Лекарственный справочник гэотар. Область применения и противопоказания. Кто препарат изготавливает
Комплексообразующий препарат
Действующее вещество
Пеницилламин (penicillamine)
Форма выпуска, состав и упаковка
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой темно-розового цвета с фиолетовым оттенком, круглые, двояковыпуклые.
Вспомогательные вещества: крахмал картофельный, лактозы моногидрат, тальк, магния стеарат.
Состав оболочки: гипромеллоза, макрогол-4000, титана диоксид (Е171), краситель азорубин (Е122).
15 шт. - блистеры (2) - пачки картонные.
100 шт. - банки (1) - пачки картонные.
Фармакологическое действие
Купренил обладает высокой комплексообразующей активностью по отношению к металлам, главным образом меди, ртути, мышьяку, свинцу, железу и кальцию. Препарат уменьшает резорбцию меди из пищи и устраняет ее избыток из тканей.
Оказывает влияние на различные звенья иммунной системы (подавление Т-хелперной функции лимфоцитов, торможение хемотаксиса нейтрофилов и выделения ферментов из лизосом этих клеток, усиление функции макрофагов).
Обладает способностью нарушать синтез коллагена, расщепляя перекрестные связи между вновь синтезирующимися молекулами тропоколлагена.
Пеницилламин является антагонистом ; оказывает противовоспалительное действие.
Фармакокинетика
Препарат образует с ионами тяжелых металлов хелаты - стойкие комплексные соединения, растворимые в воде и выводимые с мочой.
Легко всасывается из пищеварительного тракта, достигая C max в крови в течение 1-3 ч. В ЖКТ всасывается до 50% пеницилламина.
Препарат метаболизируется в печени.
Выведение препарата проходит в 2 фазы: T 1/2 для первой составляет 1 ч, для второй - достигает 90 ч. Около 70-80% абсорбированного препарата выводится в виде метаболитов (цистеин-пеницилламин, дисульфид) с мочой.
Показания
— болезнь Вильсона-Коновалова;
— отравления медью, неорганическими соединениями ртути, свинца (при исключении дальнейшего попадания свинца через ЖКТ), золота, цинка, железа;
— цистиновый нефролитиаз;
— системная склеродермия;
Противопоказания
— агранулоцитоз;
— нарушения гемопоэза;
— беременность и период кормления грудью (за исключением болезни Вильсона-Коновалова в дозе до 1 г/сут);
— детский возраст до 3 лет (для данной лекарственной формы);
— повышенная чувствительность к пеницилламину и другим компонентам препарата.
Не следует применять в комбинации с препаратами золота, аминохинолиновыми и цитостатическими препаратами, фенилбутазоном.
С осторожностью: при проведении хирургических вмешательств, анемия, протеинурия.
Дозировка
Препарат следует применять внутрь как минимум за 30 мин до еды, запивая водой, либо через 2 ч после приема пищи или других лекарственных средств.
Болезнь Вильсона-Коновалова
Взрослым: 1.5 - 2 г/сут в дробных дозах. После достижения ремиссии болезни дозу можно снизить до 0.75 г или 1 г/сут. У пациентов с отрицательным балансом меди следует применять минимальную эффективную дозу пеницилламина.
Дозу 2 г/сут применять в течение не более 1 года.
Пожилым пациентам: 20 мг/кг массы тела/сут в дробных дозах. Дозу следует подобрать таким образом, чтобы достигнуть ремиссии болезни и удержать отрицательный баланс меди.
Детям: обычно 20 мг/кг массы тела/сут в дробных дозах. Минимальная доза - 500 мг/сут
Цистинурия
Лучше всего установить минимальную эффективную дозу после количественного определения концентрации аминокислот в моче хроматографическим методом.
Растворение цистиновых камней
Взрослым: 1-3 г/сут в дробных дозах. Следует удерживать концентрацию цистина в моче ниже 200 мг/л.
Предупреждение цистинового литиаза.
Взрослым: 0.5-1 г/сут до момента достижения концентрации цистина в моче ниже 300 мг/л.
Пожилым пациентам: назначают минимальную дозу до момента достижения концентрации цистина в моче ниже 200 мг/л.
Детям: Назначают минимальную дозу, которая позволяет достигнуть концентрации цистина в моче ниже 200 мг/л.
