭ). Это приводит к усилению противовоспалительной активности и вновь к повышению синтеза beta-рецепторов (см. рисунок).
Контролируемые исследования также показали, что введение ИГКС и beta2-агонистов длительного действия в виде комбинированного препарата столь же эффективно, как и раздельное введение каждого из них (уровень доказательности В). Ингаляторы с фиксированными комбинациями препаратов более удобны для пациентов, повышают комплайнс, обеспечивают одновременное введение beta2-агониста и ИГКС. В настоящее время существуют два препарата с фиксированными комбинациями: флутиказон пропионат плюс сальметерол (серетид) и будесонид плюс формотерол (симбикорт).
Серетид мультидиск. Составными компонентами являются сальметерол ксинафоат и флутиказон пропионат. Обеспечивает высокий контроль над симптомами бронхиальной астмы. Используется только в качестве базисной терапии. Можно назначать, начиная со второй ступени. Препарат представлен в дозировках 50/100 мкг, 50/250 мкг, 50/500 мкг/доза.
Компоненты, входящие в состав серетида, применяются достаточно давно: флутиказон пропионат – с 1993 года, сальметерол ксинафоат – с 1990 года.
Флутиказон пропионат – один из самых высокоактивных противовоспалительных препаратов на сегодняшний день. Эквивалентные терапевтические (эквипотентные) дозы флутиказон почти в 2 раза меньше, чем у беклометазона дипропионата. Препарат имеет низкую системную биодоступность (~1%), а абсолютная биодоступность составляет 10–30% в зависимости от типа ингалятора. Флутиказон обладает высоким сродством к глюкокортикоидным рецепторам и имеет длительную связь с рецептором. Для предотвращения осиплости голоса и развития кандидоза при приеме флутиказон следует соблюдать те же правила, что и при приеме других ИГКС, т.е. полоскать рот и горло водой после ингаляции. В связи с высоким противовоспалительным действием флутиказон также показан больным с тяжелым течением бронхиальной астмы и зависимостью от системных ГКС. Дозы флутиказон должны подбираться строго индивидуально в зависимости от тяжести течения, ответа на противовоспалительную терапию и индивидуальной чувствительности пациента.

Сальметерол ксинафоат относится к ингаляционным beta2-агонистам длительного действия с медленным началом действия. Исследования конца 90-х годов показали, что применение beta2-агонистов длительного действия, к которым относятся сальметерол и формотерол, позволяет не только предупредить ночные симптомы и астму физического усилия, но и уменьшить почти вдвое дозу ИГКС, необходимую для достижения адекватного контроля над бронхиальной астмой. Проведенные клинические исследования показали, что beta2-агонисты длительного действия оказывают стабилизирующее влияние на тучные клетки, ингибируют IgE-опосредованное высвобождение ими гистамина, что приводит к уменьшению системной и местной концентрации гистамина. Они также уменьшают проницаемость легочных капилляров, причем в большей степени, чем ИГКС. Важно отметить, что противовоспалительные эффекты beta2-агонистов длительного действия не могут играть определяющей роли у больных бронхиальной астмой, так как снижение чувствительности beta2-адренорецепторов (десенситизация) и "down"-регуляция (уменьшение количества рецепторов) в клетках воспаления возникает быстрее, чем в миоцитах бронхов. Поэтому при систематическом приеме стимуляторов beta2-адренорецепторов толерантность к их противовоспалительным эффектам развивается достаточно быстро. Однако благодаря способности ИГКС увеличивать число и функцию beta2-адренорецепторов, снижая их десенситизацию и "down"-регуляцию, при совместном назначении ИГКС и beta2-агонистов противовоспалительная активность beta2-агонистов длительного действия может проявляться клинически. Сальметерол назначается только в качестве препарата для базисной терапии и не применяется по потребности. Следует использовать только рекомендованные дозы, а для купирования симптомов использовать beta2-агонисты короткого действия. Следует отметить, что сальметерол обладает и рядом неожиданных свойств, в частности вызывает снижение патогенности P.aeruginosa и протективный эффект в отношении H.influenzae в культурах эпителия респираторного тракта.
Клинические исследования, проведенные с препаратом "Серетид", доказали его высокую эффективность. Более того, его эффективность при бронхиальной астме была выше, чем у его компонентов, назначаемых по отдельности.
Серетид выпускается в порошковых ингаляторах мультидиск. Данное ингаляционное устройство позволяет не только точно дозировать препарат, но и подсчитывать дозы. В России серетид доступен в следующих дозировках: 50 мкг сальметерола и 100 мкг флутиказон пропионата; 50 мкг сальметерола и 250 мкг флутиказон пропионата.
Следует помнить, что серетид не назначают для купирования симптомов бронхиальной астмы, для этого предпочтительно назначать beta2-агонисты короткого действия.
В нашей стране проведено исследование качестваа жизни больных бронхиальной астмой, принимающих серетид (ИКАР), подтвердившие, что прием серетида улучшает показатели качества жизни пациентов, способствует сотрудничеству пациента с врачом, он более удобен в применении. Изучение предпочтений пациентов также показало преимущество комбинированного препарата.
Симбикорт турбухалер. Составными компонентами являются будесонид и формотерол фумарат. На российском рынке представлен в дозировке 160/4,5 мкг/доза (дозы препаратов указаны как доза на выходе).
Препарат обладает быстрым началом действия (в течение 1–3 мин) благодаря быстрому действию формотерола. Можно применять однократно, так как доказано 24-часовое действие будесонида. Все это вместе создает возможность гибкого дозирования препарата.

Системные глюкокортикостероиды
Системные стероиды при бронхиальной астме обычно применяются перорально и значительно реже – внутривенно высокими дозами (пульс-терапия) при обострении заболевания.
Предполагаемые механизмы действия такие же, как у ИГКС. Однако системные ГКС могут достигать других клеток-мишеней, чем ингаляционные ГКС, и формировать при длительном приеме системные осложнения.
Следует отличать назначение системных ГКС при признаках обострения бронхиальной астмы и в качестве препаратов для длительного контроля при персистирующей бронхиальной астме. Назначение системных стероидов для длительного контроля астмы сразу определяет больного как тяжелого и требует назначения высоких доз ИГКС и ингаляционных beta2-агонистов длительного действия (табл. 3–5, ступень 4). Недопустимо контролировать бронхиальную астму только системными стероидами. Неназначение ИГКС при этом является грубой врачебной ошибкой, приводящей к развитию тяжелых системных осложнений при недостаточном контроле воспалительного процесса в легких. Осложнения длительного применения системных ГКС известны: остеопороз, артериальная гипертензия, сахарный диабет, подавление функциональной активности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, катаракта, глаукома, ожирение, истончение кожи с образованием стрий и повышенной капиллярной проницаемостью, мышечная слабость. Если же необходимость в длительном применении системных ГКС все же возникает, несмотря на максимальный объем ингаляционной терапии, то с момента назначения системной стероидной терапии в любой форме пациент должен получать превентивную терапию по поводу остеопороза.
Следует отметить, что терапевтический индекс (соотношение эффект/нежелательный эффект) при длительном лечении бронхиальной астмы ингаляционными ГКС всегда выше, чем при любой длительной пероральной или парентеральной терапии ГКС. Ингаляционные ГКС более эффективны, чем пероральные, принимаемые через день. Если предстоит длительная терапия пероральными ГКС, необходимо обратить внимание на мероприятия, которые уменьшают системные нежелательные эффекты. Для длительного лечения пероральные препараты предпочтительнее парентеральных. Лучше назначать такие пероральные ГКС, как преднизон, преднизолон или метилпреднизолон, поскольку они обладают минимальным минералокортикоидным эффектом, относительно коротким периодом полувыведения и нерезко выраженным действием на поперечнополосатую мускулатуру. Если это возможно, то их следует назначать через день. Длительный прием триамцинолона нежелателен из-за частого развития мышечной дистрофии, похудания, слабости, поражения желудочно-кишечного тракта; препараты триамцинолона категорически противопоказаны беременным женщинам и детям. Дексаметазон при бронхиальной астме не показан для длительного приема в связи с выраженным подавлением функции коры надпочечников, способностью задерживать жидкости и низкой эффективностью в отношении ГКР в легких.
По возможности, при длительной терапии пероральные ГКС следует назначать 1 раз в сутки, утром, ежедневно или через день. Следует еще раз особо подчеркнуть, что выбор системных ГКС для поддерживающей терапии в настоящее время за короткодействующими препаратами. Применение депонированных форм длительного действия в терапии бронхиальной астмы категорически не рекомендуется.
Любой пациент, которому назначены системные ГКС для контроля бронхиальной астмой, в обязательном порядке подлежит тщательному обследованию с целью установления причин, приведших к необходимости данного вида лечения. Наиболее важными факторами являются: врачебные ошибки при терапии бронхиальной астмы (неназначение ИГКС, недооценка степени тяжести бронхиальной астмы на предшествующих этапах, попытка контроля воспаления в период обострения низкими дозами ГКС, что приводит к назначению системных ГКС на длительный срок, применение beta-блокаторов, неправильный подбор системы доставки для ИГКС), низкий комплайнс, продолжающаяся экспозиция аллергенов. В отдельных случаях имеет место неправильный диагноз бронхиальной астмы, где респираторные симптомы являются следствием другой патологии (системные васкулиты, системная склеродермия, дерматомиозит, бронхолегочный аспергиллез, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, истерия и т.д.). В 5% случаев встречается стероидорезистентность, для которой характерна резистентность стероидных рецепторов к стероидным препаратам. В настоящее время различают две подгруппы: больные с истинной стероидной резистентностью (тип II), не имеющие побочных эффектов при длительном приеме высоких доз системных глюкокортикоидов, и пациенты с приобретенной резистентностью (тип I), имеющие побочные эффекты от приема системных стероидов. В последней подгруппе резистентность скорее всего можно преодолеть повышением дозы глюкокортикоидов и назначением препаратов, имеющих аддитивный эффект.
Необходима разработка диагностических и лечебных программ для пациентов, получающих системную стероидную терапию. Следует провести тщательную дифференциальную диагностику для исключения других заболеваний, имитирующих клиническую картину бронхиальной астмы.
Перед врачом стоит задача контролировать воспалительный процесс при бронхиальной астме наименьшими поддерживающими дозами как системных, так и ингаляционных ИГКС. Внедрение в клиническую практику высоколипофильных ИГКС, в частности флутиказон пропионата, позволяет значительно снизить или даже полностью отменить системные ГКС. К сожалению, в настоящее время не существует фиксированных схем снижения системных ГКС. Поэтому врач должен правильно оценить клиническую картину заболевания, предположить возможные причины стероидозависимости и назначить максимальные дозы высокоэффективных ИГКС, например флутиказон пропионата. Обязательно в качестве контроля за ФВД рекомендовать применение ежедневной пикфлоумстрии и учет приема beta2-агонистов по потребности. Следует снижать системные ГКС постепенно на фоне постоянного приема высоких доз ИГКС. Нам представляется целесообразным снижать системные ГКС медленно, уменьшая дозу не ранее чем каждые 3–4 нед, во избежание развития осложнений. Целесообразно при каждом уменьшении дозы проводить анализ крови. Возможное нарастание СОЭ и эозинофилии может свидетельствовать о проявлении системного заболевания, в том числе васкулита. Желательно также исследовать базальный уровень кортизола, так как после прекращения длительной терапии супрессивными дозами системных ГКС возможно развитие надпочечниковой недостаточности. На фоне снижения системных ГКС нельзя уменьшать поддерживающие дозы ИГКС. После отмены системных стероидов титрование дозы ИГКС должно проводиться с учетом рекомендаций ступенчатого подхода. Представляется целесообразным назначение комбинированной терапии пациентам с тяжелой стероидозависимой бронхиальной астмой.

