Биодоступность лекарственных. Фармакотерапия острой астмы. Биодоступность разных фармпрепаратов

23.02.2019

При внутрисосудистом введении лекарственное вещество полностью попадает в кровеносное русло. При пероральном, внутримышечном, подкожном введении оно должно пройти через ряд биологических мембран клеток (слизистой оболочки желудка, печени, мышц и т.д.) и только часть его попадает в системный кровоток. Действие препарата во многом зависит от того, насколько велика эта часть. Этот показатель характеризует биодоступность лекарственного средства. При внутривенном введении биодоступность равна 100%. При других путях введения (даже при внутримышечном и подкожном) биодоступность почти никогда не достигает 100%. На биодоступность лекарственного вещества влияют путь введения препарата, индивидуальные особенности организма больного, состояние желудочно-кишечного тракта, сердечно-сосудистой системы, печени, почек, а также биофармацевтические факторы (лекарственная форма, ее состав, особенности технологии производства препарата). Последние особенно важны в применении лекарственных средств внутрь (энтерально) в виде таблеток, капсул. Как правило, вспомогательные вещества, входящие в состав лекарственного препарата, индифферентны и не оказывают какое-либо фармакологическое действие, но иногда они влияют на биодоступность препарата. Для прессования таблеток и наполнения капсул используют вещества, которые могут отрицательно повлиять на скорость растворения действующего соединения. Растворению лекарственных веществ может препятствовать низкая диспергирующая способность частиц наполнителя, а их дезагрегации способствуют поверхностно-активные или другие вещества, влияющие на электростатические свойства частиц. Технология грануляции порошков на фармацевтических заводах также влияет на характер высвобождения действующего вещества из лекарственной формы. Немаловажное значение для биодоступности препаратов имеют характер и состав покрытия таблеток и капсул.

Для изучения биодоступности лекарственных средств используют различные методы. Чаще всего проводят сравнительное изучение изменений концентраций лекарственного вещества в исследуемой и стандартной лекарственных формах в плазме крови и/или в моче. Если в качестве стандартной лекарственной формы взять раствор для внутривенного введения (которые обеспечивает 100% биодоступность), то можно определить абсолютную биодоступность. Относительную биодоступность определяют для различных серий препаратов, для лекарственных средств при изменении технологии производства, для препаратов, выпущенных различными производителями, для разных лекарственных форм. Обычно относительную биодоступность измеряют при одном и том же пути введения лекарственных средств. Однако этот показатель можно определять и при различных путях введения препаратов. Для определения относительной биодоступности могут использоваться данные об уровне содержания лекарственного вещества в крови или же его экскреции с мочой после одноразового или многократного введения. Достоверность полученных результатов значительно увеличивается при использовании перекрестного метода исследования, так как при этом устраняются различия, связанные с влиянием физиологического и патологического состояния организма на биодоступность лекарственного вещества. Показатель относительной биодоступности имеет большое практическое значение. В клинической практике уже давно отмечено, что препараты, содержащие одни и те же лекарственные вещества, но выпускаемые различными фармацевтическими фирмами, существенно различаются как по терапевтической эффективности, так и по частоте возникновения и выраженности побочных эффектов.

В полной мере понять и оценить роль особенностей технологии производства, качественного и количественного состава вспомогательных веществ лекарственной формы и многих других факторов в действии лекарственных средств стало возможным только в последние годы в результате бурного развития биофармации и фармакокинетики. Оказалось, что в большинстве случаев терапевтическая неэквивалентность препаратов, содержащих одни и те же лекарственные вещества, зависит от различий в их биодоступности. В связи с этим возникло новое понятие - биоэквивалентность. Лекарственные препараты называют биоэквивалентными в тех случаях, когда они обеспечивают одинаковую концентрацию действующего вещества в крови и тканях организма.

При изучении биоэквивалентных лекарственных препаратов наиболее важными являются следующие параметры: 1) максимум или пик концентрации лекарственного вещества в крови; 2) время достижения максимальной концентрации и 3) площадь под кривой изменения концентрации вещества в плазме или сыворотке крови во времени.

Значение показателя пика концентрации вещества в крови можно объяснить с помощью рис.

Две кривые изображают кинетику концентрации в крови одного и того же лекарственного вещества, введенного в разных лекарственных формах (1 и 2). Горизонтальной линией отмечена минимальная эффективная концентрация, при которой данное вещество оказывает терапевтическое действие (например, 4 мкг/мл). При этом очевидно, что при изменении лекарственной формы (2) лекарственное вещество, хотя и полностью всасывается, но не достигает терапевтической концентрации и, следовательно, не оказывает терапевтического действия.

На рис. 8 представлена кинетика лекарственного вещества, имеющего минимальную эффективную концентрацию 4 мкг/мл и минимальную токсическую концентрацию 8 мкг/мл при применении в двух лекарственных формах (1 и 2). При использовании лекарственной формы 1 концентрация лекарственного вещества превышает минимальную токсическую и, следовательно, оказывает токсическое действие. При применении лекарственной формы 2 лекарственное вещество содержится в крови в терапевтической концентрации, но не достигает токсической концентрации и не оказывает повреждающего действия на организм больного.

Второй важный параметр - время достижения максимальной концентрации лекарственного вещества. Этот показатель отражает скорость его всасывания и скорость наступления терапевтического эффекта. На рис. 8 видно, что максимальная концентрация вещества при использовании лекарственной формы 1 достигается через 1 ч, а лекарственной формы 2 - через 4 ч. Чтобы понять значение этого параметра, представим себе, что лекарственное вещество является снотворным средством. Оно достигнет минимальной терапевтической концентрации и окажет снотворное действие при использовании лекарственной формы 1 через 30 мин, а лекарственной формы 2 - только через 2 ч. С другой стороны, действие снотворного вещества при использовании первой лекарственной формы продолжается 5,5 ч, а второй - 8 ч. Следовательно, в связи с особенностями фармакокинетики одного и того же снотворного средства, приготовленного в разных лекарственных формах, различаются показания к их применению. Лекарственная форма 1 более пригодна при нарушениях засыпания, а лекарственная форма 2 - при снижении продолжительности сна.

Третьим и, по-видимому, наиболее важным параметром биодоступности является площадь под кривой “концентрация - время”, которая отражает количество лекарственного вещества, поступившего в кровь после однократного введения препарата.На рис. 8 две кривые имеют разную форму, разные пики и неодинаковое время достижения максимальной концентрации; но площади под этими кривыми одинаковы, и, следовательно, обе лекарственные формы обеспечивают поступление в кровь одинакового количества лекарствен

Для оказания терапевтического эффекта лекарственное вещество должно быть доставлено в те органы или ткани, в которых осуществляется его специфическое действие (в биофазу). При внутрисосудистом введении лекарство сразу и полностью попадает в кровеносное русло. При других путях введения (перорально, в/м, п/к и т. д.) прежде чем попасть в кровоток, лекарственное вещество должно пройти ряд биологических мембран клеток (слизистой желудка, клеток печени, мышц и т. д.) и только тогда какая-то часть его попадет в системный кровоток. Эффект препарата во многом зависит от того, какая часть от введенной дозы лекарственного средства попадает в системный кровоток. Этот показатель характеризует биологическую доступность средства (F). Таким образом, посуществу, биодоступность лекарства отражает концентрацию его у рецепторов, то есть в крови и тканях организма после всасывания. Естественно, что биодоступность одного и того же средства будет разная у каждого больного. Очевидно, что при внутивенном введении лекарства биодоступность его равна приблизительно 100%, а при других путях введения биодоступность почти никогда не достигает 100%.

Различают АБСОЛЮТНУЮ И ОТНОСИТЕЛЬНУЮ БИОДОСТУПНОСТЬ. Абсолютная биодоступность - это доля поглощенного препарата при внесосудистом введении по отношению к его количеству после в/венного введения.

Важным показателем является ОТНОСИТЕЛЬНАЯ БИОДОСТУПНОСТЬ, которая определяет относительную степень всасывания лекарственного вещества из испытуемого препарата и из препаратов сравнения. Другими словами, относительная биодоступность определяется для различных серий препаратов, для лекарственных средств при изменении технологии производства, для препаратов, выпущенных различными производителями, для различных лекарственных форм. Для определения относительной биодоступности могут использоваться данные об уровне содержания лекарственного вещества в крови или же его экскреции с мочой после одноразового или многократного введения. Этот термин важен при сравнении 2-х препаратов между собой.