Внимание: во время лечения рекомендуется пить большое количество жидкости – не менее 3 л в сутки. Пациент должен выпивать 500 мл воды перед сном, а затем 500 мл ночью, когда моча более концентрирована и более кислая, чем в течение дня. Обычно, чем больше жидкости выпивает пациент, тем ниже его потребность в пеницилламине.
Отравление свинцом
Взрослым: 1-1.5 г/сут в дробных дозах до момента достижения выделения свинца с мочой в пределах 0.5 мг/сут.
Пожилым пациентам: 20 мг/кг массы тела/сут в дробных дозах до момента достижения выделения свинца с мочой в пределах 0.5 мг/сут.
Детям: 20 мг/кг массы тела/сут.
Ревматоидный артрит
Взрослым: 250 мг/сут в течение первого месяца применения препарата. Затем дозу повышают каждые 4-12 недель на 250 мг до достижения ремиссии болезни. После этого применяют минимальную эффективную, дозу, которая позволяет тормозить симптомы болезни. Если в течение 6 месяцев применения препарата терапевтический эффект не достигается, лечение следует прекратить.
Поддерживающая доза обычно составляет 500-750 мг/сут. Нельзя превышать дозу 1.5 г лекарственного средства в сутки, После достижения ремиссии болезни, продолжающейся 6 месяцев, дозу лекарственного средства рекомендуется постепенно уменьшать на 250 мг каждые 12 недель.
Пожилым пациентам: начальная доза не должна превышать 250 мг/сут в течение первого месяца применения препарата. Затем дозу можно повышать каждые 4-12 недель на 250 мг до достижения ремиссии болезни. Нельзя превышать дозу 1г препарата в сутки.
Детям: обычно 15-20 мг/кг массы тела/сут. Начальная доза составляет 2.5-5.0 мг/сут, ее можно повышать постепенно каждые 4 недели в течение 3-6 месяцев до минимальной эффективной дозы, но не более 500 мг.
Системная склеродермия
По 250 мг/сут в течение первого месяца применения препарата. Затем дозу повышают каждые 4-12 недель на 250 мг до 1 г/сут с последующим снижением до 250-500 мг/сут. Эффект оценивается через 6-12 месяцев применения препарата.
Побочные действия
Анорексия, тошнота, рвота, диарея, афтозный стоматит, глоссит; внутрипеченочный холестаз, панкреатит; кожная сыпь; эпидермальный некролиз; полная потеря или искажение вкусовых ощущений, обратимый полиневрит (связано с дефицитом пиридоксина); нефрит, гематурия; эозинофилия, тромбоцитопения, лейкопения; анемия (апластическая или гемолитическая), агранулоцитоз; аллергический альвеолит, интерстициальный пневмонит, диффузный фиброзирующий альвеолит, синдром Гудпасчера; миастения, полимиозит, дерматомиозит, полиневрит; лихорадка; волчаночно-подобные реакции (артралгии, миалгии, эритематозная сыпь, появление антинуклеарных антител и антител к ДНК); увеличение молочных желез с развитием галактореи (у женщин); алопеция.
Передозировка
Случаев передозировки не отмечено. Антидот неизвестен. Лечение симптоматическое.
Лекарственное взаимодействие
Купренил является антагонистом B 6 .
Препарат нельзя применять с лекарственными средствами, которые могут вызывать нарушение функции костного мозга.
Препарат образует с тяжелыми металлами стойкие комплексные соединения.
Повышают риск возникновения побочных эффектов противомалярийные препараты, левамизол и фенилбутазон.
Уменьшают всасывание препарата.
Особые указания
При применении Купренила требуется постоянное врачебное наблюдение: полное исследование крови (включая уровень тромбоцитов) и мочи каждые 3 дня, потом каждую неделю; контроль функции почек; общие и неврологические исследования каждый месяц. В случае появления побочных эффектов, о которых пациент обязан сообщить врачу, лекарственное средство следует немедленно отменить, а после их прекращения его можно по решению врача применить повторно, начиная с самой низкой дозы.
Следует соблюдать меры предосторожности при одновременном применении Купренила и противовоспалительных или других средств, которые могут вызвать нарушения функции костного мозга.
В случае отмены препаратов золота, из-за отсутствия эффекта, Купренил можно применять по истечении 6 месяцев.
Пациентам с нарушениями функции почек следует соответственно снижать дозу лекарственного средства и применять его с осторожностью.
Ввиду влияния пеницилламина на коллаген и эластин, любые хирургические вмешательства (включая стоматологические) в период применения лекарственного средства следует производить с осторожностью.