Первый топический ингаляционный глюкокортикостероид удалось создать лишь через 30 лет после открытия самих глюкокортикостероидов. Этим препаратом стал хорошо известный беклометазона дипропионат. В 1971 году он был успешно применен для лечения аллергического ринита, а в 1972 году - для лечения бронхиальной астмы. В дальнейшем были созданы и другие ингаляционные гормоны. В настоящее время топические глюкокортикостероиды благодаря своему выраженному противовоспалительному противоаллергическому эффекту и малой системной активности стали препаратами первой линии в базисной терапии бронхиальной астмы - основном лечении, направленном на достижение контроля над заболеванием.

Отличаются от системных не только способом введения, но и целым рядом свойств: липофильностью, малым процентом всасывания в кровь, быстротой инактивации, коротким периодом полувыведения из плазмы крови. Высокая эффективность позволяет применять их в очень малых дозах, измеряемых микрограммами, причем всасывается в кровь и обладает системным эффектом лишь малая часть ингаляционной дозы. При этом препарат быстро инактивируется, что еще больше снижает возможность системных осложнений. Благодаря этим свойствам частота и выраженность побочных эффектов даже при длительном лечении топическими глюкокортикостероидами многократно ниже, чем при лечении системными гормонами.

Тем не менее многие пациенты и даже некоторые врачи переносят на ингаляционные гормоны те опасения, которые вызывала у них терапия системными гормонами, а также путают понятия "длительная поддерживающая терапия для контроля заболевания" и "привыкание к лекарственным препаратам". Иногда это ведет к необоснованному отказу от необходимого лечения или к позднему началу адекватной терапии, что может привести к неконтролируемому течению бронхиальной астмы и развитию жизнеугрожающих осложнений, а для их лечения потребуется применение системных гормонов, побочные эффекты которых как раз и внушают обоснованные опасения. Кроме того, исследования показали, что чем раньше начато лечение бронхиальной астмы, тем оно эффективнее, тем меньший объем терапии потребуется для достижения контроля над заболеванием.

Длительное бесконтрольное течение астмы приводит также к развитию склеротических процессов в бронхиальном дереве, что может вызвать присоединение малообратимой бронхиальной обструкции. Чтобы избежать этого, также необходима ранняя терапия ингаляционными гормонами, которые не только снижают активность воспаления в бронхиальном дереве, но и подавляют пролиферацию и активность фибробластов, препятствуя развитию склеротических процессов.

Ингаляционные глюкокортикостероиды для лечения бронхиальной астмы при длительном их применении, нормализуют функцию легких, уменьшают колебания пиковой скорости выдоха, предотвращают снижение чувствительности к бета-2-агонистам, улучшают качество жизни, снижают частоту обострений и госпитализаций, препятствуют развитию необратимой бронхиальной обструкции. Благодаря этому они рассматриваются как препараты первой линии в терапии персистирующей бронхиальной астмы любой степени тяжести начиная с легкой.

© Надежда Княжеская

Л.Д. Горячкина, Н.И. Ильина, Л.С. Намазова, Л.М. Огородова, И.В. Сидоренко, Г.И. Смирнова, Б.А. Черняк

Главной целью лечения больных бронхиальной астмой является достижение и длительное поддержание контроля над заболеванием. Лечение должно начинаться с оценки текущего контроля над астмой, а объем терапии – регулярно пересматриваться, чтобы обеспечить достижение этого контроля.

Лечение бронхиальной астмы (БА) включает:

1. Элиминационные мероприятия, направленные на уменьшение или исключение воздействия причинных аллергенов ().
2. Фармакотерапию.
3. Аллерген-специфическую иммунотерапию (АСИТ).
4. Обучение больных.

ФАРМАКОТЕРАПИЯ

Для лечения БА у детей используют препараты, которые можно разделить на две большие группы:

1. Средства базисной (поддерживающей, противовоспалительной) терапии.
2. Симптоматические средства.

К препаратам базисной терапии относятся:

• лекарственные средства (ЛС) с противовоспалительным и/или профилактическим эффектом (глюкокортикостероиды (ГКС), антилейкотриеновые препараты, кромоны, анти-IgE-препараты);
• длительно действующие бронходилататоры (длительно действующие β 2 -адреномиметики, препараты теофиллина с медленным высвобождением).

Наибольшая клиническая и патогенетическая эффективность показана при использовании ингаляционных ГКС (ИГКС). Все средства базисной противовоспалительной терапии принимаются ежедневно и длительно. Принцип регулярности использования базисных препаратов позволяет достигать контроля над болезнью. Необходимо отметить, что в нашей стране для базисной терапии БА у детей с использованием комбинированных препаратов, содержащих ИГКС (с 12-часовым перерывом), зарегистрирован лишь режим стабильного дозирования. Другие схемы использования комбинированных препаратов у детей не разрешены.

К симптоматическим средствам относятся:

• ингаляционные короткодействующие β 2 -адреномиметики;
• антихолинергические препараты;
• препараты теофиллина с немедленным высвобождением;
• пероральные короткодействующие β 2 -адреномиметики.

Симптоматические препараты также называют средствами «скорой помощи». Их необходимо использовать для устранения бронхообструкции и сопутствующих ей острых симптомов (свистящие хрипы, чувство стеснения в груди, кашель). Данный режим применения лекарственных средств называется «по требованию».

ПУТИ ДОСТАВКИ ЛЕКАРСТВ

Препараты для лечения БА вводят различными путями: пероральным, парентеральным и ингаляционным (последний предпочтительнее). При выборе устройства для ингаляции учитывают эффективность доставки ЛС, стоимость/эффективность, удобство применения и возраст пациента (табл. 1). У детей для ингаляций используются три типа устройств: небулайзеры, дозирующие аэрозольные ингаляторы (ДАИ) и порошковые ингаляторы.