Сравнительная биодоступность одних и тех же препаратов, сделанных разными фирмами (пример: кокарбоксиназа польского поисхождения и сделанная в г. Днепропетровске), определяется путем сопоставления химической, биологической и терапевтической эквивалентностей.

ХИМИЧЕСКАЯ ЭКВИВАЛЕНТНОСТЬ - это совпадение у препаратов не только химической формулы лекарств, но и совпадение изомерии, пространственной конфигурации атомов в молекуле лекарственного вещества.

БИОЛОГИЧЕСКАЯ ЭКВИВАЛЕНТНОСТЬ означает одинаковоую, равную концентрацию действующего вещества в крови при приеме препарата разных фирм.

Наконец, ТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ЭКВИВАЛЕНТНОСТЬ подразумевает одинаковый, равноценный терапевтический эффект.

Если перечисленные 3 характеристики совпадают, говорят, что лекарственные препараты обладают равной биодоступностью (биодоступны). В настоящее время имеется много примеров того, что аналогичные препараты биологически неэквивалентны вследствие различий в биодоступности. Практикующий врач должен помнить об этом, особенно при переводе больного с одного препарата на аналогичный препарат другой фирмы.

Безусловно, что на все эти вопросы может дать ответ только новая наука - а именно КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ. Это самостоятельная наука со своим предметом и задачами исследования. Почему она выделилась в самостоятельный предмет? Прежде всего потому, что, как оказалось, не все можно изучать в эксперименте на животных. Например, психические процессы, которые в высшей степени свойственны лишь человеку.

Бурное развитие фармацевтической промышленности привело к созданию огромного количества лекарственных средств. Появилась лавина препаратов, создавших своеобразные лекарственные джунгли. Сложившаяся ситуация весьма затрудняет выбор нужного средства даже в одной группе лекарственных препаратов, мешает врачу сориентироваться на оптимальное для конкретного больного средство. На все эти вопросы помогает ответить клиническая фармакология.

В качестве примера можно привести возможности выбора препарата при коллагенозах (болезни соединительной ткани, ревматоидный артрит, ревматизм, системная красная волчанка и т. д.). С одной

стороны - ацетилсалициловая кислота (аспирин), но вместе с тем, имеются другие современные ненаркотические анальгетики, обладающие, по сравнению с аспирином, рядом преимуществ: напроксен, пироксикам и т. д.

Что лучше, какой препарат данному больному будет более адекватен, какой дает наиболее выраженный терапевтический эффект? На эти вопросы и помогает ответить клиническая фармакология.

Основными задачами клинического фармаколога являются:

1) Выбор лекарственных средств для лечения конкретного боль

2) Определение наиболее подходящих для него лекарственных

форм и режима их применения.

3) Выбор пути введения препарата.
4) Мониторное наблюдение1 0за действием препарата.

Для этой цели ставят датчики, дающие постоянную картину концентрации препарата в крови на мониторе. Изучаются все другие аспекты фармакокинетики.

5) Изучение нежелательных реакций и побочных эффектов на лекарства, их устранение, а также изучение последствий взаимодействия лекарств у данного больного.
6) Передача накопленных знаний путем обучения.
7) Организация лабораторных и информационных служб, а также консультации по планированию исследований (ВОЗ, 1971).

ФАРМАКОДИНАМИКА (ФД) - это раздел фармакологии, изучающий

1) механизмы действия (то есть сущность процессов взаимодействия с тканевыми, клеточными или субклеточными рецепторами - специфическими или неспецифическими)1.
1 02) фармакологические эффекты (то есть содержание и изменения вли яния препарата в зависимости от возраста, пола больного, характера и течения заболевания, сопутствующей патологии), а также 3) локализацию действия лекарств. Более коротко ФД можно определить как раздел фармакологии, изучающий действие лекарственных средств на организм.

Обычно механизм действия лекарственного средства изучается в экспериментах на животных, так как почти всегда они одинаковы у животных и человека. Знание механизма действия лекарственного средства позволяет врачу осмысленно выбрать необходимый препарат для лечения.

Механизмов действия лекарственных средств много, но все их условно можно свести в 2 группы.

Первая группа механизмов связана с теми случаями, когда лекарства действуют на специфицеские рецепторы, - то есть это РЕЦЕПТОРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ.

Вторая группа механизмов связана с лекарствами, которые в силу своих физико-химических свойств действуют не через рецепторы. Здесь прежде всего можно указать действие лекарственных средств на специфические ферменты их физико-химическое воздействие на мембраны клеток и прямое химическое взаимодействие с веществами клеток.

В качестве примера нерецепторных механизмов можно привести случай со средствами для наркоза, скажем с фторотаном. Он является отличным растворителем жиров, поэтому прежде всего действует на мембраны нервных клеток, вызывая фармакологический эффект - наркоз.

Разберем основные, чаще всего встречающиеся рецепторыне механизмы действия лекарственных средств.

Рецепторы в фармакологическом плане представляют собой функциональные биохимические макромолекулярные мембранные структуры, избирательно чувствительные к действию определенных химических соединений, а в нашем случае к действию лекарственных средств. Исследования последних лет показали, что фармакологические рецепторы представляют собой белки или ферменты (G-белки - одиночная пептидная цепь из 7 доменов) - в этом их принципиальное отличие от морфологических рецепторов.

Избирательная чувствительность лекарства к рецептору означает тот факт, что лекарственное вещество может, во-первых, связываться с рецептором, то есть обладает аффинитетом или сродством к нему. Другими словами, сродство или аффинитет означает способность лекарственного вещества к связи с рецептором.

Сродство или аффинитет отражает кинетические константы, связывающие лекарственное вещество, рецептор и реакцию на молекулярном уровне. Взаимодействие лекарственных веществ с рецептором приводит к возникновению ряда биохимических и физиологических изменений в организме, которые выражаются в том или ином эффекте.

Второй характеристикой лекарственного вещества является способность его вызывать фармакологический ответ, эффект после взаимодействия с рецептором. Эта способность обозначается как внутренняя активность лекарственного средства или его эффективность. До определенной степени биологическая реакция регулируется путем изменения числа рецепторов и их чувствительности.

В процессе эволюции образовались рецепторы, чувствительные к разнообразным эндогенным регуляторам. Согласно рецепторной теории, механизм действия лекарственных средств заключается в изменении скорости функционирования специфических систем организма при воздействии естественных медиаторов или экзогенных веществ на рецепторы.

Лекарственные средства, действие которых связано с прямым возбуждением или повышением функциональных возможностей (способностей) рецепторов, называются АГОНИСТАМИ, а вещества, препятствующие действию специфических агонистов, - АНТАГОНИСТАМИ. Другими словами, если лекарственное вещество имеет обе характеристики (то есть и сродство и внутреннюю активность), то оно является агонистом. Поэтому, агонист - это вещество с высоким аффинитетом к рецептору и высокой внутренней активностью. Если же вещество имеет способность только связываться с рецептором (то есть обладает сродством), но при этом неспособно вызывать фармакологические эффекты, то оно вызывает блокаду рецептора и называется антагонистом.

Препараты, имеющие то же сродство к рецептору, что и агонист, или более слабое, но обладающие менее выраженной внутренней

активностью, называются частичными агонистами или агонистом-антагонистом. Эти препараты, используемые одновременно с агонистами, снижают действие последних вследствие их способности занимать рецептор.

Пример: атропин - имеет большую активность, чем ацетилхолин (эндогенный медиатор). Атропин провзаимодействует с рецепторами, но так как не имеет внутренней активности, физиологического эффекта не вызовет. Ввиду большего сродства к рецептору по сравнению с ацетилхолином, он будет препятствовать действию агониста, а именно ацетилхолина, а значит являться его антагонистом.

Лекарственные вещества могут действовать подобно или противоположно эндогенным медиаторам. Если лекарственное вещество действует подобно медиатору (ацетилхолину, норадреналину и др.), - такое вещество называется МИМЕТИК. Mim - корень "мим", пантомима, мимикрия. Отсюда холиномиметик, адреномиметик.