Во время лечения следует контролировать анализ мочи и клинический анализ крови 1 раз в 2 недели в течение первых 6 месяцев лечения, в дальнейшем - ежемесячно; 1 раз в 6 месяцев контролируют функцию почек и печени. При болезни Вильсона-Коновалова или цистинурии, одновременно с пеницилламином назначают для постоянного приема пиридоксин (в связи с диетическими ограничениями, применяющимися для лечения этих заболеваний); при длительном лечении этим пациентам следует регулярно проводить рентгенологическое или ультразвуковое исследование почек и мочевыводящих путей. При применении Купренила необходимо компенсировать недостаток витамина В 6 . В случае развития признаков дефицита пиридоксина у больных с ревматоидным артритом, и в том случае если эти признаки не проходят самостоятельно, дополнительно назначают 25 мг пиридоксина в сутки. В случае развития на фоне лечения лихорадки, нарастания протеинурии, появления гематурии, поражения легких, печени, выраженных гематологических или неврологических нарушений, миастении, гематурии, волчаночно-подобных реакций или других тяжелых побочных реакций препарат отменяют и при необходимости назначают глюкокортикостероиды. В случае развития изолированной протеинурии, если она не нарастает и не превышает 1 г/сут, лечение пеницилламином продолжают, в других случаях - отменяют.
Применение в пожилом возрасте
Требуется коррекция дозы (см. Режим дозирования).
Условия отпуска из аптек
Препарат отпускается по рецепту.
Условия и сроки хранения
Хранить при температуре от 15°С до 25 °С, в недоступном для детей месте. Срок годности - 3 года.
Пеницилламин МНН
Описание действующего вещества (МНН) Пеницилламин* (Penicillamine*)
Фармакология: Фармакологическое действие - комплексообразующее, дезинтоксикационное, иммунодепрессивное
Связывает ионы меди, ртути, свинца, железа и кальция. Эффективен при гепатолентикулярной дегенерации (болезнь Вильсона - Коновалова), т.к. усиливает экскрецию с мочой избытка меди, нормализуя ее содержание в тканях. Угнетает ряд ферментов, участвующих в реакциях сульфгидрильно-дисульфидного обмена. При контакте с цисплатином превращается в дисульфид пеницилламин-цистеина, который в силу высокой растворимости легко экскретируется с мочой; этот эффект проявляется уменьшением образования цистеиновых камней в почках при цистеинурии. Угнетает Т-хелперную функцию лимфоцитов, тормозит хемотаксис нейтрофилов и выделение лизосомальных ферментов, усиливает макрофагальную активность, подавляет синтез коллагена и нормализует соотношения между его растворимыми и нерастворимыми фракциями, способствуя подавлению склерозирующего процесса в тканях. Снижает уровень патологических макроглобулинов, в т.ч. ревматоидного фактора. Быстро, хотя и неполно (40-70%) всасывается из ЖКТ. Cmax достигается через 1-3 ч. В печени подвергается биотрансформации. Выводится в виде метаболитов почками.
Показания: Болезнь Вильсона - Коновалова, ревматоидный артрит (в т.ч. ювенильный), первичный билиарный цирроз, хронический гепатит, склеродермия, цистинурия, цистиноз, отравления тяжелыми металлами (медь, кобальт, золото, ртуть, свинец, цинк).
Противопоказания: Гиперчувствительность, нарушение гемопоэза, агранулоцитоз, миастения, нефропатия, почечная недостаточность, синдром Шегрена.
Побочные действия: Артралгии, лимфоаденопатия, волчаночноподобный синдром, алопеция, тиреоидит, появления антиядерных антител, лейкопения, тромбоцитопения, миастения gravis, периферическая нейропатия, полимиозит, дерматомиозит, лихорадка, нефротический синдром, гематурия, синдром легочно-почечной наследственной недостаточности (Гудпасчера), тромбофлебит, диспептические расстройства - тошнота, рвота, боли в эпигастральной области; аллергические реакции.
Взаимодействие: Противомалярийные и противоопухолевые средства, фенилбутазон, препараты золота повышают риск побочных явлений. Несовместим с антибиотиками.
Способ применения и дозы: Внутрь, натощак (не следует принимать пищу за 1,5 ч до и после приема).