Таблица 1. Средства доставки лекарств при БА (возрастные приоритеты)

Средство	Рекомендуемая возрастная группа	Комментарии
Дозирующий аэрозольный ингалятор (ДАИ)	> 5 лет	Сложно координировать момент вдоха и нажатия на клапан баллончика (особенно детям). Около 80% дозы оседает в ротоглотке, необходимо полоскание полости рта после каждой ингаляции с целью снижения системной абсорбции
ДАИ, активируемый вдохом	> 5 лет	Применение данного средства доставки показано пациентам, не способным координировать момент вдоха и нажатия на клапан обычных ДАИ. Не может быть использован ни с одним из существующих спейсеров, кроме «оптимизатора» для данного типа ингаляторов
Порошковый ингалятор (ПИ)	≥ 5 лет	При правильной технике использования эффективность ингаляции может быть выше, чем при применении ДАИ. Необходимо полоскать полость рта после каждого применения
Спейсер	> 4 лет < 4 лет при применении лицевой маски	Использование спейсера снижает оседание препарата в ротоглотке, позволяет применять ДАИ с большей эффективностью, в случае наличия маски (в комплекте со спейсером) может быть использован у детей младше 4 лет
Небулайзер	< 2 лет (пациенты любого возраста, которые не могут использовать спейсер или спейсер/лицевую маску)	Оптимальное средство доставки ЛС для использования в специализированных отделениях и отделениях интенсивной терапии, а также при оказании неотложной помощи, так как требует наименьших усилий от пациента и врача

ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ (БАЗИСНЫЕ) ПРЕПАРАТЫ

I. Ингаляционные глюкокортикостероиды и комбинированные средства, содержащие ИГКС

В настоящее время ИГКС являются самыми эффективными препаратами для контроля БА, поэтому их рекомендуют для лечения персистирующей БА любой степени тяжести А. У детей школьного возраста, страдающих БА, поддерживающая терапия ИГКС позволяет контролировать симптомы БА, уменьшает частоту обострений и количество госпитализаций, повышает качество жизни, улучшает функцию внешнего дыхания, снижает гиперреактивность бронхов и уменьшает бронхоконстрикцию при физической нагрузке А. Применение ИГКС у детей дошкольного возраста, страдающих БА, приводит к клинически значимому улучшению состояния, включая балльную оценку дневного и ночного кашля, свистящего дыхания и одышки, физической активности, применения препаратов неотложного действия и использования ресурсов системы здравоохранения.

У детей применяют следующие ИГКС: беклометазон, флутиказон, будесонид. Дозы препаратов, используемых для базисной терапии, разделяют на низкие, средние и высокие. Прием ИГКС в низких дозах является безопасным, при назначении более высоких доз необходимо помнить о возможности развития побочных эффектов. Эквипотентные дозы, представленные в таблице 2, выработаны эмпирически, поэтому при выборе и смене ИГКС следует учитывать индивидуальные особенности пациента (ответ на терапию).

Таблица 2. Эквипотентные суточные дозы ИГКС

Препарат*	Низкие суточные дозы (мкг)	Средние суточные дозы (мкг)	Высокие суточные дозы (мкг)
Дозы для детей младше 12 лет
Беклометазона дипропионат	100–200	> 200–400	> 400
Будесонид	100–200	> 200–400	> 400
Флутиказон	100–200	> 200–500	> 500
Дозы для детей старше 12 лет
Беклометазона дипропионат	200–500	> 500–1000	> 1000–2000
Будесонид	200–400	> 400–800	> 800–1600
Флутиказон	100–250	> 250–500	> 500–1000

*Сопоставления препаратов основаны на данных об их сравнительной эффективности.

ИГКС входят в состав комбинированных препаратов для лечения БА. Такими препаратами являются Серетид (сальметерол + флутиказона пропионат) и Симбикорт (формотерол + будесонид). В большом количестве клинических исследований показано, что комбинация длительно действующих β 2 -адреномиметиков и ИГКС в низкой дозе более эффективна, чем увеличение дозы последнего. Комбинированная терапия сальметерол + флутиказон (в одном ингаляторе) способствует лучшему контролю БА, чем длительно действующий β 2 -адреномиметик и ИГКС в отдельных ингаляторах. На фоне длительной терапии сальметерол + флутиказон практически у каждого второго пациента можно достичь полного контроля БА (по данным исследования, включавшего пациентов в возрасте 12 лет и старше). Также отмечается значительное улучшение показателей эффективности терапии (ПСВ, ОФВ1, частоты обострений, качества жизни). В том случае, если применение низких доз ИГКС у детей не позволяет достичь контроля над БА, рекомендован переход на терапию комбинированным препаратом, что может быть хорошей альтернативой повышению дозы ИГКС. Это было показано в новом проспективном многоцентровом двойном слепом рандомизированном исследовании в параллельных группах продолжительностью 12 недель, где сравнивали эффективность комбинации сальметерол + флутиказон (в дозе 50/100 мкг 2 раза в сутки) и в 2 раза более высокой дозы флутиказона пропионата (200 мкг 2 раза в сутки) у 303 детей 4–11 лет с сохраняющимися симптомами БА, несмотря на предшествующую терапию низкими дозами ИГКС. Оказалось, что регулярное применение комбинации сальметерол + флутиказон (Серетид) предотвращает симптомы и обеспечивает достижение контроля над астмой так же эффективно, как и вдвое большая доза ИГКС. Лечение Серетидом сопровождается более выраженным улучшением функции легких и снижением потребности в препаратах для облегчения симптомов астмы при хорошей переносимости: в группе Серетида прирост утренней ПСВ на 46% выше, а число детей с полным отсутствием потребности в «спасательной терапии» на 53% больше, чем в группе флутиказона. Терапия с использованием комбинации формотерол + будесонид в составе одного ингалятора обеспечивает лучший контроль симптомов БА по сравнению с одним будесонидом у пациентов, у которых ранее ИГКС не обеспечивали контроля симптомов.

Влияние ИГКС на рост

Неконтролируемая или тяжелая БА замедляет рост детей и уменьшает итоговый рост. Ни в одном из продолжительных контролируемых исследований не показано никакого статистически или клинически значимого влияния на рост терапии ИКГ в дозе 100–200 мкг/сутки. Замедление линейного роста возможно при длительном назначении любого ИГКС в высокой дозе. Однако дети с БА, получающие ИГКС, достигают нормального роста, хотя иногда позднее, чем другие дети.

Влияние ИГКС на костную ткань

Ни в одном исследовании не было показано статистически значимого увеличения риска переломов костей у детей, получающих ИГКС.

Влияние ИГКС на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему

Терапия ИГКС в дозе ИГКС и кандидоз полости рта

Клинически выраженная молочница отмечается редко и, вероятно, связана с сопутствующей терапией антибиотиками, применением высоких доз ИГКС и большой частотой ингаляций. Использование спейсеров и полоскание рта уменьшает частоту кандидоза.

Другие побочные эффекты

На фоне регулярной базисной противовоспалительной терапии не отмечено увеличения риска катаракты и туберкулеза.

II. Антагонисты лейкотриеновых рецепторов

Антилейкотриеновые препараты (зафирлукаст, монтелукаст) обеспечивают частичную защиту от бронхоспазма, вызванного физической нагрузкой, в течение нескольких часов после приема. Добавление антилейкотриеновых препаратов к лечению в случае недостаточной эффективности низких доз ИГКС обеспечивает умеренное клиническое улучшение, в том числе статистически значимое уменьшение частоты обострений. Клиническая эффективность терапии антилейкотриеновыми препаратами была показана у детей в возрасте > 5 лет при всех степенях тяжести БА, однако обычно эти препараты по эффективности уступают ИГКС в низких дозах. Антилейкотриеновые препараты можно использовать для усиления терапии у детей при среднетяжелой БА в тех случаях, когда заболевание недостаточно контролируется применением низких доз ИГКС. При использовании антагонистов лейкотриеновых рецепторов в качестве монотерапии у больных с тяжелой и среднетяжелой БА отмечают умеренное улучшение функции легких (у детей 6 лет и старше) и контроля БА (у детей 2 лет и старше) B . Зафирлукаст обладает умеренной эффективностью в отношении функции внешнего дыхания у детей 12 лет и старше со среднетяжелой и тяжелой БА А.

III. Кромоны

Недокромил и кромоглициевая кислота менее эффективна, чем ИГКС, в отношении клинических симптомов, функции внешнего дыхания, БА физического усилия, гиперреактивности дыхательных путей. Длительная терапия кромоглициевой кислотой при БА у детей по эффективности не отличается значительно от плацебо А. Недокромил, назначенный перед физической нагрузкой, позволяет уменьшить тяжесть и продолжительность вызванной ею бронхоконстрикции. Кромоны противопоказаны при обострении БА, когда требуется интенсивная терапия бронхорасширяющими препаратами быстрого действия. Роль кромонов в базисной терапии БА у детей (особенно у дошкольников) ограничена, в связи с отсутствием доказательств их эффективности. Проведенный в 2000 году метаанализ не позволил сделать однозначный вывод об эффективности кромоглициевой кислоты как средства базисной терапии БА у детей B . Следует помнить, что препараты данной группы не могут быть использованы для стартовой терапии среднетяжелой и тяжелой астмы. Применение кромонов в качестве базисной терапии возможно у пациентов с полным контролем симптомов БА. Кромоны не следует сочетать с β 2 -агонистами длительного действия, так как применение данных препаратов без ИГКС повышает риск смерти от астмы.