Лекарственное вещество, препятствующее взаимодействию медиатора с рецептором, называется блокатором (холиноблокатор, адреноблокатор, гистаминоблокатор и т. д.).

В литературе можно встретить термин "литик" (лизис - растворение, физический процесс). Термин довольно старый, однако иногда используется (холинолитик, адренолитик). Таким образом, термины "литик" и "блокатор" используют как синонимы.

В медицинской практике все более широкое применение находит одновременное назначение нескольких лекарственных средств. При этом они могут взаимодействовать друг с другом, изменяя выраженность и характер основного эффекта, его продолжительность или ослабляя побочные и токсические влияния. В этой связи специальный раздел фармакодинамики посвящен ВЗАИМОДЕЙСТВИЮ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ, которое классифицируют следующим образом. Выделяют ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ взаимодействие и ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЕ взаимодействие.

Фармацевтическое взаимодействие связано с фармацевтической несовместимостью лекарств в процессе их изготовления или хранения, а также при смешивании в одном шприце. При этом имевшаяся ранее фармакологическая активность у препаратов снижается или исчезает, а иногда появляются даже новые, токсические свойства.

Фармакологическое взаимодействие лекарств связано с изменениями их фармакокинетики, фармакодинамики или основано на химическом и физико-химическом взаимодействии в средах организма. При этом лекарственные препараты могут взаимодействовать друг с другом на любом этапе прохождения их через организм больного: при всасывании, в транспортной фазе, в процессе метаболизма, а также экскреции (фармакокинетическое взаимодействие).

Фармакодинамическое взаимодействие отражает изменение вызываемых каждым препаратом в отдельности процессов, связанных с реализацией эффекта. Иначе говоря, фармакодинамический тип взаимодействия основан на особенностях изменений механизмов и локализации действия используемых лекарственных средств, их основных эффектов. Если взаимодействие осуществляется на уровне рецепторов, то оно в основном касается агонистов и антагонистов различных типов рецепторов. При этом одно лекарственное вещество может усиливать или ослаблять действие другого. Если лекарственные ве

щества действуют в отношении эффекта однонаправленно - это препараты синергисты (син - вместе, эрго - работа). Таким образом, синергизм сопровождается усилением конечного эффекта. Как правило, эти лекарственные вещества действуют на одни и те же рецепторы. Выделяют 2 варианта синергизма:

1) Эффекты совпадают по принципу простой суммы. Суммированный (или аддитивный, - лат. - additio - прибавление). Эффект наблюдается при простом сложении эффектов каждого из компонентов. Например, так взаимодействуют средства для наркоза (закись азота + фторотан). Аналогичен вариант аддитивного эффекта при одновременном использовании аспирина и анальгина. Зачем это надо знать? Если аспирин больной вынужден принимать длительное время, то нужно учесть, что Аспирин действует ульцерогенно, то есть вызывает изъязвления слизистой оболочки ЖКТ, а Анальгин обладает таким нежелательным эффектом как угнетение кроветворения. Учитывая аддитивный анальгетический эффект, можно без существнного риска его возникновения снизить, существенно уменьшить дозировки обоих средств, принимаемых больным.
2) Второй вариант синергизма - потенцирование или усиление эффекта. Данный вариант возникает тогда, когда при введении двух веществ общий эффект превышает сумму эффектов обоих средств. В качестве примера можно привести взаимодействие нейролептиков (аминазин) и средств для наркоза, взаимодействие антибиотиков и противомикробных сульфониламидов.

Иногда выделяют третий (3) вариант синергизма, - сенситизацию. Сенситизация - когда один препарат в минимальной дозе усиливает действие другого в их комбинации (применение малых доз инсулина в сочетании с KCl увеличивает уровень проникновения калия в клетки).

Кроме синергизма существует явление антагонизма. Способность одного вещества в той или иной степени уменьшать эффект другого называют АНТАГОНИЗМОМ, то есть в данном случае одно лекарственное средство препятствует действию другого.

Выделяют физический, химический и физиологический антагонизм. Данный вид взаимодействия чаще всего используется при передозировке или остром отравлении лекарственными средствами. Примером ФИЗИЧЕСКОГО антагонизма может быть указана способность адсорбирующих средств затруднять всасывание веществ из пищеварительного тракта (активированный уголь, адсорбирующий на своей поверхности яд; холестирамин).

Иллюстрацией ХИМИЧЕСКОГО взаимодействия может быть образование комплексонов (ионы некоторых тяжелых металлов - ртути, свинца - связывает пенициламин, ЭДТА), или так взаимодействует соляная кислота желудка и бикарбонат натрия (щелочь).

ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЙ антагонизм связан со взаимодействием лекарств на уровне рецепторов, о характере которого уже говорилось выше.

По аналогии с синергизмом выделяют ПРЯМОЙ (когда оба лекарственных соединения действуют на одни и те же рецепторы) и КОСВЕННЫЙ (разная локализация действия лекарственных средств) антагонизм. В свою очередь прямой антагонизм бывает КОНКУРЕНТНЫЙ и НЕ

КОНКУРЕНТНЫЙ. При конкурентном антагонизме лекарственное вещество вступает в конкурентные отношения с естественными регуляторами (медиаторами) за места связывания в специфических рецепторах. Блокада рецептора, вызванная конкурентным антагонистом, может быть снята большими дозами вещества-агониста или естественного медиатора.

Неконкурентный антагонизм - это та ситуация, когда лекарственное вещество не может вытеснить естественный медиатор из рецептора, но образует с ним (медиатором) ковалентные связи.

ТОЧКИ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ Основная

масса рецепторов расположена на наружной и внутренней стороне мембраны клетки и ее органеллах. К наиболее частым точкам взаимодействия ЛС относятся: 1) медиаторы и гормональные рецепторы; 2) АТФ-фаза Na /K насоса, Ca , K и Na - внутримембранные каналы.

Последнее еще раз доказывает, что ЛС действуют на доступные ключевые механизмы билогических реакций, то есть на филогенетически детерминированные процессы, а не путем создания каких-то новых реакций.

Взаимодействие ЛС с рецептором происходит на уровне химических или физико-химических процессов. Наиболее часто характер реакции, ее сила, обратимость и длительность обусловлены свойствами связи ЛС с рецептором. Прочность связи зависит от расстояния электростатического взаимодействия между двумя атомами. Как правило, характер взаимодействия сложен, в нем могут участвовать различные виды связи, что определяется комплементарностью ЛС и рецептора, степенью сближения их между собой.

Самые слабые связи - вандерваальсовы (определяют специфичность взаимодействия веществ с реактивными системами). В большинстве случаев между ЛС и рецептором возникают ионные связи (обратимый характер).

Для цитирования: Ших Е.В. Биодоступность пероральных препаратов // РМЖ. 2007. №2. С. 95

В условиях интенсивного развития фармацевтической промышленности и огромного разнообразия препаратов для перорального приема у специалистов возникает необходимость обновлять свои знания о препаратах этой категории и процессах, происходящих в организме при их всасывании.