Ревматоидный артрит, гепатит, склеродермия: 1-4 нед - по 1 капс. (150 мг) в день (до 250 мг); 5-8 нед - по 1 капс. (250 мг) в день (до 450 мг); 9-13 нед - по 1 капс. (150 мг) 2 раза в день (до 600 мг); увеличивают дозу на 50-150 мг в день с 4-12-недельными интервалами - до 750 мг в день.
Пеницилламин (3,3-диметилцистеин) — трифункциональная аминокислота, содержащая карбоксильные, амино- и сульфгидрильные группы и являющаяся аналогом естественной аминокислоты цистеина. Наличие асимметрически расположенного атома углерода позволяет пеницилламину существовать в виде D и L. Пеницилламин, получаемый при контролируемом гидролизе пенициллина, существует только в форме D, который в настоящее время и используется в клинической практике (L. A. Jaffe, 1989).
Являясь водорастворимым веществом, D-пеницилламин хорошо адсорбируется в верхних отделах ЖКТ, выделяется с мочой в виде окисленных метаболитов, обладает способностью длительно задерживаться в тканях после прекращения лечения.
Механизм действия
1. Хелирование тяжелых металлов (медь, цинк, золото, ртуть) и участие в реакции сульфгидрилсульфидного обмена растворимых в воде активных сульфгидрильных групп D-пеницилламин (предполагается, что этот механизм определяет способность D-пеницилламина снижать содержание меди при болезни Вильсона).2. Нарушение образования витамина В6, играющего роль в функционировании иммунной системы, за счет тиазолидинового связывания D-пеницилламина с пиридоксинфосфатом.
3. Нарушение перекрестного связывания молекул коллагена и увеличение содержания водорастворимого коллагена в связи со взаимодействием D-пеницилламина с альдегидными группами коллагена.
4. Нарушение образования IgM РФ (полимерной молекулой, отдельные субъединицы которой связаны S-S мостиками) за счет межцепочечного обмена сульфгидрильных (SH) групп молекулы D-пеницилламина и дисульфидных (S-S) связей различных макромолекул.
Механизмы, определяющие фармакологическую активность D-пеницилламина именно при ревматических заболеваниях, до конца не ясны. Примечательно, что в отличие от других базисных противоревматических препаратов D-пеницилламина не подавляет развитие поражения суставов при экспериментальном моделировании артрита.
Однако на фоне лечения больных и in vitro описаны многообразные иммунологические и противовоспалительные эффекты, имеющие непосредственное отношение к иммунопатологическим механизмам развития ревматических заболеваний:
1. селективная ингибиция активности CD4+T (Т-хелперы); подавление синтеза ИФ-у и ИЛ-2 CD4+T лимфоцитами;
2. подавление синтеза РФ, образования циркулирующих иммунных комплексов и диссоциация РФ-содержащих иммунных комплексов;
3. антипролиферативное действие на фибробласты;
4. подавление пролиферации эндотелия и неоваскуляризации;
5. ускорение дисмутации супероксидов;
6. подавление миелопоэза.
D-пеницилламин не подавляет функциональную активность макрофагов, В-лимфоцитов и CD8-T-cyпрессорных клеток in vitro, но селективно ингибирует активность CD4+T-xeлперных лимфоцитов. (P. E. Lipsky и M. Ziff, 1980). По данным M. Walters и соавт. (1987), лечение D-пеницилламином вызывает существенное снижение содержания CD4+ Т-лимфоцитов в синовиальной ткани больных РА. На фоне лечения D-пеницилламином обычно наблюдается снижение уровня иммунных комплексов и IgG и IgM РФ в сыворотке и синовиальной жидкости (I. A. Jaffe, 1975). В опытах in vitro было показано, что D-пеницилламин обладает способностью подавлять пролиферацию фибробластов человека (T. Matsubara и соавт., 1988).
Полагают, что этот механизм обусловливает способность D-пеницилламина влиять на образование ревматоидного паннуса и неконтролируемую продукцию коллагена при системной склеродермии. Кроме того, D-пеницилламин ингибирует пролиферацию эндотелиальных клеток и неоваскуляризацию (M. Tsukasa и соавт., 1989). По мнению J. A. Hamilton (1993), один из возможных механизмов действия D-пеницилламина (как и других базисных противоревматических препаратов) связан с подавлением миелопоэза, что приводит к медленному снижению числа зрелых моноцитов и гранулоцитов, мигрирующих в полость воспаленного сустава.