IV. Анти-IgE-препараты

Это принципиально новый класс ЛС, используемых сегодня для улучшения контроля над тяжелой персистирующей атопической БА. Омализумаб – наиболее изученный, первый и единственный рекомендованный к применению у детей старше 12 лет препарат. Высокая стоимость лечения омализумабом, а также необходимость ежемесячных визитов к врачу для инъекционного введения препарата оправданны у больных, нуждающихся в повторных госпитализациях, экстренной медицинской помощи, применяющих высокие дозы ингаляционных и/или системных ГКС.

V. Метилксантины длительного действия

Теофиллин значительно более эффективен, чем плацебо, для контроля БА и улучшения функции легких даже в дозах ниже обычно рекомендуемого терапевтического диапазонаА. Однако применение теофиллинов для лечения БА у детей проблематично из-за возможности тяжелых быстро возникающих (сердечная аритмия, смерть) и отсроченных (нарушение поведения, проблемы в обучении) побочных эффектов. В связи с чем применение теофиллинов возможно только под строгим фармакодинамическим контролем.

VI. Длительно действующие β 2 -агонисты Ингаляционные β 2 -адреномиметики длительного действия

Препараты этой группы эффективны для поддержания контроля БА (рис. 1). На постоянной основе их применяют только в комбинации с ИГКС и назначают только тогда, когда стандартные начальные дозы ИГКС не позволяют достичь контроля БА. Эффект этих препаратов сохраняется на протяжении 12 часов. Формотерол в виде ингаляций оказывает свое терапевтическое действие (расслабление гладкой мускулатуры бронхов) через 3 минуты, максимальный эффект развивается через 30–60 минут после ингаляции. Сальметерол начинает действовать относительно медленно, значимый эффект отмечают через 10–20 минут после ингаляции однократной дозы (50 мкг), а эффект, сопоставимый с таковым после приема сальбутамола, развивается через 30 минут. Из-за медленного начала действия сальметерол не следует назначать для купирования острых симптомов БА. Так как действие формотерола развивается быстрее, чем действие сальметерола, это позволяет использовать формотерол не только для профилактики, но и для купирования симптомов БА. Однако, согласно рекомендациям GINA 2006, длительнодействующие β 2 -адреномиметики могут быть использованы только у больных, уже получающих регулярную поддерживающую терапию ИГКС.

Рисунок 1. Классификация β 2 -агонистов

Дети хорошо переносят лечение ингаляционными β 2 -адреномиметиками длительного действия даже при продолжительном применении, а их побочные эффекты сопоставимы с таковыми β 2 -адреномиметиков короткого действия (в случае их применения по требованию). Препараты данной группы следует назначать только совместно с базисной терапией ИГКС, так как монотерапия β 2 -адреномиметиками длительного действия без ИГКС увеличивает вероятность смерти больных! Вследствие противоречивых данных о влиянии на обострения БА эти средства не являются препаратами выбора для пациентов, нуждающихся в назначении двух и более средств поддерживающей терапии.

Пероральные β 2 -адреномиметики длительного действия

Препараты этой группы включают лекарственные формы сальбутамола длительного действия. Эти ЛС могут помочь в контроле ночных симптомов БА. Их можно использовать в дополнение к ИГКС, если последние в стандартных дозах не обеспечивают достаточного контроля ночных симптомов. Возможные побочные эффекты включают стимуляцию сердечно-сосудистой системы, тревогу и тремор. В нашей стране в педиатрии препараты данной группы используются редко.

VII. Антихолинергические препараты

Ингаляционные антихолинергические средства не рекомендованы для длительного применения (базисной терапии) у детей с БА.

VIII. Системные ГКС

Несмотря на то что системные ГКС эффективны в отношении БА, необходимо учитывать развитие нежелательных явлений при длительной терапии, таких как угнетение гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, увеличение массы тела, стероидный диабет, катаракта, АГ, задержка роста, иммунносупрессия, остеопороз, психические расстройства. Учитывая риск побочных эффектов при длительном применении, пероральные ГКС следует использовать у детей с астмой только в случае развития тяжелых обострений, как на фоне вирусной инфекции, так и в ее отсутствие.

СРЕДСТВА НЕОТЛОЖНОЙ ТЕРАПИИ

Ингаляционные β 2 -адреномиметики быстрого действия (короткодействующие β 2 -агонисты) самые эффективные из существующих бронхолитиков, они являются препаратами выбора для лечения острого бронхоспазма А (рис. 1). К данной группе препаратов относятся сальбутамол, фенотерол и тербуталин (табл. 3).

Таблица 3. Препараты неотложной помощи при БА

Препарат	Доза	Побочные эффекты	Комментарии
β 2 -адреномиметики
Сальбутамол (ДАИ)	1 доза – 100 мкг По 1–2 ингаляции до 4 раз в день	Тахикардия, тремор, головная боль, раздражительность	Рекомендованы только в режиме «по требованию»
Сальбутамол (раствор для небулайзерной терапии)	2,5 мг/2,5 мл
Фенотерол (ДАИ)	1 доза – 100 мкг По 1–2 ингаляции до 4 раз в день
Фенотерол (раствор для небулайзерной терапии)	1 мг/мл
Антихолинергические препараты
Ипратропия бромид (ДАИ) с 4 лет	1 доза – 20 мкг По 2–3 ингаляции до 4 раз в день	Незначительная сухость и неприятный вкус во рту	Преимущественно применяется у детей до 2 лет
Ипратропия бромид (раствор для небулайзерной терапии)	250 мкг/мл
Комбинированные препараты
Фенотерол + ипратропия бромид (ДАИ)	По 2 ингаляции до 4 раз в день	Тахикардия, тремор, головная боль, раздражительность, незначительная сухость и неприятный вкус во рту	Характерны побочные эффекты, указанные для каждого из входящих в состав комбинации средств
Фенотерол + ипратропия бромид (раствор для небулайзерной терапии)	1–2 мл
Теофиллин короткого действия
Эуфиллин в любой лекарственной форме	150 мг > 3 лет по 12–24 мг/кг/сут	Тошнота, рвота, головная боль, тахикардия, нарушения сердечного ритма	В настоящее время Использование эуфиллина у детей для купирования симптомов БА не оправдано

Антихолинергические средства имеют ограниченную роль в лечении БА у детей. В метаанализе исследований ипратропиума бромида в комбинации с β 2 -агонистами при обострении БА показано, что применение антихолинергического препарата сопровождается статистически значимым (хотя и умеренным) улучшением функции легких и снижением риска госпитализации.

ДОСТИЖЕНИЕ КОНТРОЛЯ НАД АСТМОЙ

В процессе лечения должна проводиться постоянная оценка и коррекция терапии на основе изменений уровня контроля над астмой. Весь цикл терапии включает:

• оценку уровня контроля над БА;
• лечение, направленное на достижение контроля;
• лечение с целью поддержания контроля.

Оценка уровня контроля над БА

Контроль над БА является комплексным понятием, включающим совокупность следующих показателей:

• минимальное количество или отсутствие (≤ 2 эпизодов в неделю) дневных симптомов БА;
• отсутствие ограничений в повседневной активности и физических нагрузках;
• отсутствие ночных симптомов и пробуждений из-за БА;
• минимальная потребность или отсутствие потребности (≤ 2 эпизодов в неделю) в бронхолитиках короткого действия;
• нормальные или практически нормальные показатели функции легких;
• отсутствие обострений БА.

В соответствии с GINA 2006, выделяют три уровня контроля над БА: контролируемую, частично контролируемую и неконтролируемую БА. В настоящее время разработано несколько инструментов для интегральной оценки уровня контроля над БА. Одним из таких инструментов является Тест по контролю над бронхиальной астмой у детей (Childhood Asthma Control Test) в возрасте 4–11 лет – валидизированный опросник, позволяющий врачу и пациенту (родителю) быстро оценить выраженность проявлений БА и потребность в увеличении объема терапии. Тест состоит из 7 вопросов, причем вопросы 1–4 предназначены для ребенка (4-балльная оценочная шкала ответов: от 0 до 3 баллов), а вопросы 5–7 – для родителей (6-балльная шкала: от 0 до 5 баллов). Результатом теста является сумма оценок за все ответы в баллах (максимальная оценка – 27 баллов). Оценка 20 баллов и выше соответствует контролируемой астме, 19 баллов и ниже означает, что астма контролируется недостаточно эффективно; пациенту рекомендуется воспользоваться помощью врача для пересмотра плана лечения. В этом случае необходимо также расспросить ребенка и его родителей о препаратах для ежедневного применения, чтобы убедиться в правильности техники ингаляций и соблюдении режима лечения. Осуществить тестирование по контролю над астмой можно на сайте www.astmatest.ru.