Современные фармацевтические технологии позволяют изменять в определенном диапазоне фармакокинетические параметры перорально принимаемого лекарственного средства. Как правило, эти технологии направлены на повышение биодоступности лекарственного средства и/или уменьшение риска возникновения нежелательных реакций. Объективной характеристикой количества всосавшегося вещества является площадь под кривой концентрация-время (AUC).
На основные фармакокинетические параметры перорально принятого препарата (максимальная концентрация, время ее достижения, период полувыведения, константа скорости элиминации и др.), кроме его физико-химических свойств, существенное влияние могут оказывать состояние желудочно-кишечного тракта пациента и физиологические процессы в системе пищеварения.
В связи с этим представляется важным рассмотреть факторы, влияющие в организме человека на биодоступность лекарственной формы при пероральном приеме.
Физиологические процессы в ЖКТ, влияющие на биодоступность
пероральных лекарственных форм
При пероральном приеме активное вещество таблетки (пока она не растворилась) проходит последовательно ротовую полость, пищевод, желудок, тонкий кишечник.
В ротовой полости таблетка обволакивается слюной. Многие лекарственные формы для перорального приема покрыты специальной оболочкой, препятствующей воздействию на них ферментов слюны, поэтому препараты, назначаемые перорально, не рекомендуется разжевывать.
Длина тонкой кишки - 5 м (двенадцатиперстной - 27-30 см). Пища находится в желудке от 30 мин. до полутора часов, в тонкой кишке - около 4 часов. Как правило, те же самые временные промежутки сохраняются и для лекарственных препаратов, принятых через рот.
Процесс усвоения некоторых лекарственных веществ начинается уже в желудке. Играет роль не только кислотность желудочного сока, но и время опорожнения желудка. У больных с высокой кислотностью желудочного сока вследствие спазма пилорического отдела замедляется опорожнение желудка, в результате чего всасывание лекарственных средств также замедляется. При анацидном состоянии опорожнение желудка наступает быстро, и это приводит к ускорению всасывания лекарственных средств и более быстрому наступлению фармакодинамического эффекта.
Из желудка лекарственное средство поступает в двенадцатиперстную кишку, куда открывается общий желчный проток и проток поджелудочной железы. Компоненты желчи способствуют растворению липофильных препаратов, оболочек, капсул, таблеток с кишечнорастворимым покрытием. В кишечнике активное вещество высвобождается из лекарственной формы и взаимодействует с кишечным соком. При этом соли желчных кислот могут образовывать с некоторыми лекарственными средствами нерастворимые комплексы, что приводит к снижению их биодоступности.
Большинство перорально принимаемых веществ всасывается в тонком кишечнике, имеющем чрезвычайно развитую поверхность (около 200 м2). Скорость поступления в системный кровоток при этом зависит от кровоснабжения кишечника в зоне всасывания.
На процесс всасывания лекарственных веществ существенное влияние оказывает пища. Для большинства лекарственных средств характерно замедление всасывания под влиянием пищи, связанное с замедлением опорожнения желудка. Особенно замедляет эвакуацию желудочного содержимого горячая, кислая, жирная, чрезмерно соленая или сладкая пища, а также пища густой консистенции. Но в некоторых случаях длительное пребывание лекарственных средств в желудке, способствует их более полному растворению и после перехода химуса в тонкую кишку биодоступность может повыситься (например, нитрофурантоин, гипотиазид). В связи с этим прием лекарственных препаратов связывают с режимом питания .
Во-первых, пища может выступать в качестве механического барьера, препятствующего контакту лекарственного средства с эпителием кишечника. Во-вторых, ряд продуктов могут оказывать влияние на рН содержимого желудка. В-третьих, пища может взаимодействовать с лекарственными средствами с образованием хелатных комплексов.
Препарат рекомендуется принимать до еды, если нужно быстро создать высокую концентрацию в крови. В остальных случаях считается целесообразным назначать лекарственные препараты после еды. Лекарственные средства, характеризующиеся значительной биотрансформацией при первом прохождении через печень, целесообразно принимать сразу после еды, при этом их биодоступность увеличивается за счет уменьшения пресистемной элиминации.
Следует отметить, что снижение биодоступности при приеме с пищей некоторых лекарственных препаратов не считают показанием к их назначению перед едой, так как при этом лекарственное средство может оказать раздражающее действие, вызвать обострение гастрита, язвенной болезни и способствовать развитию диспептических явлений.
Учитывая особенности фармакокинетики витаминов, их целесообразно принимать во время еды.
Энтеральный (пероральный) путь введения лекарственного средства является самым распространенным в практической медицине.
Он наиболее удобен и относительно безопасен для пациента. Однако для самого препарата это наиболее долгий и трудный путь, в результате которого происходят естественные потери самого активного вещества, достигающего рецепторного аппарата. В связи с этим некоторые вещества не имеют лекарственной формы для приема внутрь, так как они разрушаются ферментами желудочно-кишечного тракта (например, инсулин и другие белки), кислой средой желудка (например, бензилпенициллин).
Механизмы всасывания
Самый простой механизм транспорта лекарственных веществ - пассивная диффузия через мембраны клеток кишечной стенки (энтероцитов). Скорость всасывания в этом случае пропорциональна градиенту концентрации веществ и существенно зависит от их растворимости в мембране (наиболее легко таким путем всасываются липофильные неполярные вещества). Диффузии, как правило, подвергаются электролиты, находящиеся в недиссоциированном состоянии. Растворимость и степень ионизации лекарственного средства определяются рН содержимого желудка и кишечника. Необходимо подчеркнуть, что лекарственные средства путем пассивной диффузии хорошо всасываются не только в тонкой, но и толстой, и прямой кишках, что служит основой для разработки многих лекарственных средств с замедленным выделением действующего вещества, а также введения лекарственных средств ректальным путем.
Вода, электролиты и малые гидрофильные молекулы (например, мочевина) транспортируются в кровь другим механизмом - фильтрацией через поры в эпителии кишечника.
Активный транспорт, использующий специализированные механизмы клеточных мембран и молекулы-переносчики, обеспечивает всасывание гидрофильных полярных молекул, неорганических ионов, аминокислот, пиримидинов. Он требует для своего осуществления затрат энергии и характеризуется избирательностью, насыщаемостью, возможностью транспорта против градиента концентрации. При активном транспорте часто наблюдается конкуренция веществ за общий транспортный механизм (например, при усвоении некоторых витаминов и минеральных веществ). Степень всасывания зависит от дозы препарата, так как возможен феномен «насыщения белков-переносчиков».
Основной механизм всасывания ксенобиотков (синтезированных) лекарственных веществ - пассивная диффузия, активный транспорт используется редко. Для веществ природного происхождения, таких как аминокислоты, витамины, эссенциальные микроэлементы и др., в организме имеются специализированные активные транспортные механизмы. В этом случае основной путь усвоения - активный транспорт, а пассивная диффузия начинает играть роль только при очень высоких концентрациях.
Лекарственные вещества с большими молекулами или комплексы лекарственного вещества с крупной транспортной молекулой всасываются путем пиноцитоза. При этом происходит инвагинация мембраны клетки кишечного эпителия и образование пузырька (вакуоли), заполненного захваченной жидкостью вместе с лекарством. Вакуоль мигрирует по цитоплазме клетки к противоположной стороне и освобождает содержимое во внутреннюю среду организма. Однако пиноцитоз не имеет существенного значения для всасывания лекарственных средств и используется лишь в редких случаях (например, при усвоении комплекса цианокобаламина с белком - внутренним фактором Кастла) .
Фильтрация через поры имеет значение для всасывания лекарственных средств с молекулярной массой менее 100 Да.
Современные технологии
управляемого высвобождения
в производстве лекарственных средств
Современные аналитические методы позволяют определять в плазме крови сверхнизкие концентрации исследуемых лекарственных веществ, что дает возможность строить фармакокинетическую кривую с большой точностью и, соответственно, с большей определенностью судить о ее параметрах. Это в сочетании со знанием механизма усвоения конкретного вещества при пероральном приеме позволяет целенаправленно разрабатывать его лекарственную форму.
Для пероральных таблетированных препаратов применяются такие технологические приемы, как:
- использование вспомогательных веществ;
- гранулирование;
- микрокапсулирование;
- применение специального прессования;
- покрытие оболочками и т.д.
С их помощью можно изменять время распада таблетки, скорость растворения или выделения лекарственного вещества, место выделения и длительность нахождения в определенной зоне желудочно-кишечного тракта (над окном всасывания). А это, в свою очередь, определяет скорость и полноту всасывания, динамику концентрации лекарственного вещества в крови, то есть биодоступность препарата .
К сожалению, большинство применяемых в фармацевтике технологий производства таблетированных препаратов не позволяют независимо влиять на время и на место усвоения активного вещества, так как обычно препарат непрерывно продвигается по желудочно-кишечному тракту вместе с пищевым комком или химусом. То есть задержка времени высвобождения активного вещества неизбежно сдвигает место высвобождения ниже по пищеварительному тракту. Для некоторых конкретных препаратов предлагаются оригинальные методы решения этой проблемы: таблетки из микрочастиц с адгезивными свойствами, которые «приклеиваются» к слизистой оболочке, или таблетки, разбухающие в желудке настолько, что плавают на поверхности и/или не могут пройти через пилорический сфинктер в кишечник .
На скорость распада таблетки в желудке влияет способ их производства. Так, обычные (прессованные) таблетки прочнее тритурационных (формованных). Скорость распада зависит и от вспомогательных веществ, используемых для придания необходимых свойств таблетируемой смеси (сыпучесть, пластичность, прессуемость, содержание влаги и т.д.).
Кишечнорастворимые таблетки получают путем покрытия их желудочно-резистентной оболочкой или прессованием гранул или микрокапсул, предварительно покрытых такими оболочками. При необходимости оболочки могут обеспечивать и более длительную задержку растворения, чем на 1 час, который таблетка проводит в желудке.
Оболочка может быть достаточно толстой, например, сахарной, которая иногда имеет большую массу, чем ядро таблетки, содержащее лекарственное вещество. Тонкие пленочные оболочки (менее 10% от массы таблетки) могут выполняться из целлюлозы, полиэтиленгликолей, желатина, гуммиарабика и т.д.
Подбором оболочки и введением дополнительных веществ можно достичь замедления нарастания концентрации активного вещества в крови, что важно для снижения риска развития нежелательной реакции и/или сдвинуть время достижения максимума на несколько часов, если требуется продлить действие препарата и тем самым сократить кратность приема в целях повышения комплаентности.
Таблетки пролонгированного действия (ретард), например, обычно получают прессованием микрогранул лекарственного вещества в биополимерной оболочке или распределеннием в биополимерной матрице. При постепенном (послойном) растворении основы или оболочки высвобождаются очередные порции лекарственного вещества.
Современные высокотехнологичные способы доставки позволяют достичь постепенного равномерного высвобождения лекарственного вещества. Например, за счет создания осмотического давления внутри капсулы с действующим веществом. На этом принципе созданы новые лекарственные формы известных препаратов нифедипина (Procardia XL, Pfeizer), оксибутина хлорида (Ditrophan XL, Ortho-McNeil), метилфенидата (Concerta, ALZA) .
Управляемое (контролируемое) высвобождение может достигаться использованием в таблетках микрокапсул с лекарственным веществом, покрытых специальным полимером. После растворения внешнего слоя внутрь капсулы начинает поступать жидкость и по мере растворения ядра происходит постепенное высвобождение и диффузия лекарственного вещества через мембрану капсулы .
Основным фактором, ограничивающим производство и использование подобных лекарственных форм, остается условие необходимости высвобождения всего действующего начала за время прохождения таблеткой основных мест всасывания лекарственных средств в желудочно-кишечном тракте - 4-5 часов.
Проблемы использования технологий управляемого высвобождения для производства комбинированных
препаратов
Особые технологические проблемы ставят перед разработчиками комбинированные препараты, содержащие несколько активных веществ, требующих для оптимального всасывания различных условий.
Разумеется, если требования к месту и времени усвоения для компонентов одинаковы, можно просто таблетировать смесь или при необходимости (например, для ограничения контакта между компонентами при хранении) предварительно гранулировать и капсулировать компоненты.
Если компонентам требуются различные отделы ЖКТ для оптимального всасывания (желудок и тонкий кишечник или проксимальные и дистальный отделы тонкого кишечника), то таблетки прессуют из гранул с разными скоростями растворения. В этом случае возможно также использование технологий многослойного таблетирования или контролируемого высвобождения (с несколькими компартментами).
Если компоненты комплексного препарата должны усваиваться в разное время (но в одном месте желудочно-кишечного тракта), то альтернативы раздельному приему нет. Примером могут служить некоторые пероральные контрацептивы.
Обычно в состав комбинированного лекарственного средства не включают компоненты, отрицательно влияющие на сохранность, усвоение или фармакологическое действие друг друга. С витаминно-минеральными комплексами дело обстоит гораздо сложнее. Многие из них содержат в одной таблетке десятки компонентов, между которыми возможны описанные антагонистические взаимодействия. Закономерны следующие вопросы. Насколько целесообразно объединение в одной таблетке такого большого количества биологически активных веществ? Могут ли современные фармацевтические технологии создать такую лекарственную форму, которая обеспечила бы оптимальное всасывание всех компонентов при одновременном приеме?
Особенности всасывания витаминов
и микроэлементов
Рассмотрим особенности всасывания витаминов в желудочно-кишечном тракте (табл. 1).
Все витамины подразделяются на два класса в зависимости от их растворимости: жирорастворимые (липофильные) и водорастворимые (гидрофильные). К первым относятся витамины A, D, E и K, ко вторым - все витамины группы B, витамины С и H (биотин). Естественно, что растворимость существенно влияет на всасывание.
Жирорастворимые витамины могут перейти в водную среду лишь в составе мицелл, образующихся при эмульгировании желчью (солями желчных кислот) жиров в проксимальном отделе тонкого кишечника. Там же происходит всасывание этих витаминов, т.е. их освобождение из мицелл внутрь клеток кишечной стенки (энтероцитов), транспорт особыми гликопротеинами (хиломикронами) из цитоплазмы энтероцитов в лимфу и кровь. Всасывание жирорастворимых витаминов происходит в основном путем пассивной диффузии и зависит от наличия жиров в химусе.
При всасывании водорастворимых витаминов пассивная диффузия играет заметную роль только при приеме нагрузочных (высоких) доз. При приеме витаминных комплексов, содержащих компоненты в профилактических дозах, основное значение имеет активный транспорт. Механизм транспорта различен для разных витаминов.
В состав профилактических витаминно-минеральных комплексов наиболее часто включают в виде солей следующие макро- и микроэлементы: кальций, магний, железо, медь, йод, селен, цинк, марганец.
Как и витамины, эти минералы всасываются в основном в тонком кишечнике. Для активного транспорта во внутреннюю среду большинству из них требуются переносчики. Однако специфичность транспортного процесса не так велика, как в случае витаминов. Поэтому для минералов нередка конкуренция за общий транспортный механизм, когда присутствие в кишечнике одного минерала снижает всасывание другого. Так, в присутствии кальция и магния усвоение железа может снизиться на 50%.
Минералы могут снижать всасывание и некоторых витаминов, влияя на их растворимость или нарушая работу специфических механизмов активного транспорта. Так, ионы кальция и магния уменьшают растворимость витамина в присутствии меди, цинка или железа снижается всасывание рибофлавина.
Известны также примеры межвитаминного взаимодействия, когда один витамин инактивирует другой или нарушает его всасывание.
Так, витамин С окисляет кобаламин уже в таблетке и блокирует его всасывание при растворении таблетки в пищеварительном тракте.
Для эссенциальных микронутриентов, входящих в состав комбинированных витаминно-минеральных препаратов, известны десятки подобных негативных взаимодействий.
К сожалению, рассмотренные выше современные лекарственные формы выпуска витаминно-минеральных комплексов могут предотвратить только часть таких нежелательных взаимодействий.
Наиболее просто предотвратить нежелательный контакт компонентов в период хранения. Например, раздельное гранулирование смесей, содержащих витамины С и В12, позволяет предохранить последний от окисления.
Но если требуется учесть несколько подобных взаимодействий, то усложнение технологического процесса оказывается неприемлемым по экономическим соображениям.
Нежелательных взаимодействий микронутриентов в желудочно-кишечном тракте, когда компоненты-антагонисты имеют разные места всасывания, можно избежать, если использовать при таблетировании отличающиеся по времени растворения гранулы или делать многослойные таблетки. К сожалению, большинство микронутриентов наилучшим образом усваиваются в одной и той же зоне желудочно-кишечного тракта - в проксимальном отделе тонкого кишечника, который химус проходит за достаточно короткое время (около 3 ч).
Например, для того чтобы предотвратить снижение усвоения железа из таблетки витаминно-минерального комплекса, предлагалось помещать железо в труднорастворимое ядро таблетки, а кальций и другие двухвалентные металлы вводить в растворимый внешний слой . К сожалению, метод оказался неэффективным, так как к моменту высвобождения и растворения ядра таблетка покидала оптимальное для всасывания в ЖКТ место.
Практически невозможно технологическими приемами снизить эффект негативных взаимодействий витаминно-минерального комплекса на метаболических путях организма. Для этого требуется согласованное изменение фармакокинетики компонентов .
Максимально эффективным методом предотвращения негативных взаимодействий между компонентами витаминно-минеральных комплексов на сегодняшний день является разделение приема микронутриентов-антагонистов по времени с интервалом в 4 часа.