Клиническое применение и тактика лечения
D-пеницилламин используется в лечении активного РА (серопозитивного и серонегативного), в том числе и с разнообразными системными проявлениями (васкулит, синдром Фелти, амилоидоз, ревматоидное поражение легких), палиндромного ревматизма (E. C. Huskisson, 1976), некоторых форм ювенильного артрита и ССД. По данным большинства исследователей, D-пеницилламин не эффективен при центральной форме анкилозирующего спондилита и при других HLA-A27 спондилоартропатиях (H. A. Bird и A. Dixon, 1977; М. М. Steven и соавт., 1985).В начале лечения рекомендуется назначать препарат 1 раз в день по 125-250 мг за 1-2 ч до завтрака, а при дробном приеме вторую дозу D-пеницилламина следует принимать за 2-3 ч до ужина. Это связано с тем, что пища существенно снижает абсорбцию и биодоступность препарата (D. Perett, 1981). D-пеницилламин назначают после еды только в том случае, если прием до еды вызывает развитие желудочно-кишечных симптомов. Через 8 нед. дозу препарата увеличивают на 125-250 мг/день. Полагают, что 8 нед. — оптимальное время для оценки клинической эффективности лечения D-пеницилламином.
Увеличение дозы не на 250 мг/день, а на 125 мг/день особенно показано при появлении тошноты, рвоты, потере аппетита и других признаков токсичности. В том случае, если дневная доза D-пеницилламина достигает 1 г/день, ее делят на 2 приема. Следует стремиться использовать не фиксированную дозу препарата, а подбирать оптимальную — в зависимости от клинической эффективности. Показано назначение витамина В6 (50-100 мг/день) и поливитаминных добавок, особенно при нарушении питания больных. Хотя клинические признаки дефицита витамина А6 развиваются крайне редко, описаны больные с периферической нейропатией, купировавшейся только введением витамина А6 (K. D. Pool и соавт., 1981).
Недавно появилось сообщение о том, что при РА, интермиттирующий прием D-пеницилламина (3 раза в неделю через день) позволяет существенно снизить частоту побочных реакций при сохранении клинической эффективности (M. Hakoda и соавт., 1994).
РА
D-пеницилламин относится к числу наиболее эффективных и токсичных препаратов, использующихся для лечения РА. В серии контролируемых исследований установлено, что при РА D-пеницилламин по эффективности не уступает солям золота и азатиоприну (Multicenter trial group, 1973; D. T. Felson и соавт., 1990).Оптимальная терапевтическая доза D-пеницилламина варьирует в очень широких пределах. Хотя небольшие дозы D-пеницилламина (в пределах 500 мг/день) значительно лучше переносятся и во многих случаях позволяют эффективно контролировать активность заболевания, некоторые исследователи полагают, что истинная модификация течения РА, судя по замедлению рентгенологического прогрессирования, достигается только при приеме препарата в дозе 1 г/день и более. Тем не менее в настоящее время в клинической практике используется лечение низкими дозами препарата.
При лечении D-пеницилламином требуется не менее 16 нед. от начала лечения для первичной оценки эффективности терапии. В этот период, который нередко удлиняется до 1-2 лет, больные должны продолжать прием "симптоматических" препаратов. Положительная динамика лабораторных показателей наблюдается не ранее чем через 6-9 мес. от начала терапии. Рентгенологическое улучшение, проявляющееся уменьшением числа эрозий в суставах, становится заметным не ранее чем через 2 года и более (I. A. Jaffe, 1989).
Нередко в процессе лечения наблюдается обострение, иногда заканчивающееся спонтанной ремиссией, в других случаях требуется увеличение дозы препарата или перевод больного на двукратный прием дневной дозы. Обычно в процессе лечения частота обострений снижается и клиническое улучшение становится более стойким. Иногда обострение артрита является проявлением индуцированного D-пеницилламина волчаночноподобного синдрома, для купирования которого необходима отмена препарата. Данные об оптимальной продолжительности лечения противоречивы. По данным M. Ahern и соавт. (1984), прекращение лечения в 80% случаев приводит к обострению РА.
ССД
Возможность использования D-пеницилламина при ССД определяется следующими факторами:1. способностью препарата блокировать альдегидные группы, участвующие во внутримолекулярном и межмолекулярном перекрестном связывании зрелого коллагена, что приводит к увеличению количества растворимых форм и ускоряет обмен коллагена (M. E. Nimmi, 1979);
2. иммуносупрессивной активностью;
3. подавлением образования кислородных радикалов.