Лечение, направленное на поддержание контроля

Выбор медикаментозной терапии зависит от текущего уровня контроля над астмой и текущей терапии пациента. Так, если текущая терапия не обеспечивает контроля над БА, необходимо увеличивать объем терапии (переходить на более высокую ступень) до достижения контроля. В случае сохранения контроля над БА в течение 3 месяцев и более возможно уменьшение объема поддерживающей терапии с целью достижения минимального объема терапии и наименьших доз препаратов, достаточных для поддержания контроля. В случае достижения частичного контроля над БА следует рассмотреть возможность увеличения объема терапии с учетом наличия более эффективных подходов к лечению (т.е. возможности увеличения доз или добавления других препаратов), их безопасности, стоимости и удовлетворенности пациента достигнутым уровнем контроля.

Большинство препаратов для лечения БА отличаются благоприятными сочетаниями польза/риск по сравнению со средствами для лечения других хронических заболеваний. Каждая ступень включает варианты терапии, которые могут служить альтернативами при выборе поддерживающей терапии БА, хотя и не являются одинаковыми по эффективности. Объем терапии возрастает от ступени 2 к ступени 5; хотя на ступени 5 выбор лечения зависит также от доступности и безопасности лекарственных препаратов. У большинства больных с симптомами персистирующей БА, ранее не получавших поддерживающей терапии, лечение следует начинать со ступени 2. Если симптомы БА при первичном осмотре чрезвычайно выражены и указывают на отсутствие контроля, лечение необходимо начинать со ступени 3 (табл. 4). На каждой ступени терапии пациенты должны использовать препараты для быстрого облегчения симптомов БА (бронходилататоры быстрого действия). Однако регулярное использование препаратов для облегчения симптомов является одним из признаков неконтролируемой БА, указывающим на необходимость увеличения объема поддерживающей терапии. Поэтому уменьшение или отсутствие потребности в препаратах неотложной терапии является важной целью лечения и критерием эффективности терапии.

Таблица 4. Соответствие ступеней терапии клиническим характеристикам БА

Ступени терапии	Клиническая характеристика пациентов
Ступень 1	Кратковременные (до нескольких часов) симптомы БА в дневное время (кашель, свистящие хрипы, одышка возникающие ≤ 2 раз в неделю или еще более редкие ночные симптомы). В межприступный период – отсутствуют проявления БА и ночные пробуждения, функция легких в пределах нормы. ПСВ ≥ 80% от должных значений
Ступень 2	Симптомы БА чаще 1 раза в неделю, но реже 1 раза в день. Обострения могут нарушать активность пациентов и ночной сон. Ночные симптомы чаще 2 раз в месяц. Функциональные показатели внешнего дыхания в пределах возрастной нормы. В межприступный период – отсутствуют проявления БА и ночные пробуждения, переносимость физической нагрузки не снижена. ПСВ ≥ 80% от должных значений
Ступень 3	Симптомы БА отмечаются ежедневно. Обострения нарушают физическую активность ребенка и ночной сон. Ночные симптомы чаще 1 раза в неделю. В межприступном периоде отмечаются эпизодические симптомы, сохраняются изменения функции внешнего дыхания. Переносимость физической нагрузки может быть снижена. ПСВ 60–80% от должных значений
Ступень 4	Частое (несколько раз в неделю или ежедневно, по несколько раз в день) появление симптомов БА, частые ночные приступы удушья. Частые обострения заболевания (1 раз в 1–2 месяца). Ограничение физической активности и выраженные нарушения функции внешнего дыхания. В периоде ремиссии сохраняются клинико-функциональные проявления бронхиальной обструкции. ПСВ ≤ 60% от должных значений
Ступень 5	Ежедневные дневные и ночные симптомы, по несколько раз в день. Выраженное ограничение физической активности. Выраженные нарушения функции легких. Частые обострения (1 раз в месяц и чаще). В периоде ремиссии сохраняются выраженные клинико-функциональные проявления бронхиальной обструкции. ПСВ < 60% от должных значений

Ступень 1 , включающая применение препаратов для облегчения симптомов по потребности, предназначена только для пациентов, не получавших поддерживающей терапии. В случае более частого появления симптомов или эпизодического ухудшения состояния пациентам показана регулярная поддерживающая терапия (в дополнение к препаратам для облегчения симптомов по потребности.

Ступени 2–5 включают комбинацию препарата для облегчения симптомов (по потребности) с регулярной поддерживающей терапией. В качестве начальной поддерживающей терапии БА у больных любого возраста на ступени 2 рекомендуются ИГКС в низкой дозе. Альтернативными средствами являются ингаляционные антихолинергические препараты, пероральные β 2 -агонисты короткого действия или теофиллин короткого действия. Однако для этих препаратов характерно более медленное начало действия и более высокая частота побочных эффектов.

На ступени 3 рекомендуется назначать комбинацию ИГКС в низкой дозе с ингаляционным (β 2 -агонистом длительного действия в виде фиксированной комбинации. Благодаря аддитивному эффекту комбинированной терапии пациентам обычно оказывается достаточно назначения низких доз ИГКС; увеличение дозы ИГКС требуется только пациентам, у которых контроль над БА не был достигнут через 3–4 месяца терапии. Показано, что β 2 -агонист длительного действия формотерол, для которого характерно быстрое начало действия при применении в виде монотерапии или в составе фиксированной комбинации с будесонидом, не менее эффективен для купирования острых проявлений БА, чем β 2 -агонисты короткого действия. Однако монотерапия формотеролом для облегчения симптомов не рекомендуется, и этот препарат должен всегда использоваться только вместе с ИГКС. У всех детей, а в особенности у детей в возрасте 5 лет и младше, комбинированная терапия изучена в меньшей степени, чем у взрослых. Однако в недавнем исследовании показано, что добавление β 2 -агониста длительного действия более эффективно, чем увеличение дозы ИГКС. Вторым вариантом терапии является увеличение доз ИГКС до средних доз. Больным любого возраста, получающим средние или высокие дозы ИГКС с помощью ДАИ, рекомендовано применение спейсера для улучшения доставки препарата в дыхательные пути, снижения риска орофарингеальных побочных эффектов и системной абсорбции препарата. Еще одним альтернативным вариантом терапии на ступени 3 является комбинация ИГКС в низкой дозе с антилейкотриеновым препаратом. Вместо антилейкотриенового препарата возможно назначение низкой дозы теофиллина замедленного высвобождения. Эти варианты терапии не исследовались у детей в возрасте 5 лет и младше.

Выбор препаратов на ступени 4 зависит от предшествующих назначений на ступенях 2 и 3. Однако порядок добавления дополнительных препаратов должен быть основан на доказательствах их сравнительной эффективности, полученных в клинических исследованиях. Больных, у которых не был достигнут контроль над БА на ступени 3, следует направлять (если есть возможность) к специалисту в области лечения БА с целью исключения альтернативных диагнозов и/или причин БА, трудно поддающейся терапии. Предпочтительным подходом к лечению на ступени 4 является использование комбинации ГКС в средней или высокой дозе с ингаляционным β 2 -агонистом длительного действия. Длительное применение ИГКС в высоких дозах сопровождается повышенным риском развития побочных эффектов.

Терапия ступени 5 требуется пациентам, у которых не достигнут эффект лечения на фоне применения высоких доз ИГКС в комбинации с β 2 -агонистами длительного действия и другими препаратами для поддерживающей терапии. Добавление перорального ГКС к другим препаратам для поддерживающей терапии может увеличивать эффект лечения, но сопровождается тяжелыми нежелательными явлениями. Больной должен быть предупрежден о риске развития побочных эффектов; также необходимо рассмотреть возможность всех других альтернатив терапии БА.

Схемы уменьшения объема базисной терапии БА

Если контроль над БА достигнут на фоне базисной терапии комбинацией ИГКС и β 2 -агониста длительного действия и поддерживается не менее 3 месяцев, можно начинать постепенное уменьшение ее объема: снижения дозы ИГКС не более чем на 50% в течение 3 месяцев при продолжении терапии β 2 -агонистом длительного действия. При сохранении полного контроля на фоне терапии низкими дозами ИГКС и β 2 -агонистом длительного действия 2 раза в сутки следует отменить последний и продолжать терапию ИГКСB. Достижение контроля на фоне применения кромонов не требует редукции их дозы.

Другая схема уменьшения объема базисной терапии у больных, получающих ИГКС и β 2 -агонист длительного действия и, предполагает отмену последнего на первом этапе при продолжении монотерапией ИГКС в такой же дозе, какая содержалась в фиксированной комбинации. В последующем постепенно снижать дозу ИГКС не более чем на 50% в течение 3 месяцев при условии сохранения полного контроля над БА. Монотерапия β 2 -агонистом длительного действия без ИГКС недопустима, так как может сопровождаться увеличением риска смерти больных БА. Прекращение поддерживающей терапии возможно, если полный контроль над БА сохраняется при использовании минимальной дозы противовоспалительного препарата, отсутствии рецидива симптомов в течение одного года D .