Литература
1. Харкевич Д.А. Фармакология. Учебник для студентов высших медицинских учебных заведений. Москва, Изд. дом «ГЭОТАР-МЕД». 2001.
2. Тутельян В.А., Спиричев В.Б., Суханов Б.П., Кудашева В.А. Микронутриенты в питании здорового человека. Москва, «Колос». 2002.
3. Коржавых Э.А., Румянцев А.С. Таблетки и их разновидности, Российские аптеки, 2003 г., №12.
4. О.С.Медведев в печати
5. Theeuwes F. Elementary osmotic pump. J. Pharm. Sci. 64, 1987-1991 (1975).
6. Theeuwes F. et al. Elementary osmotic pump for indomethacin. J. Pharm. Sci. 72, 253-258 (1983).
7. Semenchuk M. R. Avinza Elan. Curr. Opin. Investig. Drugs. 3, 1369-1372 (2002).
8. Gianguido Rindi and Umberto Laforenza. Thiamine Intestinal Transport and Related Issues: Recent Aspects. Proc Soc Exp Biol Med 2000 224: 246-255
9. Zempleni J., Galloway J.R. and McCormick D.B. Pharmacokinetics of orally and intravenously administered riboflavin in healthy humans. Am J Clin Nutr 1996 63: 54-66
10. Paul Holman M.A., B.Chir., M.R.C.Psych. Reprinted from. Journal of Australian College of Nutritional & Environmental Medicine Vol. 14 No. 1; July 1995: pages 5-16 PYRIDOXINE - VITAMIN B-6
11. EUROPEAN COMMISSION. HEALTH & CONSUMER PROTECTION DIRECTORATE-GENERAL. Directorate C - Scientific Opinions. C3 - Management of scientific committees II; scientific co-operation and networks. Scientific Committee on Food. SCF/CS/NUT/UPPLEV/42 Final. 28 November 2000
12. Traber M.G., Rader D., Acuff R.V., Ramakrishnan S., Brewer H.B., Kayden. Vitamin E
dose response studies in humans using deuterated RRR-alpha-tocopherol. Am J Clin Nutr 1998; 68:847-53.
13. Pereira S P, Shearer M J, Williams R, Mieli-Vergani G. Intestinal absorption of mixed micellar phylloquinone (vitamin K1) is unreliable in infants with conjugated hyperbilirubinaemia: implications for oral prophylaxis of vitamin K deficiency bleeding. Arch. Dis. Child. Fetal Neonatal Ed. 2003; 88: F113-F118.
14. US Patent 4 752 479.
15. Ших Е.В. Витаминный статус и его восстановление с помощью фармакологической коррекции витаминными препаратами. Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук. РАМН. Москва, 2002.