D-пеницилламин — препарат, наиболее широко использующийся для лечения ССД (M. I. V. Jayson и соавт., 1977; М. М. Иванова и соавт., 1977). D-пеницилламин существенно уменьшает плотность кожи, развитие суставных контрактур, увеличивает выживаемость, снижает частоту поражения почек (V. D. Steen и соавт., 1982) и подавляет прогрессировать интерстициального легочного фиброза (T. A. Medsger, 1987; V. D. Steen и соавт., 1985; L. S. DeClerck и соавт., 1987). Однако около 25% больных ССД вынуждены прервать лечение из-за развития побочных реакций (V. D. Steen и соавт., 1987). Частоту побочных реакций можно снизить при очень медленном увеличении дозы препарата. Начинать лечение следует с дозы 250 мг/день, постепенно (в течение нескольких месяцев) увеличивая ее до 750-1000 мг/день.
Лекарственные взаимодействия
Поскольку D-пеницилламин обладает очень высокой способностью реагировать с различными молекулами, оценка лекарственных взаимодействий имеет очень большое значение в процессе лечения этим препаратом. Поэтому промежуток между приемом D-пеницилламина и других лекарственных средств должен быть не менее 2 ч.D-пеницилламин не следует назначать в сочетании с пероральными препаратами железа, поскольку отмена последних может привести к быстрому увеличению нефротоксичности фиксированной дозы D-пеницилламина (J. A. L. Harkness и D. R. Blake, 1982). При одновременном приеме D-пеницилламина и гидроксихлорохина наблюдается уменьшение терапевтической эффективности обоих препаратов (T. W. Bunch и соавт., 1984). Не следует принимать большие дозы аскорбиновой кислоты, которые вызывают инактивацию D-пеницилламина. В то же время взаимодействия между D-пеницилламином и НПВС не обнаружено.
D-пеницилламин не следует назначать во время беременности, а ее развитие на фоне лечения является основанием для отмены препарата. Аллергические реакции на пенициллин или соли золота не являются противопоказанием к лечению D-пеницилламином. Отсутствие эффекта от кризотерапии не может служить предиктором неэффективности D-пеницилламина. С особой осторожностью следует назначать D-пеницилламин больным с нарушением функции почек, развитие которого является относительным противопоказанием к использованию этого препарата.
Торговое наименование
Пеницилламин
Пеницилламин (Penicillamine)
Противовоспалительное средство
Описание действующего вещества
Пеницилламин
Капсулы, таблетки покрытые оболочкой
Фармакологическое действие
Комплексообразующее соединение, оказывает дезинтоксикационное и иммунодепрессивное действие. Образует хелатные комплексы с ионами Cu2+, Hg, Pb, Fe, As, Ca2+, Zn2+, Co, Au. Угнетает ряд ферментов, участвующих в реакциях сульфгидрильно-дисульфидного обмена. При взаимодействии с цистеином образует дисульфид пеницилламин-цистеина, обладающий значительно большей растворимостью, чем цистеин (проявляется уменьшением образования цистеиновых камней в почках при цистеинурии). Оказывает влияние на различные звенья иммунной системы (подавление хелперной функции T-лимфоцитов, торможение хемотаксиса нейтрофилов и выделения ферментов из лизосом этих клеток). Обладает способностью нарушать синтез коллагена, расщепляя перекрестные связи между вновь синтезирующимися молекулами тропоколлагена. Снижает концентрацию патологических макроглобулинов, в т.ч. ревматоидного фактора. Усиливает выведение с мочой избытка Cu2+, нормализуя ее содержание в тканях, что обеспечивает эффективность препарата при гепатолентикулярной дегенерации.
Показания
Болезнь Вильсона-Коновалова, отравление Cu2+, неорганическими соединениями Hg2+, Pb2+, Au2+, Zn2+, гемосидероз, цистиновый нефроуролитиаз, склеродермия, ревматоидный артрит (в т.ч. ювенильный), хронический гепатит, цистинурия, цистиноз, алкогольный цирроз печени с гепатомегалией; фибропластический вариант гломерулонефрита.
Противопоказания
Гиперчувствительность, беременность, период лактации, миастения, нарушение гемопоэза, агранулоцитоз, нефропатия, ХПН.