При уменьшении объема противовоспалительной терапии следует учитывать спектр чувствительности пациентов к аллергенам. Например, перед сезоном цветения у пациентов с БА и пыльцевой сенсибилизацией категорически нельзя уменьшать дозы применяемых базисных средств, напротив, объем противовоспалительной терапии на этот период следует увеличить!

Увеличение объема базисной терапии в ответ на утрату контроля над астмой

Объем терапии следует увеличивать при утрате контроля над БА (увеличении частоты и тяжести симптомов БА, потребности в ингаляции β 2 -агонистов в течение 1–2 дней, снижении показателей пикфлоуметрии или ухудшении переносимости физической нагрузки). Объем терапии БА регулируется в течение года в соответствии со спектром сенсибилизации причиннозначимых аллергенов. Для купирования у больных БА остро возникших нарушений бронхиальной проходимости используют сочетание бронхолитических (β 2 -агонисты, антихолинергические препараты, метилксантины) и ГКС препаратов. Предпочтение следует отдавать ингаляционным формам доставки, позволяющим достичь быстрого эффекта при минимальном общем воздействии на организм ребенка.

Имеющиеся рекомендации по уменьшению доз различных препаратов базисной терапии могут иметь достаточно высокий уровень доказательности (преимущественно B), но основываются на данных исследований, в которых оценивали только клинические показатели (симптомы, ОФВ1) и не определяли влияние уменьшенного объема терапии на активность воспаления и структурные изменения при астме. Таким образом, рекомендации по снижению объема терапии требуют проведения дальнейших исследований, направленных на оценку процессов, лежащих в основе заболевания, а не только клинических проявлений.

ОБУЧЕНИЕ ПАЦИЕНТА

Образование является необходимой составной частью комплексной программы лечения детей с БА, и подразумевает установление партнерства между пациентом, его семьей и медицинским работником.

Задачи образовательных программ:

• информирование о необходимости элиминационных мероприятий;
• обучение технике использования ЛС;
• информирование об основах фрамакотерапии;
• обучение мониторингу симптомов заболевания, пикфлуометрии (у детей старше 5 лет), ведению дневника самоконтроля;
• составлению индивидуального плана действий при обострении.

ПРОГНОЗ

У детей с повторяющимися эпизодами свистящих хрипов на фоне ОРВИ, не имеющих признаков атопии и атопических заболеваний в семейном анамнезе, симптомы БА обычно исчезают в дошкольном возрасте и в дальнейшем не развиваются, хотя могут сохраняться минимальные изменения функции легких и бронхиальная гиперреактивность. При возникновении свистящих хрипов в раннем возрасте (до 2 лет) в отсутствие других проявлений семейной атопии вероятность того, что симптомы будут сохраняться и в более позднем возрасте, невелика. У детей раннего возраста с частыми эпизодами свистящих хрипов, БА в семейном анамнезе и проявлениями атопии, риск развития БА в возрасте 6 лет значительно увеличивается. Мужской пол является фактором риска для возникновения БА в препубертатном периоде, однако существует большая вероятность того, что по достижению взрослого возраста заболевание исчезнет. Женский пол является фактором риска персистирования БА во взрослом возрасте.

Людмила Александровна Горячкина , заведующая кафедрой аллергологии ГОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Росздрава, профессор, д-р мед. наук

Наталья Ивановна Ильина , главный врач ГНЦ РФ «Институт иммунологии» ФМБА, профессор, д-р мед. наук, заслуженный врач РФ

Лейла Сеймуровна Намазова , директор НИИ профилактической педиатрии и восстановительного лечения ГУ Научного центра здоровья детей РАМН, заведующая кафедрой аллергологии и клинической иммунологии ФППО педиатров ГОУ ВПО «Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова» Росздрава, член Исполкома Союза педиатров России и Европейского общества педиатров, профессор, д-р мед. наук, главный редактор журнала «Педиатрическая фармакология»

Людмила Михайловна Огородова , проректор по научной работе и последипломной подготовке, заведующая кафедрой факультетской педиатрии с курсом детских болезней лечебного факультета ГОУ ВПО «Сибирская государственная медицинская академия» Росздрава, член-корреспондент РАМН, д-р мед. наук, профессор

Ирина Валентиновна Сидоренко , главный аллерголог комитета здравоохранения г. Москвы, доцент, канд. мед. наук

Галина Ивановна Смирнова , профессор, кафедра педиатрии ГОУ ВПО «Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова» Росздрава, д-р мед. наук

Борис Анатольевич Черняк , заведующий кафедрой аллергологии и пульмонологии, ГОУ ДПО «Иркутский государственный институт усовершенствования врачей» Росздрава

В настоящее время целесообразность использования глюкокортикостероидов (ГКС) в лечении больных бронхиальной астмой (БА) не вызывает сомнений и базируется на доказательствах эффективного подавления основных патогенетических механизмов воспалительного процесса в дыхательных путях (ДП), лежащих в основе астмы .

Т.А. Перцева, Т.С. Онищенко, кафедра факультетской терапиии и эндокринологии Днепропетровской государственной медицинской академии

Первые сообщения о результатах применения ГКС при БА появились в начале 50-х годов прошлого столетия. Так, в 1952 г. McCombs сообщал о значительном влиянии системной терапии ГКС на резистентную астму. Он писал: «Несомненно, в пяти описываемых случаях кортикотропин и кортизон приводили к таким изменениям, которые не наблюдались при использовании любого другого известного доныне метода лечения» . С тех пор в течение почти 20 лет системные ГКС оставались стандартом в лечении и профилактике астмы. Большинство ранних публикаций были посвящены тактике назначения кортикостероидной терапии у больных БА, но в них не находила отражения проблема развития тяжелых побочных эффектов на фоне ежедневного приема системных ГКС .

Решением этого вопроса стало создание и внедрение в клиническую практику ингаляционных ГКС (ИГКС). Первые аэрозоли водорастворимого гидрокортизона и преднизолона оказались малоэффективными в связи со слабым противовоспалительным и выраженным системным действием, сравнимым с эффектом таблетированных ГКС . Позднее, в начале 70-х годов, были синтезированы липофильные ГКС для ингаляционного применения со свойственной им высокой местной противовоспалительной активностью при сравнительно незначительных системных побочных действиях. Brown и соавт. (1972) сообщали о возможности перевода стероидозависимых пациентов с пероральной терапии на ингаляционную . Результаты исследования (1975), организованного Британским торакальным обществом, показали, что контроль над течением астмы средней степени тяжести должен осуществляться с помощью ИГКС . Несмотря на эти рекомендации, врачи и пациенты медленно адаптировались к использованию ингаляционной терапии, по-видимому, из-за более отсроченных влияний ГКС на ДП по сравнению с бронходилататорами . В сравнительном исследовании Haahtela и соавт. у пациентов с впервые выявленной БА были установлены большая эффективность длительной терапии и преимущество раннего назначения ИГКС по сравнению с β 2 -агонистом . Результаты этих испытаний послужили толчком к более широкому использованию ИГКС при астме . Дальнейшие клинические исследования предоставили убедительные доказательства большей эффективности противовоспалительной терапии по сравнению с бронхолитической в установлении долгосрочного контроля симптомов БА, улучшении легочной функции и снижении гиперреактивности ДП .

В современной медицинской практике при выборе индивидуального лечения для конкретного больного врач руководствуется рекомендательными документами, составленными на основании доказательной медицины.

Основанная в 1993 г. Глобальная инициатива по астме (Global Initiative for Asthma, GINA) и впервые опубликованная в 1995 г. «Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы» приобрели неоспоримый авторитет и лежат в основе национальных программ различных стран мира. Исполнительный комитет, руководящий программой GINA, принял решение о создании Научного комитета, в обязанности которого входит ежегодный пересмотр документа с внесением данных о новых научных достижениях. В начале 90-х годов была предложена рейтинговая система оценки клинических исследований и введено понятие «уровень доказательности». В документах GINA используются четыре уровня доказательности (А, В, С, D). Для уровня А (высокая достоверность) источником служат результаты хорошо разработанных крупных рандомизированных контролируемых исследований и данные их метаанализа; для уровня В (умеренная достоверность) – результаты небольших рандомизированных контролируемых исследований и данные метаанализа нескольких таких испытаний. Сведения нерандомизированных или неконтролируемых клинических исследований и заключения экспертных групп или консенсусов специалистов принято относить соответственно к уровням доказательности С (ограниченная достоверность) и D (неопределенная достоверность) .