Для оказания терапевтического эффекта ЛС должно быть доставлено в те органы или ткани, в которых осуществляется его специфическое действие (в биофазу). При внутрисосудистом введении лекарство сразу и полностью попадает в кровеносное русло. При других путях введения (перорально, в/м, п/к и т. д.) прежде чем попасть в кровоток, лекарственное вещество должно пройти ряд биологических мембран клеток (слизистой желудка, клеток печени, мышц и т. д.) и только тогда какая-то часть его попадет в системный кровоток. Эффект препарата во многом зависит от того, какая часть от введенной дозы ЛС попадает в системный кровоток. Этот показатель характеризует биологическую доступность средства (F). Таким образом, посуществу, биодоступность лекарства отражает концентрацию его у рецепторов, то есть в крови и тканях организма после всасывания. Естественно, что биодоступность одного и того же средства будет разная у каждого больного. Очевидно, что при внутивенном введении лекарства биодоступность его равна приблизительно 100%, а при других путях введения биодоступность почти никогда не достигает 100%.

Различают абсолютную и относительную биодоступность .

Абсолютная биодоступность - это доля поглощенного препарата при внесосудистом введении по отношению к его количеству после в/венного введения.

Относительная биодоступность - определяет относительную степень всасывания лекарственного вещества из испытуемого препарата и из препаратов сравнения. Другими словами, относительная биодоступность определяется для различных серий препаратов, для ЛС при изменении технологии производства, для препаратов, выпущенных различными производителями, для различных лекарственных форм. Для определения относительной биодоступности могут использоваться данные об уровне содержания лекарственного вещества в крови или же его экскреции с мочой после одноразового или многократного введения. Этот термин важен при сравнении 2-х препаратов между собой.

Химическая эквивалентность - это совпадение у препаратов не только химической формулы лекарств, но и совпадение изомерии, пространственной конфигурации атомов в молекуле лекарственного вещества.

Биологическая эквивалентность означает одинаковоую, равную концентрацию действующего вещества в крови при приеме препарата разных фирм.

Терапевтическая эквивалентность подразумевает одинаковый, равноценный терапевтический эффект.

Если перечисленные 3 характеристики совпадают, говорят, что ЛС обладают равной биодоступностью (биодоступны). В настоящее время имеется много примеров того, что аналогичные препараты биологически неэквивалентны вследствие различий в биодоступности. Практикующий врач должен помнить об этом, особенно при переводе больного с одного препарата на аналогичный препарат другой фирмы.

ОСНОВНЫЕ ВОПРОСЫ ФАРМАКОДИНАМИКИ

Фармакодинамика (ФД) - это раздел фармакологии, изучающий:

1) механизмы действия (то есть сущность процессов взаимодействия с тканевыми, клеточными или субклеточными рецепторами - специфическими или неспецифическими)

2) фармакологические эффекты (содержание и изменения влияния препарата в зависимости от возраста, пола больного, характера и течения заболевания, сопутствующей патологии)

3) локализацию действия лекарств.

Более коротко ФД можно определить как раздел фармакологии, изучающий действие лекарственных средств на организм.

Знание механизма действия ЛС позволяет врачу осмысленно выбрать необходимый препарат для лечения.

Основные механизмы действия лекарств включают:

¾  действие на специфические рецепторы (агонисты и антагонисты);

¾  влияние на активность ферментов (индукция и ингибирование);

¾  влияние на мембраны клеток;

¾  прямое химическое взаимодействие лекарств.

Термин рецептор применяется к клеточной макромолекуле, с которой препарат связывается для достижения его эффекта. Наиболее важной группой рецепторов для лекарств являются протеины, физиологически работают как рецепторы эндогенных регуляторных лигандов (например, рецепторы гормонов, нейротрансмиттеров). Многие лекарства действуют на такие рецепторы и часто являются высокоселективными благодаря специфичности физиологических рецепторов. Регуляторная активность рецептора может проявляться как следствие прямого действия на клеточные мишени, эффекторные протеины, или через промежуточные клеточные сигнальные молекулы (трансдуктор). Взаимодействие рецептора, клеточной мишени и промежуточных молекул рассматривают как рецептор-эффекторные систему.

Рецепторы связанные с G-протеином. Большое семейство рецепторов для многих существующих лекарств (биогенные амины, эйкозаноиды, пептидные гормоны, опиоиды, аминокислоты) включает гетеротримерные регуляторные протеины, связанные с гуанинтрифосфатом (G-протеины). G-протеины являются сигнальными трансдукторами, передающие информацию от рецепторов эффекторным протеинам, таким как аденилатциклаза, фосфолипаза С, фосфодиэстеразы, Са 2+ - и К + -ионные каналы мембрани.

Рецепторы для ферментов. Группа рецепторов с внутренней ферментной активностью включает протеинкиназы клеточной поверхности, распространяющие регуляторные сигналы через эффекторные протеины на внутренней поверхности клеточной мембраны. Фосфорилирование протеинов может изменять биохимическую активность эффектора, или его взаимодействие с другими протеинами. Большинство рецепторов, является протеинкиназами, фосфорилируют тирозин в субстрате. Эта группа включает рецепторы к инсулину, факторам роста. Некоторые рецепторные протеинкиназы фосфорилируют серин и треонин.