Побочные действия
Со стороны нервной системы: полная потеря или искажение вкусовых ощущений, полиневрит (связан с дефицитом пиридоксина); периферическая невропатия, миастения gravis. Со стороны мочевыделительной системы: нефрит; нефротический синдром, гематурия. Со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия, полимиозит, дерматомиозит. Со стороны пищеварительной системы: снижение аппетита, тошнота, рвота, диарея, афтозный стоматит, глоссит; внутрипеченочный холестаз, панкреатит. Со стороны дыхательной системы: интерстициальный пневмонит, диффузный фиброзирующий альвеолит, синдром Гудпасчера. Со стороны органов кроветворения и системы гемостаза: эозинофилия, тромбоцитопения, лейкопения; апластическая анемия, гемолитическая анемия, агранулоцитоз. Аллергические реакции: кожная сыпь; токсический эпидермальный некролиз; аллергический альвеолит. Прочие: волчаночноподобный синдром (артралгия, миалгия, эритематозная сыпь, появление антинуклеарных антител и антител к ДНК в крови); увеличение молочных желез с развитием галактореи (у женщин); алопеция, лихорадка.
Способы применения и дозы
Внутрь, натощак (не следует принимать пищу за 1.5 ч до и после приема). При болезни Вильсона-Коновалова взрослым назначают в начальной дозе 250 мг, постепенно увеличивая до 0.75-1.5 г/сут. Доза считается эффективной, если суточное выведение Cu2+ с мочой (после 1 нед лечения) превышает 2 мг. В дальнейшем адекватность дозы определяют на основании измерения содержания свободной Cu2+ в сыворотке крови (оно должно быть менее 10 мкг/мл). В отдельных случаях суточная доза - 2 г и более. При цистинурии взрослым - 1-4 г/сут (в среднем - 2 г/сут), детям - из расчета 300 мг/кг/сут. Суточную дозу распределяют на 4 приема, большую разовую дозу назначают натощак. Дозу подбирают индивидуально, на основании определения выведения цистеина с мочой (оптимальной считается доза, не превышающая 100-200 мг/сут у пациентов с отсутствием признаков нефроуролитиаза и менее 100 мг/сут у больных с нефроуролитиазом). Во время лечения необходимо обильное питье, особенно важно принимать дополнительное количество жидкости (не менее 0.5 л), непосредственно перед сном и ночью. При ревматоидном артрите, хроническом гепатите, склеродермии начальная доза - 125-250 мг/сут (первые 4 нед). Затем, в случае хорошей переносимости, дозу повышают на 125 мг каждые 1-2 мес. Первые признаки лечебного эффекта отмечаются не ранее 3 мес постоянного приема. Если к этому времени лечебный эффект отсутствует, при условии хорошей переносимости дозу постепенно увеличивают (на 125 мг через каждые 1-2 мес). При отсутствии лечебного эффекта после 6 мес терапии препарат отменяют. При достижении удовлетворительного эффекта постоянный прием в той же дозе продолжают в течение длительного времени. При ревматоидном артрите клинический эффект терапии небольшими (250-500 мг/сут) и большими (750 мг/сут и более) дозами пеницилламина обычно одинаков. При ювенильном ревматоидном артрите начальная доза при массе тела менее 20 кг - 50 мг/сут, свыше 20 кг - 100 мг/сут в 2 приема; увеличивают дозу на 50 мг/сут с 2-4 нед интервалами до 15-20 мг/кг или 600 мг/сут. При алкогольном циррозе печени - 250 мг или 125 мг после ужина, добиваясь постепенного уменьшения печени в размерах, без усугубления цитолиза (повышения активности печеночных трансаминаз). Назначают натощак, не менее чем за 1 ч до приема или через 2 ч после приема пищи, а также не ранее чем через 1 ч после приема любых др. ЛС. При отравлениях - 0.9-1.8 г/сут.
Особые указания
В течение первых 6 мес лечения следует контролировать анализ мочи и клинический анализ крови 1 раз в 2 нед, в дальнейшем - ежемесячно; 1 раз в 6 мес контролируют функцию почек и печени. При болезни Вильсона-Коновалова или цистинурии одновременно с пеницилламином назначают для постоянного приема пиридоксин (в связи с диетическими ограничениями, применяющимися для лечения этих заболеваний); при длительном лечении этим пациентам следует регулярно проводить рентгенологическое исследование или УЗИ почек и мочевыводящих путей. В случае развития признаков дефицита пиридоксина у больных ревматоидным артритом и в том случае, если эти признаки не проходят самостоятельно, дополнительно назначают пиридоксин в дозе 25 мг/сут. В случае развития на фоне лечения высокой температуры тела, поражения легких, печени, выраженных гематологических или неврологических нарушений, миастении, гематурии, волчаночноподобных реакций или др. тяжелых побочных эффектов препарат отменяют и при необходимости назначают ГКС. При появлении изолированной протеинурии, если она не нарастает и не превышает 1 г/сут, лечение пеницилламином продолжают, в др. случаях - отменяют.