В соответствии с рекомендациями GINA последнего пересмотра (2005), медикаментозная терапия БА включает две стратегические группы – препараты контроля и средства неотложной помощи. Препараты контроля относятся к средствам одновременно профилактической и поддерживающей длительной терапии, включающей противовоспалительные агенты и β 2 -агонисты длительного действия (ДД). Препараты неотложной помощи – средства, быстрое действие которых направлено на устранение бронхоконстрикции и связанных с ней острых симптомов (β 2 -агонисты и теофиллин короткого действия, антихолинергические препараты, системные ГКС) .

ИГКС признаны сегодня наиболее эффективными препаратами контроля. Результаты лечения ИГКС, по данным многих исследований, демонстрируют значительное уменьшение патологических признаков воспаления в ДП , улучшение легочной функции, снижение гиперреактивности ДП, уменьшение симптомов, частоты и тяжести обострений, улучшение качества жизни пациентов (уровень доказательности А) . При лечении больных персистирующей БА всех степеней тяжести рекомендуется отдавать предпочтение ИГКС .

Современные ИГКС выпускаются в виде дозированных аэрозольных ингаляторов (MDI), содержащих хлорофторуглероды (CFC) или гидрофторалканы (НFА), сухих порошковых ингаляторов (DPI) и растворов для небулизации (Neb). Отличия в молекулярной структуре ИГКС обусловливают различия в фармакокинетике и фармакодинамике препаратов. Содержание НFА в ингаляторе способствует увеличению легочной фракции лекарственного вещества, что может быть причиной как большей эффективности препарата, так и высокой вероятности развития побочных системных эффектов . Все это необходимо учитывать при выборе эффективной дозы и особенно при замене доставочных устройств . Использование спейсера улучшает доставку лекарственного средства в ДП, уменьшает его депозицию на слизистой оболочке полости рта и вероятность развития кандидоза (уровень доказательности А) , а также снижает системную биодоступность ИГКС и риск возникновения побочных эффектов (уровень доказательности В) .

В настоящее время в клинической практике рекомендуется использовать низкие, средние и высокие суточные дозы ИГКС (табл. 1).

Согласно рекомендациям GINA, программа лечения больного БА должна строиться в соответствии с тяжестью заболевания. Ступенчатый терапевтический подход предусматривает повышение дозы и частоты приема препаратов по мере утяжеления течения астмы (табл. 2).

Большинство пациентов, страдающих интермиттирующей БА , не нуждаются в ежедневной терапии противовоспалительными препаратами. Им рекомендуется использовать ингаляционные β 2 -агонисты короткого действия по требованию для облегчения симптомов заболевания (уровень доказательности А) .

Для больных легкой персистирующей БА более предпочтительно лечение ИГКС (уровень доказательности А). Рекомендуемая начальная доза ИГКС – 200-500 мкг/сут беклометазона или будесонида (100-250 мкг/сут флутиказона или эквивалентные им дозы других ИГКС) в 1-2 приема (уровень доказательности В). Альтернативные препараты контроля (теофиллин ДД, кромоны и антагонисты лейкотриеновых рецепторов) менее эффективны, чем ИГКС (уровень доказательности А), или эффективны лишь у некоторых пациентов, что не подтверждается рандомизированными клиническими исследованиями .

При лечении больных персистирующей БА средней степени тяжести наиболее эффективна и предпочтительна комбинированная терапия ИГКС (200-1000 мкг/сут беклометазона; 400-1000 мкг/сут будесонида; 250-500 мкг/сут флутиказона или эквивалентные дозы) и ингаляционным #946;2-агонистом ДД 2 раза в сутки (уровень доказательности А). Если начальный прием ИГКС в дозе до 500 мкг/сут в пересчете на беклометазон не позволяет контролировать течение астмы, постоянную терапию необходимо дополнить ингаляционным β 2 -агонистом ДД. При неэффективности этого лечения рекомендуется повышать дозу ИГКС .

На начальном этапе лечения больных тяжелой персистирующей БА рекомендуется комбинация высоких доз ИГКС (1000 мкг/сут беклометазона или эквивалентные дозы других препаратов) и ингаляционного β 2 -агониста ДД 2 раза в день (уровень доказательности А). Иногда лучший контроль над течением астмы может быть установлен при приеме ИГКС 4 раза в сутки (уровень доказательности А). На данный момент отсутствуют результаты контролируемых исследований, позволяющие рекомендовать небулайзерную терапию ИГКС у взрослых пациентов со стабильной астмой. Если существует необходимость использования длительной пероральной гормональной терапии у больных тяжелой персистирующей БА, ГКС следует назначать в минимальных дозах однократно утром .

Доза 500 мкг/сут беклометазона (или эквивалентные ей) у большинства пациентов позволяет контролировать течение астмы . Данные о дозозависимых влияниях ИГКС противоречивы. Известно, что дозозависимая кривая ИГКС, относительно горизонтальная для некоторых результирующих параметров при БА (симптомов, показателей легочной функции, чувствительности ДП), и стремление к увеличению дозы ИГКС обеспечивают небольшие преимущества в сроках установления контроля над течением заболевания, однако повышают риск развития побочных эффектов . В метаанализе восьми клинических исследований, включавших 2324 пациента, установлено, что дозозависимая кривая при приеме флутиказона начинает приближаться к плато при дозе 100-200 мкг/сут и достигает пика при 500 мкг/сут. Положительное влияние этих доз соответствовало 90% эффективности 1000 мкг/сут флутиказона . G.P. Currie и соавт. в результате метаанализа 25 исследований обнаружили, что при приеме высоких доз ИГКС (1000 мкг/сут) наблюдается максимальное снижение бронхиальной гиперреактивности по сравнению с терапией низкими дозами . S.J. Szefler и соавт. показали, что низкие дозы флутиказона (88 мкг/сут) и средние дозы беклометазона (672 мкг/сут) вызывали увеличение объема форсированного выдоха на 1-й секунде (ОФВ 1) и снижение гиперреактивности ДП, высокие дозы ИГКС (704 мкг/сут флутиказона или 1344 мкг/сут беклометазона) не влияли на ОФВ 1 и результаты провокационного теста с метахолином, но и не повышали частоту развития системных побочных эффектов . В то же время Martin и соавт., сравнивая системные влияния шести ИГКС, установили дозозависимую супрессию кортизола .

Таким образом, несмотря на отсутствие корреляционной связи между дозой ИГКС и уровнем ОФВ 1 , отмечается дозозависимое влияние ИГКС на гиперреактивность ДП, величину дозы системных ГКС, выраженность побочных эффектов . Выявлена четкая взаимосвязь дозы ИГКС и профилактики развития тяжелых обострений БА . У некоторых пациентов с тяжелой астмой длительная терапия высокими дозами ИГКС позволяет уменьшить или даже прекратить пероральный прием ГКС. Безусловно, безопасность высоких доз ингаляционных ГКС существенно выше, чем системных .

Побочные эффекты ИГКС можно разделить на местные и системные. Местные эффекты наблюдаются в виде орофарингеального кандидоза, дисфонии и покашливания вследствие раздражения верхних ДП, для профилактики развития которых рекомендуется использовать спейсер , полоскание полости рта водой или раствором 1:50 амфотерицина В .

Риск развития системных побочных эффектов при лечении ИГКС зависит от дозы и силы препарата, биодоступности, абсорбции в желудочно-кишечном тракте, метаболизма первого прохождения в печени, периода полужизни при легочной и кишечной абсорбции . Сегодня имеются доказательства того, что системные побочные эффекты у взрослых при ингалировании ГКС в дозе 500 мкг/сут и менее в пересчете на беклометазон не являются проблемой, но некоторые пациенты чувствительны и к более низким дозам . Кроме того, системные эффекты отличаются среди различных ИГКС. Соотношение клинической эффективности и системных эффектов принимаемого препарата определяет терапевтический индекс. Чем он выше, тем больше соотношение польза/риск . Результаты сравнительных исследований свидетельствуют о том, что будесонид и флутиказон имеют наиболее благоприятный терапевтический индекс и соответственно менее выраженные системные эффекты, чем беклометазон и триамцинолон .

В контролируемых клинических исследованиях установлено, что длительная терапия высокими дозами ИГКС может вызывать системные эффекты, включающие истончение кожи и легкие кровоизлияния , подавление функции надпочечников и снижение минеральной плотности кости, а также катаракту и глаукому . Пока неизвестно клиническое значение подавления функции надпочечников или снижения остеобластной активности при лечении ИГКС. Трудности в установлении связи этих побочных явлений с проводимой терапией обусловлены проблемой разобщения возможного влияния высоких доз ИГКС и курсов терапии системными ГКС у больных тяжелой БА .

В соответствии с рекомендациями GINA некоторым пациентам для установления и поддержания контроля над течением тяжелой персистирующей БА требуется назначение длительной терапии системными ГКС. Однако использование этой терапии ограничивается высоким риском развития побочных системных эффектов. Следует подчеркнуть, что терапевтический индекс всегда лучше при длительной ингаляционной терапии ГКС, чем при лечении пероральными или парентеральными формами ГКС .