Для рецепторов, связывающих предсердный натрийуретический пептид, гуанилин и урогуанилин, внутриклеточной структурой является гуанилилциклаза, а не протеинкиназа. Гуанилилциклаза участвует в секреции вторичного мессенжера циклического гуанозинмонофосфата (ГМФ), активирующего циклическую ГМФ-зависимую протеинкиназу и активирует несколько нуклеотидных фосфодиэстераз.

Ионные каналы. Рецепторы для некоторых нейротрансмиттеров формируют селективные ионные каналы. Эта группа включает никотиновые холинергические рецепторы, рецепторы ГАМК, рецепторы для глутамата, аспартата и глицина.

Рецепторы регулирующих транскрипцию. Рецепторы для стероидных и тиреоидных гормонов, витамина D, ретиноидов - это растворимые протеины, которые связываются с ДНК и регулируют транскрипцию специфических генов.

Избирательная чувствительность лекарства к рецептору означает тот факт, что лекарственное вещество может, во-первых, связываться с рецептором, то есть обладает аффинитетом или сродством к нему. Другими словами, сродство или аффинитет означает способность лекарственного вещества к связи с рецептором.

ЛС, действие которых связано с прямым возбуждением или повышением функциональных возможностей (способностей) рецепторов, называются АГОНИСТАМИ, а вещества, препятствующие действию специфических агонистов, - АНТАГОНИСТАМИ. Другими словами, если лекарственное вещество имеет обе характеристики (то есть и сродство и внутреннюю активность), то оно является агонистом. Поэтому, агонист - это вещество с высоким аффинитетом к рецептору и высокой внутренней активностью. Если же вещество имеет способность только связываться с рецептором (то есть обладает сродством), но при этом неспособно вызывать фармакологические эффекты, то оно вызывает блокаду рецептора и называется антагонистом.

Препараты, имеющие то же сродство к рецептору, что и агонист, или более слабое, но обладающие менее выраженной внутренней активностью, называются частичными агонистами или агонистом-антагонистом. Эти препараты, используемые одновременно с агонистами, снижают действие последних, вследствие их способности занимать рецептор.

Виды действия лекарств:

1) местное действие - действие вещества, возникающее на месте его приложения. Пример: использование местных анестетиков - внесение раствора дикаина в полость конъюктивы. Использование 1% раствора новокаина при экстракции зуба. Этот термин несколько условен, так как истинно местное действие наблюдается крайне редко, в силу того, что так как вещества могут частично всасываться, либо оказывать рефлекторное действие.

2) рефлекторное действие - это когда ЛС действует на путях рефлекса, то есть оно влияет на экстеро- или интерорецепторы и эффект проявляется изменением состояния либо соотвтетствующих нервных центров, либо исполнительных органов. Так, использование горчичников при патологии органов дыхания улучшает их трофику рефлекторно (эфирное горчичное масло стимулирует экстерорецепторы кожи). Препарат цититон (дыхательный аналептик) оказывает возбуждающее действие на хеморецепторы каротидного клубочка и, рефлекторно стимулируя центр дыхания, увеличивает объем и частоту дыхания. Другой пример - использование нашатырного спирта при обмороке (аммиак), рефлекторно улучшающего мозговое кровообращение и тонизирующго жизненные центры.

3) резорбтивное действие - это когда действие вещества развивается после его всасывания (резорбция - всасывание; лат. - resorbeo - поглащаю), поступления в общий кровоток, затем в ткани. Резорбтивное действие зависит от путей введения лекарственного средства и его способности проникать через биологические барьеры. Если вещество взаимодействует только с функционально одноз начными рецепторами определенной локализации и не влияет на другие рецепторы, действие такого вещества называется ИЗБИРАТЕЛЬНЫМ. Так, некоторые курареподобные вещества (миорелаксанты) довольно избирательно блокируют холинорецепторы концевых пластинок, вызывая расслабление скелетных мышц. Действие препарата празозина связано с избирательным, блокирующим постсинаптические альфа-один адренорецепторы эффектом, что ведет в конечном счете к снижению артериального давления. Основой избирательности действия ЛС (селективности) является сродство (аффинитет) вещества к рецептору, что определяется наличием в молекуле этих веществ определенных функциональных группировок и общей структурной организацией вещества, наиболее адекватной для взаимодействия с данными рецепторами, то есть КОМПЛЕМЕНТАРНОСТЬЮ.

Биодоступность

Как выше отмечено, в системный кровоток поступает не весь всосавшийся препарат. Количество лекарственного средства, поступившее в системный кровоток, зависит не только от дозы, но и от биодоступности. Последняя определяется степенью всасывания, а также степенью элиминации, которой лекарственное средство подвергается до поступления в системный кровоток. Помимо неполного всасывания (см. выше), низкая биодоступность может быть обусловлена интенсивным метаболизмом в кишечнике или печени либо экскрецией с желчью.

Скорость всасывания

Скорость всасывания, как правило, не влияет на среднюю концентрацию препарата в сыворотке крови в стационарном состоянии, но может существенно сказываться на фармакологических эффектах. Если препарат поступает в системный кровоток быстро (например при внутривенном струйном введении) и первоначально распределяется в небольшом объеме, концентрация его в сыворотке крови может быть достаточно высокой. По мере распределения препарата в менее интенсивно кровоснабжаемые органы и ткани она снижается. Если препарат поступает в системный кровоток медленнее (например при внутривенной инфузии), его распределение начинается еще до того, как будет введена вся доза. Поэтому максимальная концентрация в сыворотке крови ниже и достигается позднее. Препараты длительного действия обеспечивают медленное, равномерное всасывания лекарственных средств, снижая колебания концентрации препарата в сыворотке крови в период между введениями. Скорость распределения лекарственного вещества в разные ткани-мишени может быть разной, поэтому при изменении скорости введения выраженность терапевтических эффектов и побочных реакций может временно меняться.

Подбор и коррекция дозы

Терапевтический эффект при однократном введении препарата появляется спустя некоторое время после введения, постепенно достигается максимума, затем ослабевает и исчезает. Его динамика соответствует концентрации препарата в сыворотке крови, что определяется его фармакологическими особенностями (всасывание, распределение, элиминация). Терапевтический эффект появляется по достижении терапевтической концентрации и возрастает по мере ее повышения. Длительность эффекта зависит от времени, в течение которого концентрация препарата в сыворотке крови превышает терапевтическую. Аналогичным образом побочные реакции зависят от токсической концентрации препарата. В диапазоне между этими концентрациями (терапевтический диапазон) лекарственное средство эффективно, но не оказывает побочных реакций. При многократном введении препарата дозу и интервал между введениями подбирают таким образом, чтобы достичь максимального терапевтического эффекта при минимальном побочном действии. Нижней границей терапевтического диапазона, как правило, считают концентрацию препарата в сыворотке крови, при которой терапевтический эффект составляет примерно половину максимального. Верхняя же граница соответствует концентрации, в которой побочные реакции возникают не более чем у 5-10% больных. Токсическая концентрация некоторых лекарственных средств превышает терапевтическую менее чем в 2 раза. Следует помнить и об индивидуальных особенностях пациентов: одни хорошо переносят концентрацию препарата в сыворотке крови, превышающую токсическую, а у других возникают выраженные побочные реакции, когда концентрация в сыворотке крови остается в пределах терапевтического диапазона.

Если фармакологические эффекты лекарственных средств оценивать легко (например по изменению АД или уровню глюкозы плазмы крови), то дозу можно подбирать методом проб и ошибок. Чтобы определить, в каких пределах и насколько часто можно менять дозу, применяют эмпирические правила, учитывающие вышепри веденные фармакологические закономерности (например, дозу меняют не более чем на 50% и не чаще чем через 3–4 Т ½). Если дозозависимой токсичности нет, для обеспечения максимальной эффективности и увеличения времени действия препарата можно применять его в дозе значительно выше средней терапевтической. Так, например, поступают с большинством блокаторов β-адренорецепторов.