Взаимодействие
При одновременном приеме пеницилламина с препаратами Au и Fe образуются хелатные комплексы. Противомалярийные ЛС, левамизол и фенилбутазон повышают риск возникновения побочных эффектов. Несовместим с антибиотиками. Миелотоксические ЛС усиливают проявления гематотоксичности препарата.
Представляет собой аналог аминокислот цистеина и валина и является одним из продуктов распада пенициллина. Его биологические свойства весьма разнообразны: торможение синтеза коллагена, повышение диссоциации крупномолекулярных комплексов, связывание ионов металлов. Неизвестно, однако, насколько эти свойства связаны с лечебным действием препарата. Одни авторы считают этот препарат иммунодепрессантом, другие - иммуностимулятором, но ни одно из этих положений не доказано.
Применяется в основном при ревматоидном артрите, системной склеродермии.
Дополнительными показаниями ряд исследователей считают наличие высокого титра ревматоидного фактора, ревматоидных узелков, васкулитов и ревматоидного поражения легких. Начальная суточная доза обычно составляет 300 мг (реже 0,15 г). При отсутствии лечебного эффекта она через каждый месяц повышается на 150 мг, составляя таким образом 450-600 мг. Если же в период приема определенной дозы развилось клиническое улучшение, то в дальнейшем повышать ее не следует. Максимальная суточная доза не должна превышать 600 мг. Прежние схемы лечения d-пеницилламином с использованием его больших доз в настоящее время не используются, так как результаты длительного применения препарата по 600 и 1200 мг в день оказались одинаковыми, а осложнения нарастают с увеличением дозы.
В последние годы наметилась тенденция использования препарата в меньших дозах: лечение начинают с суточной дозы около 100 мг.
В случае успешной терапии улучшение общего состояния больного обычно достигается через 1,5-3 мес, реже - в более ранние сроки. При лечебном эффекте и хорошей переносимости препарат назначают длительно, а в случае устойчивой клинической ремиссии пытаются уменьшить дозу. Отсутствие эффекта в течение 4 мес является показанием к его отмене.
В целом результаты применения d-пеницилламина весьма скромны. Улучшение состояния наступает только у 30-40% больных и бывает умеренно выраженным. Нередко отмечается так называемая вторичная неэффективность: развившееся в первый период лечения улучшение в последующем сменяется стойким обострением ревматоидного процесса, несмотря на продолжающуюся терапию.
Абсолютным показанием к применению препарата являются быстро прогрессирующие формы системной склеродермии с индуративным поражением кожи. Наиболее целесообразно назначение d-пеницилламина в ранней стадии болезни. На склеродермические поражения внутренних органов, по мнению большинства авторов, положительное влияние менее отчетливо. При системной склеродермии доза препарата от 300 мг до 1000 мг в день, а длительность приема от 6 мес до 5 лет.
Существуют также указания на некоторый эффект препарата при ревматоидном артрите у детей.
D-Пеницилламин успешно используется при лечении болезни Вильсона, цистинурии, отравлений препаратами золота и свинца.
Побочные реакции наблюдаются в 20-25 % случаев и бывают весьма значительны. К ним относятся аллергические зудящие сыпи и поражения слизистых оболочек, тошнота, рвота, потери аппетита, расстройства вкусовых ощущений, признаки гиповитаминоза B6, симптомы поражения почек (чаще протеинурия, реже микрогематурий), выраженные цитопении (до развития агранулоцитоза). Имеются единичные наблюдения в развитии тяжелых аутоиммунных синдромов, напоминающих ревматоидный артрит, СКВ и миастению. При первых признаках осложнений (кроме такого, как расстройство вкуса, которое иногда проходит спонтанно) препарат необходимо отменить.
Противопоказания к назначению d-пеницилламина: заболевания почек, беременность, резко выраженные цитопении и (относительно) наличие непереносимости. Не следует назначать препарат больным серонегативным ревматоидным артритом, у которых он весьма часто вызывает осложнения.