Из системных ГКС предпочтение следует отдавать пероральным препаратам (преднизолону, метилпреднизолону), обладающим минимальной минералокортикоидной активностью, относительно коротким периодом полураспада и ограниченным влиянием на поперечно-полосатую мускулатуру. Пероральные ГКС в течение длительного времени рекомендуется принимать в наименьшей эффективной дозе однократно утром каждый день или через день . Такой режим позволяет контролировать течение астмы и снизить риск побочных эффектов, включающих остеопороз, артериальную гипертензию, диабет, гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую супрессию, катаракту, глаукому, ожирение, стрии и кровоизлияния, мышечную слабость .

Таким образом, ГКС являются наиболее эффективными современными препаратами противовоспалительной терапии БА, позволяющими контролировать течение заболевания. При длительном лечении больных астмой следует отдавать предпочтение ингаляционным формам ГКС, обеспечивающим максимальную концентрацию лекарственного средства в ДП и позволяющим минимизировать системные побочные эффекты. Дозу препарата следует подбирать индивидуально в соответствии со степенью тяжести течения БА.

Критерии эффективности проводимой терапии:

• минимальная выраженность или отсутствие хронических симптомов, в том числе ночных;
• редкие обострения минимальной тяжести;
• отсутствие обращений за неотложной помощью;
• минимальная (идеально – отсутствие) необходимость в использовании β 2 -агонистов по требованию;
• отсутствие ограничений физической активности;
• суточные колебания пиковой объемной скорости выдоха (ПОСвыд) менее 20%;
• нормальный уровень (близкий к нему) ПОСвыд;
• минимальные (отсутствие) нежелательные эффекты принимаемых препаратов.

Необходимо помнить, что постоянное наблюдение за больными БА, использующими глюкокортикостероидную терапию, обеспечивает эффективность и безопасность проводимого лечения.

Литература

1. British Thoracic and Tuberculosis Association. Inhaled corticosteroids compared with oral prednisone in patients starting long-term corticosteroid therapy for asthma. Lancet 1975: 469-473.
2. Brokbank W., Brebner H., Pengelly C. Chronic asthma treated with aerosol hydrocortisone. Lancet 1956: 807.
3. Brown P.H., Greening A.P., Crompton G.K. Large volume spacer devices and the influence of high dose beclomethasone dipropionate on hypothalamo-pituitary-adrenal axis function. Thorax 1993; 48: 233-238.
4. Brown H., Storey G., George W. Beclomethasone diproprionate: a new steroid aerosol for the treatment of allergic asthma. BMJ 1972: 585-590.
5. Budesonide delivered by Turbuhaler is effective in a dose-dependent fashion when used in the treatment of adult patients with chronic asthma / Busse W.W., Chervinsky P., Condemi J. et al. J Allergy Clin Immunol 1998; 101: 457-463.
6. Comparison of a beta2-agonist, terbutaline, with an inhaled corticosteroid, budesonide, in newly detected asthma / Haahtela T., Jarvinen M., Kava T. et al. N Engl J Med 1991; 325: 388-392.
7. Chu E.K., Drazen J.M. Asthma. One Hundred Years of Treatment and Onward. Am J Respir Crit Care Med 2005; 171: 1202-1208.
8. Currie G.P., Fowler S.J., Lipworth B.J. Dose response of inhaled corticosteroids on bronchial hyperresponsiveness: a meta-analysis. Ann Allergy Asthma Immunol 2003; 90: 194-198.
9. Dolovich M. New delivery systems and propellants. Can Respir J 1999; 6: 290-295.
10. Donohue J.F., Ohar J.A. Effects of Corticosteroids on Lung Function in Asthma and Chronic Obstructive Pulmonary Disease. The Proceedings of the American Thoracic Society 2004; 1: 152-160.
11. Dose-response relation of inhaled fluticasone propionate in adolescents and adults with asthma: meta-analysis / Holt S., Suder A., Weatherall M. et al. BMJ 2001; 323: 1-8.
12. Early intervention with budesonide in mild persistent asthma: a randomised, double-blind trial / Pauwels R.A., Pedersen S., Busse W.W. et al. Lancet 2003; 361: 1071-1076.
13. Effects of inhaled beclomethasone dipropionate and alternate-day prednisone on pituitary-adrenal function in children with chronic asthma / Wyatt R., Waschek J., Weinberger M., Sherman B. N Engl J Med 1978; 299: 1387-1392.
14. Effect of inhaled formoterol and budesonide on exacerbations of asthma. Formoterol and Corticosteroids Establishing Therapy (FACET) International Study Group / Pauwels R.A., Lofdahl C.G., Postma D.S. et al. N Engl J Med 1997; 337: 1405-1411.
15. Four-times-a-day dosing frequency is better than a twice-a-day regimen in subjects requiring a high-dose inhaled steroid, budesonide, to control moderate to severe asthma / Malo J.L., Cartier A., Merland N. et al. Am Rev Respir Dis 1989; 140: 624-628.
16. Frequency of voice problems and cough in patients using pressurized aerosol inhaled steroid preparations / Williamson I.J., Matusiewicz S.P., Brown P.H. et al. Eur Respir J 1995; 8: 590-592.
17. Influence of dosing frequency and schedule on the response of chronic asthmatics to the aerosol steroid, budesonide / Toogood J.H., Baskerville J.C., Jennings B. et al. J Allergy Clin Immunol 1982; 70: 288-298.
18. Inhaled beclomethasone dipropionate downregulates airway lymphocyte activation in atopic asthma / Wilson J.W., Djukanovic R., Howarth P.H., Holgate S.T. Am J Respir Crit Care Med 1994; 149: 86-90.
19. Issues in the use of inhaled glucocorticoids. The Asthma Clinical Research Network / Kamada A.K., Szefler S.J., Martin R.J. et al. Am J Respir Crit Care Med 1996; 153: 1739-1748.
20. Laitinen L.A., Laitinen A., Haahtela T. A comparative study of the effects of an inhaled corticosteroid, budesonide, and a beta2-agonist, terbutaline, on airway inflammation in newly diagnosed asthma: a randomized, double-blind, parallel-group controlled trial. J Allergy Clin Immunol 1992; 90: 32-42.
21. Lipworth B.J. Systemic adverse effects of inhaled corticosteroid therapy: A systematic review and meta-analysis. Arch Intern Med 1999; 159: 941-955.
22. Long-term treatment with inhaled budesonide in persons with mild chronic obstructive pulmonary disease who continue smoking. European Respiratory Society Study on Chronic Obstructive Pulmonary Disease / Pauwels R.A., Lofdahl C.G., Laitinen L.A. et al. N Engl J Med 1999; 340: 1948-1953.
23. Low-dose inhaled corticosteroids and the prevention of death from asthma / Suissa S., Ernst P., Benayoun S. et al. N Engl J Med 2000; 343: 332-336.
24. Mash B., Bheekie A., Jones P.W. Inhaled vs oral steroids for adults with chronic asthma // Cochrane Database Syst Rev. – 2000. – P. 2.
25. McCombs R.P. Serial courses of corticotrophin or cortisone in chronic bronchial asthma. N Eng J Med 1952; 247: 1-6.
26. NHLBI/WHO Workshop Report: Global Strategy for Asthma Management and Prevention. NIH Publication No. 02-3659. Updated 2005 from the 2004 document. – P. 1-186.
27. Oral candidiasis associated with inhaled corticosteroid use: comparison of fluticasone and beclomethasone / Fukushima C., Matsuse H., Tomari S. et al. Ann. Allergy Asthma Immunol 2003; 90 (6): 646-651.
28. Pharmacokinetic differences between chlorofluorocarbon and chlorofluorocarbon-free metered dose inhalers of beclomethasone dipropionate in adult asthmatics / Harrison L.I., Soria I., Cline A.C., Ekholm B.P. J Pharm Pharmacol 1999; 51: 1235-1240.
29. Selroos O., Halme M. Effect of a volumatic spacer and mouth rinsing on systemic absorption of inhaled corticosteroids from a metered dose inhaler and dry powder inhaler. Thorax 1991; 46: 891-894.
30. Significant variability in response to inhaled corticosteroids for persistent asthma / Szefler S.J., Martin R.J., King T.S. et al. J Allergy Clin Immunol 2002; 109 (3): 410-418.
31. Simons F.E. A comparison of beclomethasone, salmeterol, and placebo in children with asthma. Canadian Beclomethasone Dipropionate-Salmeterol Xinafoate Study Group. N Engl J Med 1997; 337: 1659-1665.
32. Steroid-dependent asthma treated with inhaled beclomethasone diproprionate / Davies G., Thomas P., Broder I. et al. Ann Intern Med 1977; 86: 549-553.
33. Systemic effect comparisons of six inhaled corticosteroid preparations / Martin R.J., Szefler S.J., Chinchilli V.M. et al. Am J Respir Crit Care Med 2002; 165: 1377-1383.