Если фармакологические эффекты оценить тяжело, лекарственное средство обладает узким терапевтическим диапазоном, высокий риск побочных реакций при неэффективности лечения или препарат применяют с профилактической целью, дозу меняют незначительно, тщательно наблюдая больных для выявления побочных реакций. Так или иначе средняя концентрация лекарственного средства в стационарном состоянии должна находиться в пределах терапевтического диапазона. В большинстве случаев определять фактическую концентрацию препарата в сыворотке крови нет необходимости: достаточно лишь знать, как она зависит от дозы и частоты введения. Однако для небольшого количества препаратов терапевтическая концентрация отличается от токсической всего в 2–3 раза (дигоксин, теофиллин, лидокаин, амино-гликозиды, циклоспорины, противосудорожные средства) в стационарном состоянии, в которой он эффективен, но обусловливает минимум побочных реакций. Затем измеряют фактическую концентрацию препарата и при необходимости корригируют дозу так, чтобы фактическая концентрация была максимально приближена к требуемой.

Поддерживающая доза

В большинстве случаев лекарственные средства вводят дробно или в виде инфузии так, чтобы стационарная концентрация находилась в пределах терапевтического диапазона. В стационарном состоянии скорость поступления препарата равна скорости его элиминации. Подставив в уравнение требуемую концентрацию препарата в сыворотке крови, получим:

Скорость поступления = Ссредн × Сl / F, (1.9)

где F — биодоступность.

Зная требуемую сывороточную концентрацию препарата, его клиренс и биодоступность, можно рассчитать дозу и частоту введения.

Дозу и частоту приема (то есть скорость поступления препарата) можно рассчитать на основании уравнения 1.9. Биодоступность дигоксина равна 0,7.

Скорость поступления = Ссредн × Сl / F = 1,5 нг/мл × 1,6 / 0,7 мл/мин/кг = 3,43 нг/кг/мин = 236 нг/мин = 236 × 60 × 24 / 1000 мкг/сут = 340 мкг/сут = 0,34мг/сут.

На практике дозу округляют до ближайшей стандартной, например до 375 мкг/сут или до 0,25 мг/сут. В первом случае средняя концентрация в плазме крови в стационарном состоянии составит 1,5 × 375 / 340 = 1,65 нг/мл, во втором - 1,5 × 250 / 340 = 1,1 нг/мл.

Интервал между введениями

Желательно, чтобы в промежутке между введениями не было резких колебаний концентрации препарата в сыворотке крови. Если бы всасывание и распределение препарата происходили мгновенно, размах этих колебаний зависел бы только от Т ½ . Когда интервал между введениями равен Т ½ , минимальная и максимальная концентрация различаются в 2 раза, что вполне допустимо.

Если терапевтический диапазон лекарственного средства достаточно широк, то есть в концентрациях, значительно превышающих терапевтическую, оно переносится хорошо, можно назначать максимальные дозы. В данном случае интервал между введениями может быть намного больше Т ½ , что очень удобно для больного.

Для лекарственного средства с узким терапевтическим диапазоном нередко приходится измерять максимальную и минимальную концентрации препарата в сыворотке крови. Минимальную концентрацию в стационарном состоянии (Смин) дигоксина рассчитывают по следующему уравнению:

Смин = (F × Доза / Vp)/ 1-е -kТ × е -kТ, (1.10)

где k = 0,693 / Т½ , а Т - интервал между введениями. Величина е -kТ представляет собою долю предыдущей дозы, оставшуюся в организме к моменту введения следующей дозы (с учетом биодоступности).

Насыщающую дозу можно принимать внутрь или вводить внутривенно. Чтобы снизить риск побочных реакций, ее дробят. Вначале вводят 0,5 мг, через 6–8 ч - еще 0,25 мг, тщательно наблюдая больного. Последние 0,25 мг при необходимости тоже можно разделить на 2 дозы по 0,125 мг и вводить с интервалом 6–8 ч, особенно если на прием дигоксина в поддерживающий дозе планируется перейти в течение 24 ч с момента начала лечения.

Индивидуальный подбор дозы

Схему лечения определяют на основании закономерностей всасывания, распределение и элиминации препарата и фармакокинетических параметров (F, Cl, V p , и Т ½). Рекомендуемые схемы обычно рассчитаны на «среднего» больного. Для многих лекарственных средств стандартное отклонение таких параметров, как F, Cl, и V p , составляет соответственно 20; 50 и 30%. Иными словами, в 95% случаев концентрация препарата в сыворотке крови в стационарном состоянии находится в пределах от 35 до 270% требуемой, что неприемлемо для препаратов с узким терапевтическим диапазоном. Поэтому индивидуальный подбор дозы и частоты введения - важнейшее условие эффективности лечения. Основываясь на вышеописанных фармакологических закономерностях, схему лечения подбирают таким образом, чтобы обеспечить необходимый терапевтический эффект и свести к минимуму риск побочных реакций. По возможности измеряют концентрацию лекарственных средств в сыворотке крови. На основании полученных данных по специальным методикам корригируют дозу препаратов с узким терапевтическим диапазоном (например сердечных гликозидов, антиаритмических средств, дифенина, теофиллина).

Количественные и качественные методы фармакокинетики сложны и дорогостоящи для обычного применения, которое к тому же во многих случаях не оправдано, так как существуют отработанные схемы дозирования лекарственных средств и их коррекции с учетом индивидуальных особенностей пациентов. Однако в ряде случаев для этого необходим терапевтический лекарственный мониторинг, который обязателен в следующих ситуациях, к которым в первую очередь относятся (Белоусов Ю.Б., Гуревич К.Г., 2005):

1. Значительная индивидуальная вариация фармакокинетических параметров препаратов. Например, известны случаи, когда лечебный эффект препарата в плазме крови достигался при минимальной терапевтической концентрации. Так, острые гепатотоксические эффекты в результате применения парацетамола были отмечены в плазме крови в соответствии с терапевтическим коридором, а другие факторы, которые могли бы привести к подобному осложнению (например алкоголизм), были исключены.

2. Особенности фармакокинетики у детей и лиц пожилого возраста. У первых отмечают существенные вариации в развитии систем метаболизма и экскреции лекарственного вещества. Практически у всех лиц пожилого возраста выявляют заболевания, изменяющие фармакокинетические параметры известных лекарственных препаратов или требующие комплексной терапии, при которой могут возникнуть непредсказуемые лекарственные взаимодействия. Кроме того, с возрастом даже у лиц без заболевания почек отмечается снижение почечного клиренса креатинина, что характеризует снижение эффективности системы элиминации лекарственных средств.

3. Узкий терапевтический диапазон лекарственного препарата, высокая вероятность развития побочных реакций даже при использовании минимальных терапевтических концентраций лекарственного вещества.

4. Период беременности, кормления грудью и прочие состояния, при которых необходимо полностью исключить риск развития побочных реакций лекарственной терапии, или ситуации, при которых существенно изменяются фармакокинетические параметры препаратов.

5. Нелинейная фармакокинетика препаратов, когда нет четкой связи между концентрацией лекарственного вещества в крови и терапевтическим эффектом. При этом обычно постулируется, что развитие побочных реакций связано с изменением концентрации лекарственного вещества в плазме крови или эффекторной ткани.

6. Заболевания, изменяющие фармакокинетические параметры лекарственных препаратов: СН, печеночная и почечная недостаточность, заболевание ЖКТ.

7. Необходимость проведения комплексного лечения, непредсказуемость эффектов сочетанной фармакотерапии. При этом следует учитывать прием пациентом безрецептурных препаратов, растительных компонентов, а также характер питания. Обычно терапевтический лекарственный мониторинг необходим при одновременном применении ≥5 лекарственных средств, включая лекарственные формы для местного применения, витаминные средства, гормональные контрацептивы, средства народной медицины, гомеопатические субстанции и т.д. Однако при назначении сильнодействующих или имеющих одинаковые системы метаболизма препаратов либо во всех указанных в п. 1–6 случаях терапевтический лекарственный мониторинг может потребоваться уже при применении ≥2 лекарственных средств.

А.П. Викторов "Клиническая фармакология"

Биодоступность лекарственных. Фармакотерапия острой астмы. Биодоступность разных фармпрепаратов

Интересные статьи

Интересные статьи